Tiêu chuẩn TCVN 7391-12:2023 Đánh giá sinh học trang thiết bị y tế - Phần 12

TIÊU CHUẨN QUỐC GIA

TCVN 7391-12:2023

ISO 10993-12:2021

ĐÁNH GIÁ SINH HỌC TRANG THIẾT BỊ Y TẾ - PHẦN 12: CHUẨN BỊ MẪU VÀ MẪU CHUẨN

Biological evaluation of medical devices - Part 12: Sample preparation and reference materials

Lời nói đầu

TCVN 7391-12:2023 thay thế TCVN 7391-12:2007.

TCVN 7391-12:2023 hoàn toàn tương đương với ISO 10993-12:2021.

TCVN 7391-12:2023 do Ban kỹ thuật tiêu chuẩn quốc gia TCVN/TC194 Đánh giá sinh học và lâm sàng trang thiết bị y tế biên soạn, Tổng cục Tiêu chuẩn Đo lường Chất lượng đề nghị, Bộ Khoa học và Công nghệ công bố.

Bộ TCVN 7391 (ISO 10993), Đánh giá sinh học trang thiết bị y tế, gồm các tiêu chuẩn sau:

- TCVN 7391-1:2023 (ISO 10993-1:2018), Phần 1: Đánh giá và thử nghiệm trong phạm vi một quá trình quản lý rủi ro

- TCVN 7391-2:2020 (ISO 10993-2:2006), Phần 2: Yêu cầu sử dụng động vật

- TCVN 7391-3:2020 (ISO 10993-3:2014), Phần 3: Phép thử độc tính di truyền, khả năng gây ung thư và độc tính sinh sản

- TCVN 7391-4:2020 (ISO 10993-4:2017), Phần 4: Lựa chọn phép thử tương tác với máu

- TCVN 7391-5:2020 (ISO 10993-5:2009), Phần 5: Phép thử độc tính tế bào in vitro

- TCVN 7391-6:2020 (ISO 10993-6:2016), Phần 6: Phép thử hiệu ứng tại chỗ sau cấy ghép

- TCVN 7391-7:2004 (ISO 10993-7:1995), Phần 7: Dư lượng sau tiệt trùng bằng etylen oxit

- TCVN 7391-9:2023 (ISO 10993-9:2019), Phần 9: Khung nhận dạng và định lượng sản phẩm phân hủy tiềm ẩn

- TCVN 7391-10:2002 (ISO 10993-10:2007), Phần 10: Phép thử kích thích và quá mẫn muộn

- TCVN 7391-11:2020 (ISO 10993-11:2017), Phần 11: Phép thử độc tính toàn thân

- TCVN 7391-12:2023 (ISO 10993-12:2021), Phần 12: Chuẩn bị mẫu và mẫu chuẩn

- TCVN 7391-13:2023 (ISO 10993-13:2010), Phần 13: Nhận dạng và định lượng sản phẩm phân hủy từ trang thiết bị y tế polyme

- TCVN 7391-14:2007 (ISO 10993-14:2001), Phần 14: Nhận dạng và định lượng sản phẩm phân hủy từ gốm sứ

- TCVN 7391-15:2023 (ISO 10993-15:2019), Phần 15: Nhận dạng và định lượng sản phẩm phân hủy từ kim loại và hợp kim

- TCVN 7391-16:2020 (ISO 10993-16:2017), Phần 16: Thiết kế nghiên cứu độc lực cho sản phẩm phân hủy và ngâm chiết

- TCVN 7391-17:2007 (ISO 10993-17:2002), Phần 17: Thiết lập giới hạn cho phép của chất ngâm chiết

- TCVN 7391-18:2023 (ISO 10993-18:2020), Phần 18: Đặc trưng hóa học của vật liệu trang thiết bị y tế trong phạm vi một quá trình quản lý rủi ro

- TCVN 7391-19:2023 (ISO/TS 10993-19:2020), Phần 19: Đặc trưng hóa-lý, hình thái cấu trúc và hình thái bề mặt của vật liệu

Bộ ISO 10993 còn các tiêu chuẩn sau:

- ISO/TS 10993-20:2006, Biological evaluation of medical devices - Part 20: Principles and methods for immunotoxicology testing of medical devices

- ISO/TR 10993-22:2017, Biological evaluation of medical devices - Part 22: Guidance on nanomaterials

- ISO/TR 10993-23:2021, Biological evaluation of medical devices - Part 23: Tests for irritation

- ISO/TR 10993-33:2015, Biological evaluation of medical devices - Part 33: Guidance on tests to evaluate genotoxicity - Supplement to ISO 10993-3

Lời giới thiệu

Điều quan trọng là các phương pháp chuẩn bị mẫu phải phù hợp cho cả phương pháp đánh giá sinh học và vật liệu được đánh giá. Mỗi phương pháp thử sinh học cần chọn vật liệu, dung môi và điều kiện chiết.

ĐÁNH GIÁ SINH HỌC TRANG THIẾT BỊ Y TẾ - PHẦN 12: CHUẨN BỊ MẪU VÀ MẪU CHUẨN

Biological evaluation of medical devices - Part 12: Sample preparation and reference materials

1  Phạm vi áp dụng

Tiêu chuẩn này quy định các yêu cầu và đưa ra hướng dẫn về quy trình chuẩn bị mẫu và lựa chọn mẫu chuẩn để thử nghiệm trang thiết bị y tế trong các hệ thống thử nghiệm sinh học chủ yếu phù hợp với một hoặc một số phần của Bộ TCVN 7391 (ISO 10993).

Cụ thể, tiêu chuẩn này giải quyết những vấn đề sau:

- lựa chọn mẫu thử;

- lựa chọn các phần mẫu đại diện từ một trang thiết bị y tế;

- chuẩn bị mẫu thử;

- đối chứng thực nghiệm;

- lựa chọn và các yêu cầu đối với mẫu chuẩn;

- chuẩn bị các chất chiết.

Tiêu chuẩn này không áp dụng cho tế bào sống nhưng có thể liên quan đến vật liệu hoặc thành phần trang thiết bị y tế của các sản phẩm kết hợp có chứa tế bào sống.

Các chất chiết để xác định đặc trưng hóa học được đề cập trong TCVN 7391-18 (ISO 10993-18). Điều 7, 8, 9, 10 [ngoại trừ 10.3.5 và 10.3.11 b)], và Điều 11 có thể áp dụng cho việc chiết để xác định đặc trưng hóa học. Thông tin nêu trong C.1 đến C.4 cũng có thể liên quan.

2  Tài liệu viện dẫn

Tiêu chuẩn này không sử dụng tài liệu viện dẫn.

3  Thuật ngữ và định nghĩa

Trong tiêu chuẩn này, áp dụng các thuật ngữ, định nghĩa sau:

3.1

Mẫu trắng (blank)

Môi trường chiết không chứa vật liệu thử, được phơi nhiễm trong các bình và điều kiện giống hệt như đối với mẫu thử trong quá trình chiết.

CHÚ THÍCH 1: Mục đích của mẫu trắng là để đánh giá các ảnh hưởng nhiễu có thể xảy ra do bình chiết, môi trường chiết và quá trình chiết.

3.2

CRM

Mẫu chuẩn được chứng nhận (certified reference material)

Mẫu chuẩn (RM) được đặc trưng bằng quy trình có hiệu lực đo lường đối với một hoặc nhiều tính chất quy định, cùng với giấy chứng nhận RM cung cấp giá trị của tính chất quy định, độ không đảm bảo kèm theo và tuyên bố liên kết chuẩn đo lường.

CHÚ THÍCH 1: Khái niệm giá trị bao gồm tính chất danh nghĩa hoặc thuộc tính định tính như nhận dạng hoặc trình tự. Độ không đảm bảo đối với các thuộc tính như vậy có thể được biểu thị bằng xác suất hoặc mức tin cậy.

CHÚ THÍCH 2: Các quy trình có hiệu lực đo lường đối với việc sản xuất và chứng nhận RM được nêu trong TCVN ISO 17034 và ISO Guide 35.

CHÚ THÍCH 3: TCVN 7962 (ISO Guide 31) đưa ra hướng dẫn về nội dung của giấy chứng nhận RM.

CHÚ THÍCH 4: TCVN 6165:2009 (ISO/IEC Guide 99:2007) có định nghĩa tương tự (5.14).

[NGUỒN: TCVN 8890:2017 (ISO Guide 30:2015), 2.1.2]

3.3

Chiết quá mức (exaggerated extraction)

Quá trình chiết tạo ra một lượng thành phần hóa học được thôi ra lớn hơn so với lượng được tạo ra trong các điều kiện sử dụng mô phỏng.

CHÚ THÍCH 1: Điều quan trọng là phải đảm bảo việc chiết quá mức không dẫn đến sự thay đổi hóa học của vật liệu.

3.4

Chiết kỹ (exhaustive extraction)

Chiết được tiến hành cho đến khi lượng vật liệu có thể chiết được trong lần chiết tiếp theo nhỏ hơn 10 % bằng phân tích trọng lượng (hoặc đạt được bằng các phương pháp khác) của lượng vật liệu được phát hiện trong lần chiết ban đầu.

CHÚ THÍCH 1: Vì không thể chứng minh được bản chất toàn bộ của việc thu hồi hoàn toàn chất tồn dư, nên định nghĩa về chiết kỹ được thông qua như trên. Xem thêm Phụ lục C.

3.5

Đối chứng thực nghiệm (experimental control)

Chất có các đáp ứng đặc trưng rõ ràng, được sử dụng trong một hệ thống thử cụ thể để hỗ trợ đánh giá hệ thống thử đó có đáp ứng theo cách có khả năng tái lập và thích hợp.

3.6

Dịch chiết (extract)

Chất lỏng hình thành từ quá trình chiết mẫu thử hoặc mẫu đối chứng.

3.7

Chất chiết (extractable substance)

Chất có thể được thôi ra khỏi trang thiết bị y tế hoặc vật liệu bằng cách sử dụng dung môi chiết hoặc điều kiện chiết, hoặc cả hai, được cho là ít nhất sẽ có tác dụng tương đương với các điều kiện sử dụng lâm sàng.

3.8

Tính đồng nhất (homogeneity)

Tính nhất quán của các thành phần hóa học và vật lý của vật liệu và tính đồng đều để đáp ứng với điểm cuối sinh học.

CHÚ THÍCH 1: Mẫu chuẩn được cho là có tính đồng nhất nếu đáp ứng sinh học trong một phép thử cụ thể được phát hiện nằm trong giới hạn độ không đảm bảo quy định của phép thử, bất kể mẻ hoặc lô vật liệu mà từ đó mẫu thử được chiết.

3.9

Chất ngâm chiết (leachable substance)

Chất có thể được thôi ra từ trang thiết bị y tế hoặc vật liệu trong quá trình sử dụng lâm sàng.

3.10

Đối chứng âm (negative control)

Vật liệu và/hoặc chất có đặc trưng rõ ràng, khi được thử nghiệm bằng một quy trình cụ thể, chứng minh được sự phù hợp của quy trình để tạo ra phản ứng có thể tái lập, âm tính thích hợp, không phản ứng hoặc đáp ứng tối thiểu trong hệ thống thử nghiệm.

CHÚ THÍCH 1: Trong thực tế, đối chứng âm là mẫu chuẩn nhưng có thể bao gồm mẫu trắng và môi trường chiết/dung môi.

3.11

Đối chứng dương (positive control)

Vật liệu và/hoặc chất có đặc trưng rõ ràng, khi được đánh giá bằng một phương pháp thử nghiệm cụ thể, chứng minh được sự phù hợp của hệ thống thử nghiệm để tạo ra đáp ứng có khả năng tái lập, dương tính hoặc phản ứng thích hợp trong hệ thống thử nghiệm.

3.12

Mẫu chuẩn (reference material)

RM

Vật liệu, đủ đồng nhất và ổn định đối với một hoặc nhiều tính chất quy định, được thiết lập phù hợp với mục đích sử dụng dự kiến trong quá trình đo.

CHÚ THÍCH 1: RM là một thuật ngữ chung.

CHÚ THÍCH 2: Các tính chất có thể là định lượng hoặc định tính, ví dụ: nhận dạng về của các chất hoặc loài.

CHÚ THÍCH 3: Việc sử dụng có thể bao gồm hiệu chuẩn hệ thống đo, đánh giá quy trình đo, ấn định giá trị cho các vật liệu khác và kiểm soát chất lượng.

CHÚ THÍCH 4: TCVN 6165:2009 (ISO/IEC Guide 99:2007) có định nghĩa tương tự (5.13), nhưng giới hạn thuật ngữ “phép đo” để áp dụng cho các giá trị định lượng. Tuy nhiên, Chú thích 3 của TCVN 6165:2009 (ISO/IEC Guide 99:2007), 5.13 (VIM), nêu cụ thể cả các tính chất định tính, được gọi là “tính chất danh nghĩa”.

CHÚ THÍCH 5: Phòng thí nghiệm phải chứng minh chiết sử dụng mô phỏng được thực hiện trong các điều kiện cung cấp sự thể hiện thích hợp cho mục đích sử dụng đã định. Mô phỏng sử dụng sản phẩm được thực hiện với giả định trang thiết bị y tế được chỉ định vào loại nghiêm ngặt nhất có thể trong thời gian phơi nhiễm và xem xét cả các mô phơi nhiễm và nhiệt độ phơi nhiễm.

[NGUỒN: TCVN 8890:2017 (ISO Guide 30:2015), 2.1.1 - Chú thích 5 đã được thêm vào.]

3.13

Độ ổn định (stability)

Đặc trưng của vật liệu, khi được bảo quản trong các điều kiện quy định, để duy trì một giá trị tính chất quy định trong phạm vi giới hạn quy định trong một khoảng thời gian quy định.

CHÚ THÍCH 1: Xem thêm Bản tổng hợp IUPAC về danh pháp phân tích [5].

3.14

Mẫu thử (test sample)

Trang thiết bị y tế, thành phần hoặc vật liệu (hoặc mẫu đại diện của chúng, được sản xuất và xử lý bằng các phương pháp tương đương), hoặc dịch chiết hoặc một phần dịch chiết được thử nghiệm đánh giá sinh học

4  Yêu cầu chung

Khi xác định các nguy cơ và ước tính rủi ro liên quan đến trang thiết bị y tế, các nguy cơ phát sinh từ những thay đổi trong quá trình sản xuất hoặc kiểm soát không đầy đủ quá trình sản xuất phải được xem xét khi thiết kế và chuẩn bị mẫu thử, theo mô tả trong TCVN 8023 (ISO 14971). Phải đặc biệt chú ý đối với các chất phụ gia vật liệu, các tạp chất cơ bản không chú ý của vật liệu và các dư lượng trong quá trình sản xuất, ví dụ: các nguyên tố vi lượng và các chất làm sạch và khử khuẩn.

Bộ TCVN 7391 (ISO 10993) mô tả nhiều hệ thống xét nghiệm sinh học khác nhau. Do đó, các phần riêng lẻ phải được tham khảo để xác định xem chúng có phù hợp với các hệ thống thử nghiệm cụ thể hay không.

Các đối chứng thực nghiệm phải được sử dụng trong các đánh giá sinh học được thực hiện để xác nhận quy trình thử nghiệm hoặc so sánh kết quả giữa các vật liệu hoặc cả hai. Tùy thuộc vào các yêu cầu kỹ thuật của thử nghiệm cụ thể, phải sử dụng các đối chứng âm, mẫu trắng hoặc đối chứng dương, hoặc cả ba.

CHÚ THÍCH: Có thể áp dụng cùng một kiểu đối chứng cho các phép thử khác nhau và có thể cho phép tham chiếu chéo đến các vật liệu và phương pháp thử đã được thiết lập khác. Hướng dẫn bổ sung về việc lựa chọn các đối chứng thực nghiệm được nêu trong Phụ lục A. Việc sử dụng các đối chứng dương để thử nghiệm in vivo có thể bị ảnh hưởng bởi các quy định về phúc lợi động vật.

5  Mẫu chuẩn (RM)

5.1  Khái quát

RM được thiết lập bởi các phòng thí nghiệm riêng biệt. Mức độ đặc trưng hóa học, vật lý và sinh học được xác định bởi phòng thí nghiệm riêng biệt. Các thương phẩm có sẵn trên thị trường có thể được sử dụng làm RM.

CHÚ THÍCH: Xem thêm ISO Guide 35.

Các CRM được lựa chọn vì có độ tinh khiết cao, các đặc tính quan trọng, sự phù hợp cho mục đích đã định và độ sẵn có nói chung. Các đặc tính hóa học, vật lý và sinh học quan trọng phải được xác định bằng thử nghiệm liên phòng trong ba phòng thí nghiệm trở lên và được nhà phân phối cung cấp cho người nghiên cứu.

Người sử dụng mong muốn có được cam kết từ các nhà cung cấp RM hoặc CRM nêu rõ những vật liệu này sẽ có sẵn cho người sử dụng trong ít nhất năm năm. Lựa chọn thứ hai nhưng ít mong muốn hơn là nguồn RM hoặc CRM công bố “công thức mở” cho vật liệu, nghĩa là công bố vật liệu nguồn và chi tiết về việc xử lý cần thiết để đảm bảo các mẻ RM là đồng đều.

5.2  Chứng nhận các RM đối với thử nghiệm an toàn sinh học

Đánh giá chất lượng RM là một quy trình thiết lập giá trị số hoặc định tính đáp ứng sinh học của vật liệu trong các điều kiện thử nghiệm quy định, đảm bảo độ tái lập của đáp ứng trong các phòng thí nghiệm hoặc giữa các phòng thí nghiệm hoặc cả hai. Phạm vi đáp ứng sinh học liên quan đến vật liệu phải được thiết lập thông qua các thử nghiệm trong phòng thí nghiệm.

CHÚ THÍCH: Xem thêm TCVN ISO 17034.

Các nhà cung cấp RM phải tiến hành chứng nhận các vật liệu. Nhà cung cấp phải tiến hành xác định mức độ của đặc trưng hóa học và vật lý. Các phòng thí nghiệm riêng biệt có sử dụng RM phải nhận dạng đặc trưng sinh học cần thiết để đủ điều kiện RM cho một thử nghiệm hoặc quy trình cụ thể. Các vật liệu có sẵn trên thị trường có thể được sử dụng làm RM, miễn là chúng được chứng nhận và đủ tiêu chuẩn.

Chứng nhận RM là một quy trình thiết lập giá trị số hoặc định tính của đáp ứng sinh học của vật liệu theo các điều kiện thử nghiệm được quy định. Quá trình này dùng để xác nhận việc thử nghiệm vật liệu cho đáp ứng cụ thể đó và dẫn đến việc cấp giấy chứng nhận. Đáp ứng sinh học của vật liệu phải được thiết lập thông qua các phép thử liên phòng.

6  Sử dụng RM làm đối chứng thực nghiệm

RM hoặc CRM phải được sử dụng trong các thử nghiệm sinh học làm vật liệu đối chứng để chứng minh tính phù hợp của quy trình nhằm mang lại đáp ứng có thể tái lập, nghĩa là dương tính hoặc âm tính, hoặc cả hai. Bất kỳ vật liệu nào được sử dụng theo cách này phải được đặc trưng cho từng quy trình thử nghiệm sinh học mà việc sử dụng vật liệu được mong muốn. Một vật liệu được đặc trưng và sau đó được chứng nhận cho một phương pháp thử hoặc đáp ứng chuẩn, ví dụ, quá mẫn muộn, không được sử dụng làm RM cho một phương pháp hoặc một đáp ứng chuẩn khác, ví dụ, độc tính tế bào, mà không có xác nhận bổ sung.

CHÚ THÍCH: Việc sử dụng RM sẽ tạo điều kiện thuận lợi cho việc so sánh đáp ứng giữa các phòng thử nghiệm và giúp đánh giá độ tái lập của việc thực hiện thử nghiệm trong các phòng thử nghiệm riêng biệt. Để so sánh đáp ứng sinh học, nên sử dụng các RM có nhiều loại đáp ứng, ví dụ: mức tối thiểu, mức trung bình hoặc mức nghiêm trọng.

RM được sử dụng làm mẫu đối chứng thực nghiệm phải đáp ứng các quy trình đảm bảo chất lượng đã thiết lập của nhà sản xuất và phòng thử nghiệm. Chúng phải được xác định liên quan đến nguồn, nhà sản xuất, cấp và kiểu. RM được xử lý như mô tả trong Điều 8.

Khi RM được sử dụng làm đối chứng thực nghiệm, chúng phải cùng loại vật liệu với mẫu thử, nghĩa là polyme, gốm, kim loại, keo. Tuy nhiên, các hóa chất tinh khiết có thể được sử dụng làm đối chứng thực nghiệm cho các quy trình thử nghiệm dựa trên cơ chế của đáp ứng, ví dụ, các xét nghiệm về độc tính gen và các xét nghiệm quá mẫn muộn miễn dịch.

7  Lựa chọn mẫu thử

Thử nghiệm phải được thực hiện trên thành phẩm, các mẫu đại diện từ thành phẩm, các vật liệu được xử lý theo cách tương tự như thành phẩm (xem TCVN 7391-1 (ISO 10993-1)) hoặc trên các dịch chiết thích hợp của bất kỳ sản phẩm nào trong số này. Việc lựa chọn mẫu thử phải hợp lý.

CHÚ THÍCH: Trong trường hợp vật liệu đóng rắn in situ, có thể cần các mẫu thử khác nhau đại diện cho vật liệu đã đóng rắn so với trạng thái chưa đóng rắn của vật liệu.

Đối với các vật liệu dễ hấp thụ có thể tiềm ẩn các chất phân hủy và dư lượng độc hại, cần xem xét thử nghiệm các sản phẩm trung gian.

Quy trình chọn mẫu thử tương tự cũng được áp dụng khi cần một dịch chiết.

8  Chuẩn bị mẫu thử và RM

Các mẫu thử và RM phải được xử lý cẩn thận để tránh nhiễm bẩn. Bất kỳ dư lượng nào từ quá trình sản xuất, các chất phụ gia hoặc chất gây nhiễm bẩn cố ý hoặc vô ý, phải được coi là một phần không thể thiếu đối với trang thiết bị y tế, phần hoặc thành phần của trang thiết bị y tế hoặc mẫu đại diện.

CHÚ THÍCH: Để có thêm hướng dẫn về chuẩn bị mẫu, xem Phụ lục B.

- Các mẫu thử từ các trang thiết bị y tế đã tiệt khuẩn và RM phải được xử lý vô khuẩn, nếu phù hợp với quy trình thử nghiệm.

- Các mẫu thử sạch, vô khuẩn và được khử khuẩn, phải được xử lý theo phương pháp được khuyến nghị bởi nhà sản xuất và được xử lý vô khuẩn, nếu thích hợp với quy trình thử nghiệm.

- Ảnh hưởng của quá trình làm sạch và chất làm sạch phải được xem xét trong việc lựa chọn và xử lý mẫu thử.

Phải sử dụng các mẫu thử từ các trang thiết bị y tế không yêu cầu vô khuẩn khi dùng như được cung cấp và xử lý khử khuẩn trong suốt quá trình chuẩn bị mẫu thử. Nếu các mẫu thử vô khuẩn được yêu cầu cho một quy trình thử nghiệm, ví dụ: đối với thử nghiệm độc tính tế bào, phải xem xét ảnh hưởng của quá trình tiệt khuẩn hoặc tiệt khuẩn lại lên mẫu thử và RM.

Khi các mẫu thử và RM cần được cắt thành nhiều mảnh, như được mô tả trong 10.3.3, thì ảnh hưởng của các bề mặt chưa phơi nhiễm trước đó, ví dụ: phải xem xét lòng ống (lumen) hoặc bề mặt cắt. Dụng cụ dùng để cắt trang thiết bị y tế thành các phần đại diện để thử nghiệm phải được làm sạch giữa các lần sử dụng để tránh nhiễm bẩn. Hơn nữa, phải cẩn thận để bản thân dụng cụ không làm nhiễm bẩn thiết bị.

9  Lựa chọn các phần đại diện từ một trang thiết bị y tế

9.1  Nếu một trang thiết bị y tế không thể được thử nghiệm toàn diện, thì mỗi vật liệu riêng trong thành phẩm cần thử phải được đại diện theo tỷ lệ trong mẫu thử.

- Mẫu thử trang thiết bị y tế có lớp phủ bề mặt phải bao gồm cả vật liệu phủ và chất nền, ngay cả khi chất nền không có tiếp xúc với mô.

- Mẫu thử phải bao gồm một phần đại diện của chỗ nối hoặc chỗ gắn kín, hoặc cả hai, nếu có sử dụng keo, màng ngăn tần số radio (RF) hoặc miếng ngăn dung môi được sử dụng trong chế tạo một phần trang thiết bị y tế tiếp xúc với bệnh nhân.

9.2  Vật liệu composite phải được thử nghiệm như vật liệu thành phẩm.

9.3  Khi trong một trang thiết bị có các vật liệu khác nhau, thì phải xem xét khả năng phối hợp và tương tác khi lựa chọn mẫu thử.

9.4  Mẫu thử phải được chọn để hệ thống thử nghiệm tiếp xúc nhiều nhất với các thành phần của một trang thiết bị y tế đã biết là có khả năng gây ra đáp ứng sinh học.

9.5  Những phần của trang thiết bị y tế không tiếp xúc với bệnh nhân, nếu có thể, phải được loại trừ về mặt vật lý khỏi dịch chiết mẫu thử hoặc bằng cách loại trừ diện tích bề mặt khi tính toán tỷ lệ chiết. Khi điều này là không thể, tỷ lệ chiết phải được điều chỉnh. Đảm bảo tất cả các phần tiếp xúc được bao phủ bởi thể tích môi trường chiết đã chọn.

Cần xem xét sự tiếp xúc bề mặt của bác sĩ và người sử dụng với các vật liệu không phải là vật liệu được sử dụng phổ biến trong các sản phẩm tiêu dùng có bản chất tiếp xúc tương tự [xem TCVN 7391-1:2023 (ISO 10993-1:2018, 5.2.2, a)].

9.6  Các thành phần của trang thiết bị y tế có kiểu hoặc thời gian tiếp xúc với mô khác nhau có thể cần được chiết và thử nghiệm riêng biệt.

10  Chuẩn bị dịch chiết của mẫu

10.1  Yêu cầu chung

Nếu dịch chiết của trang thiết bị y tế được yêu cầu cho quy trình thử nghiệm, thì môi trường chiết và điều kiện chiết được sử dụng phải phù hợp với bản chất và công dụng của thành phẩm và với mục đích của thử nghiệm, ví dụ, nhận dạng nguy cơ, ước lượng rủi ro hoặc đánh giá rủi ro. Các đặc tính lý hóa của vật liệu trang thiết bị y tế, các chất ngâm chiết hoặc cặn phải được xem xét khi lựa chọn các điều kiện chiết (xem TCVN 7391-18 (ISO 10993-18 và TCVN 7391-19 (ISO/TS 10993-19). Để biết thêm thông tin về việc chuẩn bị mẫu để thử nghiệm vật liệu nano hoặc vật liệu có cấu trúc nano, xem ISO/TR 10993-22.

CHÚ THÍCH: Để có thêm hướng dẫn về việc chiết mẫu, xem Phụ lục C.

10.2  Vật chứa để chiết

Phải tiến hành chiết trong các vật chứa kín, sạch, trơ về mặt hóa học với khoảng không gian chết nhỏ nhất.

Để đảm bảo các bình chiết không gây tạp nhiễm dịch chiết của mẫu thử, các bình chiết phải là ống thủy tinh borosilicat có nắp được lót lớp trơ, ví dụ, polytetrafluoroethylen hoặc các bình chiết trơ khác, theo yêu cầu đối với các vật liệu cụ thể hoặc quy trình chiết, hoặc cả hai.

10.3  Điều kiện và phương pháp chiết

10.3.1  Các điều kiện chiết dựa trên thực tế thường sử dụng và được chứng minh trên cơ sở cung cấp cách tiếp cận được tiêu chuẩn hóa, theo nhiều cách, là sự quá mức thích hợp của việc sử dụng sản phẩm. Quá trình chiết phải được tiến hành theo một trong các điều kiện sau (xem thêm C.5):

a) (37 ± 1) °C trong (24 ± 2) h;

b) (37 ± 1) °C trong (72 ± 2) h;

c) (50 ± 2) °C trong (72 ± 2) h;

d) (70 ± 2) °C trong (24 ± 2) h;

e) (121 ± 2) °C trong (1 ± 0,1) h.

Chiết ở (37 ± 1) °C trong (24 ± 2) h được chấp nhận để thử nghiệm độc tính tế bào của các trang thiết bị y tế tiếp xúc giới hạn. Đối với các trang thiết bị y tế tiếp xúc giới hạn với da hoặc niêm mạc lành lặn và không được cấy ghép, thời gian chiết dưới 24 h, nhưng không ít hơn 4 h, được chấp nhận để thử nghiệm độc tính tế bào (xem TCVN 7391-5 (ISO 10993-5)). Đối với các trang thiết bị y tế tiếp xúc trong thời gian kéo dài (> 24 h đến 30 ngày) hoặc trong thời gian lâu dài (> 30 ngày), thời gian chiết là 72 h được khuyến nghị để thử nghiệm độc tính tế bào vì chiết trong 24 h có thể không đủ để thu được chất chiết đại diện cho các hóa chất được thôi ra sau 24 h sử dụng thiết bị. Trong những trường hợp như vậy, tất cả các mẫu đối chứng bao gồm mẫu đối chứng âm, mẫu đối chứng dương và thuốc thử (nghĩa là chỉ môi trường nuôi cấy tế bào) phải được ủ trong 72 h. Tuy nhiên, nếu có sẵn dữ liệu về các trang thiết bị tiếp xúc với mô trong thời gian kéo dài hoặc lâu dài chứng minh quá trình chiết trong 24 h là đủ để thôi ra các dịch chiết/chất ngâm chiết khỏi thiết bị và việc kéo dài thời gian chiết đến 72 h không dẫn đến việc thôi ra thêm hóa chất từ trang thiết bị, thì chiết trong 24 h là đủ. Đối với chiết trong môi trường nuôi cấy mô có huyết thanh, nhiệt độ chiết lớn hơn (37 ± 1) °C có thể tác động bất lợi đến hóa học của huyết thanh hoặc độ ổn định của huyết thanh, hoặc cả hai, và các thành phần khác trong môi trường nuôi cấy.

Các điều kiện chiết được mô tả ở trên, được sử dụng để đo nguy cơ tiềm ẩn đối với việc ước lượng rủi ro của trang thiết bị y tế hoặc vật liệu, dựa trên tiền lệ trước đây. Có thể sử dụng các điều kiện khác mô phỏng sự ngâm chiết xảy ra trong quá trình sử dụng lâm sàng hoặc cung cấp cách đo thích hợp về nguy cơ tiềm ẩn nhưng phải được mô tả và chứng minh.

Chiết là một quá trình phức tạp chịu ảnh hưởng của nhiều yếu tố, ví dụ: thời gian, nhiệt độ, tỷ lệ diện tích bề mặt trên thể tích, môi trường chiết và cân bằng pha của vật liệu. Đối với các sản phẩm cụ thể, các yếu tố khác cũng có thể có ảnh hưởng. Cần xem xét cẩn thận ảnh hưởng của nhiệt độ cao hơn hoặc các điều kiện khác đối với động học chiết và nhận dạng các môi trường chiết nếu sử dụng phương pháp chiết quá mức.

Cân bằng pha của vật liệu trong quá trình chiết kiểm soát lượng tương đối của pha vô định hình và pha tinh thể. Đối với pha vô định hình, nhiệt độ chuyển thủy tinh, T_g, quyết định độ linh động của chuỗi polyme và tốc độ khuếch tán trong pha. Thông thường, ở nhiệt độ cao hơn T_g, tốc độ khuếch tán cao hơn đáng kể so với nhiệt độ thấp hơn T_g. Tốc độ khuếch tán thấp nhất trong pha tinh thể. Các điều kiện chiết không được làm thay đổi trạng thái cân bằng của vật liệu. Sự thay đổi pha có thể ảnh hưởng đến số lượng và loại chất chiết được.

Ví dụ, có hai khả năng tồn tại khi sử dụng nhiệt độ cao:

- năng lượng của nhiệt độ tăng có thể làm tăng liên kết ngang hoặc quá trình polyme hóa của polyme, hoặc cả hai, và do đó, làm giảm lượng monome tự do có sẵn để di chuyển khỏi polyme;

- nhiệt độ tăng có thể làm hình thành các sản phẩm phân hủy không thường thấy trong trang thiết bị y tế thành phẩm trong các điều kiện sử dụng.

10.3.2  Đối với các vật liệu dự kiến hòa tan hoặc hấp thụ trong các điều kiện sử dụng, việc lựa chọn các điều kiện chiết được mô tả trong 10.3 có thể cần phải xem xét các tính chất nhiệt (ví dụ nhiệt độ chuyển tiếp thủy tinh của polyme) của vật liệu kết cấu thiết bị và các điều kiện sử dụng lâm sàng liên quan. Đối với các vật liệu này, các chất chiết được chuẩn bị dựa trên 10.3 có thể có những thay đổi về độ thẩm thấu hoặc độ pH có thể không thích hợp cho hệ thống thử nghiệm được định liều. Mọi điều chỉnh được áp dụng cho các chất chiết trước khi thử nghiệm tính tương thích sinh học đều phải được chứng minh.

CHÚ THÍCH: Để biết thêm thông tin về việc chuẩn bị mẫu để thử nghiệm khả năng hấp thụ của trang thiết bị y tế, xem TCVN 7391-3 (ISO 10993-3), TCVN 7391-6 (ISO 10993-6), TCVN 7391-13 (ISO 10993-13), TCVN 7391-14 (ISO 10993-14), TCVN 7391-15 (ISO 10993-15), TCVN 7391-18 (ISO 10993-18) và ISO/TS 37137- 1.

Tiến hành chiết bằng cách sử dụng môi trường chiết thích hợp và các điều kiện về thời gian và nhiệt độ để mô phỏng sự tiếp xúc quá mức khi có thể. Hòa tan hoàn toàn bằng cách sử dụng các môi trường chiết và các điều kiện được khuyến nghị bởi tiêu chuẩn này có thể thích hợp, nếu được chứng minh; tuy nhiên, cần thận trọng vì việc hòa tan hoàn toàn trang thiết bị có thể tạo ra những thách thức cho thử nghiệm sinh học tiếp theo (ví dụ: khó khăn trong việc định liều động vật với dịch chiết thử nghiệm nguyên chất nếu độ nhớt tăng lên, khó giải thích dữ liệu thất bại của thử nghiệm dựa trên tế bào in vitro trong trường hợp tăng độ thẩm thấu hoặc pH thay đổi). Để xác định đặc trưng hóa học và đánh giá nguy cơ của các chất phân hủy trung gian tiềm ẩn mà không thể đánh giá được trong các điều kiện thử nghiệm này, xem TCVN 7391-17 (ISO 10993-17) và TCVN 7391-18 (ISO 10993-18).

10.3.3  Diện tích bề mặt chuẩn có thể được sử dụng để xác định thể tích môi trường chiết cần thiết. Diện tích này bao gồm diện tích kết hợp của tất cả các bề mặt tiếp xúc với mô của mẫu và không tính đến những bất thường của bề mặt không xác định được. Khi không thể xác định được diện tích bề mặt do cấu hình của mẫu, thì phải sử dụng khối lượng/thể tích của chất lỏng chiết. Xem Bảng 1.

Các tỷ lệ chiết giữa diện tích bề mặt trên thể tích khác, ví dụ: các tỷ lệ liên quan đến đánh giá vật liệu xốp có thể được sử dụng nếu chúng mô phỏng các điều kiện trong quá trình sử dụng lâm sàng hoặc kết quả đo nguy cơ tiềm ẩn (ISO/TS 10993-19 mô tả các phép thử đặc trưng hình thái của vật liệu xốp).

Vật liệu có thể được cắt thành các miếng nhỏ trước khi chiết để đảm bảo ngập hoàn toàn trong môi trường chiết, trừ trường hợp không phù hợp (xem 10.3.4). Ví dụ, đối với polyme, các miếng có kích thước khoảng 10 mm x 50 mm hoặc 5 mm x 25 mm là thích hợp.

Bảng 1 - Diện tích bề mặt chuẩn và thể tích dịch chiết

10.3.4  Các chất đàn hồi, vật liệu phủ, composite, vật liệu dát mỏng phải được thử nguyên vẹn bất cứ khi nào có thể vì có thể có sự khác biệt về đặc tính chiết giữa bề mặt nguyên và bề mặt bị cắt. Đối với các vật liệu như chất đàn hồi và cao su, có thể thích hợp sử dụng tỷ lệ chiết là 1,25 cm²/ml, nếu được chứng minh.

10.3.5  Phải thực hiện chiết bằng cả môi trường chiết phân cực và không phân cực. Trong một số trường hợp cụ thể của thiết bị, có thể thích hợp chiết chỉ trong một loại môi trường chiết, phân cực hoặc không phân cực. Khi việc chiết chỉ được thực hiện trên một môi trường, phải cung cấp cơ sở lý luận. Sau đây là các ví dụ về môi trường chiết:

VÍ DỤ 1: Đối với môi trường chiết phân cực là nước, nước muối sinh lý, môi trường nuôi cấy không có huyết thanh.

VÍ DỤ 2: Đối với môi trường chiết không phân cực là dầu thực vật mới tinh chế (ví dụ: dầu hạt bông hoặc dầu vừng) có chất lượng được xác định theo các dược điển khác nhau.

CHÚ THÍCH 1: Có thể xem xét các môi trường chiết bổ sung hoặc thay thế là cồn/nước, cồn/nước muối, polyetylen glycol 400 (pha loãng đến áp suất thẩm thấu sinh lý), dimetyl-sulfoxit và môi trường nuôi cấy với huyết thanh, nếu có lý do.

CHÚ THÍCH 2: Cũng có thể sử dụng các môi trường chiết khác phù hợp với tính chất và công dụng của trang thiết bị y tế hoặc các phương pháp nhận dạng nguy cơ nếu biết ảnh hưởng của chúng đối với vật liệu và hệ thống sinh học (xem Phụ lục D).

CHÚ THÍCH 3: Ví dụ về thiết bị chỉ yêu cầu một dịch chiết (phân cực) duy nhất là một bơm tiêm đóng sẵn nước muối sinh lý.

Việc sử dụng môi trường nuôi cấy với huyết thanh được ưu tiên sử dụng để chiết trong thử nghiệm độc tính tế bào vì khả năng hỗ trợ sự phát triển của tế bào cũng như chiết được cả các chất phân cực và không phân cực.

10.3.6  Việc chiết cần được thực hiện liên tục, cơ học hoặc tuần hoàn. Khi việc chiết trong điều kiện tĩnh hoặc khuấy không liên tục được coi là thích hợp, thì phương pháp này phải được chứng minh, quy định và báo cáo. Cần cẩn thận để không làm hỏng mẫu hoặc vật chứa.

10.3.7  Nếu có thể, các dịch chiết phải được sử dụng ngay sau khi chuẩn bị để ngăn ngừa sự hấp thụ vào vật chứa chiết hoặc các thay đổi khác về thành phần. Nếu một dịch chiết được bảo quản lâu hơn 24 h (ví dụ, được làm lạnh ở 2 °C đến 8 °C) thì độ ổn định và tính đồng nhất của dịch chiết trong các điều kiện bảo quản phải được xác nhận.

10.3.8  Không được điều chỉnh độ pH của dịch chiết trừ khi có lý do hợp lý.

10.3.9  Dịch chiết không được xử lý thường xuyên bằng cách lọc, ly tâm hoặc các phương pháp khác để loại bỏ các hạt lơ lửng. Tuy nhiên, nếu việc xử lý như vậy là cần thiết, thì lý do phải được lập thành văn bản.

10.3.10  Đối với các vật liệu hoặc trang thiết bị y tế dự kiến sẽ không hòa tan hoặc hấp thụ trong các điều kiện sử dụng, các dung môi được sử dụng trong quá trình chiết vật liệu polyme hoặc trang thiết bị y tế không được làm hòa tan công thức polyme. Không được làm mềm hoặc biến dạng vật liệu polyme khi có mặt của dung môi dễ bay hơi. Các dung môi đã chọn không được làm tổn hại đến vật liệu hoặc trang thiết bị y tế (ví dụ: trương nở nghiêm trọng, tạo hạt và phân hủy). Dung môi phải được loại bỏ (trước khi sử dụng trong xét nghiệm sinh học) ở mức độ dư lượng không ảnh hưởng xấu đến xét nghiệm sinh học (ví dụ: gây biến tính protein hoặc kích ứng da). Đối với các vật liệu hoặc trang thiết bị y tế dự kiến sẽ hòa tan hoặc hấp thụ trong các điều kiện sử dụng, xem 10.3.2, 10.3.11 và C.7.

10.3.11  Đối với dung dịch và các vật liệu hòa tan, các phương pháp chiết tiêu chuẩn được sử dụng cho các vật liệu không hòa tan có thể không phù hợp. Hướng dẫn sau đây cần được xem xét bổ sung cho thông tin trong Bảng 1.

a) Các yếu tố như khả năng tương thích của hệ thống thử nghiệm, cách sử dụng và mức độ hòa tan hoặc phân hủy cần được xem xét trong quá trình chuẩn bị cuối cùng để thử nghiệm. Sử dụng môi trường và điều kiện thích hợp để mô phỏng độ phơi nhiễm quá mức nếu có thể. Một thử nghiệm trước có thể giúp xác định các điều kiện thích hợp.

b) Nếu vật liệu tan hoàn toàn, trong một môi trường hoặc chất pha loãng tương thích với vật liệu và hệ thống thử nghiệm, thì dung dịch thu được có thể được đánh giá nguyên chất, miễn là các đặc tính của dung dịch cũng tương thích với hệ thống thử nghiệm, ví dụ: pH, độ thẩm thấu, nồng độ chất tan. Nếu dung dịch thu được chứa tất cả các thành phần của vật liệu thì không cần môi trường thứ hai.

c) Nếu vật liệu là dung dịch nước và được sử dụng ở dạng này, phải thử nghiệm trực tiếp và không chiết, miễn là các đặc tính của dung dịch tương thích với hệ thống thử nghiệm [xem thêm a) và b) ở trên].

d) Hướng dẫn của OECD về Thử nghiệm Hóa chất [16], hoặc các tiêu chuẩn thử nghiệm hóa học tương tự, có thể được sử dụng làm hướng dẫn trong việc xác định nồng độ tối đa của các chất thử nghiệm được sử dụng cho các phương pháp thử nghiệm cụ thể.

10.3.12  Trường hợp chất lỏng lưu thông qua trang thiết bị y tế trong điều kiện sử dụng thông thường, ví dụ: có thể sử dụng các thiết bị tuần hoàn ngoài cơ thể, chiết thông qua tái tuần hoàn. Khi có thể, một hoặc nhiều điều kiện phải được quá mức, ví dụ, nhiệt độ, thời gian, thể tích, tốc độ dòng chảy. Phải báo cáo cơ sở lý luận cho việc chiết được chọn.

10.4  Điều kiện chiết đối với vật liệu polyme hóa in situ

Trong trường hợp các sản phẩm polyme hóa in situ, các mẫu được thử nghiệm phải đại diện cho các điều kiện sử dụng lâm sàng dự kiến để cung cấp thông tin về độc tính tiềm ẩn của các thành phần phản ứng trong polyme trong quá trình đóng rắn. Dịch chiết thử được chuẩn bị vào các thời điểm khác nhau, nếu thích hợp, phải dựa trên động học của quá trình polyme hóa sau khi trộn các thành phần, kể cả dịch chiết được chuẩn bị ở thời gian lưu hóa dự kiến. Thử nghiệm vật liệu sau khi đóng rắn phải được chứng minh. Việc lựa chọn dung môi phải được chứng minh với lý do là không có khả năng ảnh hưởng đến quá trình polyme hóa và hóa học của các chất chiết được.

Khi dịch chiết được sử dụng trong các phương pháp thử nghiệm để đánh giá vật liệu đóng rắn in situ, việc bắt đầu chiết phải xảy ra từ điểm trong quá trình đóng rắn mà tại đó vật liệu được đặt in situ.

Đối với các phương pháp thử nghiệm sử dụng trực tiếp các vật liệu này, ví dụ, tiếp xúc trực tiếp hoặc độc tính tế bào trên lớp thạch, cấy ghép, một số thử nghiệm độc tính gen và quá trình tan huyết tiếp xúc trực tiếp, vật liệu phải được sử dụng như trong lâm sàng, với đóng rắn in situ trong hệ thống thử nghiệm.

CHÚ THÍCH: Việc sửa đổi hệ thống phân phối lâm sàng có thể phù hợp để kích thước hoặc trọng lượng được chỉ định của vật liệu được phân phối để thử nghiệm.

11  Hồ sơ

Hồ sơ về mẫu và việc chuẩn bị mẫu phải bao gồm, nhưng không giới hạn đối với:

- Loại và, nếu biết, thành phần của vật liệu, nguồn vật liệu, trang thiết bị y tế, bộ phận hoặc thành phần của trang thiết bị y tế (mô tả bằng văn bản, bản vẽ, ảnh chụp hoặc các phương pháp khác có thể đạt được tất cả hoặc một phần yêu cầu này):

- số lô hoặc mẻ, nếu thích hợp:

- mô tả các xử lý về quá trình xử lý, làm sạch hoặc tiệt khuẩn, nếu thích hợp;

- kỹ thuật chiết, nếu thích hợp, bao gồm tài liệu về môi trường chiết, tỷ lệ chiết, điều kiện chiết, phương tiện khuấy, cũng như bất kỳ sai lệch nào so với các điều kiện quy định trong tiêu chuẩn này, chẳng hạn như lọc dịch chiết hoặc môi trường chiết. Điều kiện của dịch chiết thử nghiệm (ví dụ: màu sắc, độ trong, sự hiện diện của các hạt bất kỳ) cũng phải được mô tả và chụp ảnh nếu có.

- Các tài liệu phải được cung cấp (ví dụ như sơ đồ hoặc ảnh) về các bộ phận của trang thiết bị y tế được lấy mẫu và những thành phần không được lấy mẫu.

Phụ lục A

(tham khảo)

Đối chứng thực nghiệm

A.1  Các vật liệu được liệt kê trong các đoạn sau đây có thể đáp ứng các tiêu chí cho việc đối chứng thực nghiệm thích hợp trong các thử nghiệm đã chọn. Trách nhiệm của các nhà nghiên cứu là đưa ra các lựa chọn thích hợp (xem Bảng A.1).

Bảng A.1 - Ví dụ về các RM và đối chứng có sẵn

A.2  Vật liệu đã được sử dụng làm mẫu đối chứng âm hoặc RM, ví dụ, polyetylen tỷ trọng cao1) polyetylen tỷ trọng thấp2), polydimetylsiloxan không chứa silica3), 4), polypropylen5), thanh gốm oxit nhôm, thép không gỉ và hợp kim titan nguyên chất (cp) thương mại.

A.3  Vật liệu đã được sử dụng làm đối chứng dương, ví dụ, là phụ gia organotin chứa polyvinylclorua6), thanh polyurethane phân đoạn7) hoặc màng chứa kẽm diethyldithiocarbamate (SPU-ZDEC)8) hoặc dibutyldithiocarbamate (SPU-ZDBC), và PVC với một chất gây kích ứng đã biết (Genapol X-080)9), cũng như một số công thức cao su, dung dịch muối kẽm và đồng. Các chất đã được sử dụng làm đối chứng dương cho các mẫu chiết là dung dịch pha loãng của phenol và nước.

Phụ lục B

(tham khảo)

Nguyên tắc chung và thực hành chuẩn bị mẫu thử và chọn mẫu

Vật liệu được sử dụng trong thử nghiệm sinh học phải đại diện cho thành phần và đặc điểm bề mặt của thành phẩm và của các quá trình được sử dụng trong sản xuất (xem Điều 7).

Tài liệu về thành phần của các vật liệu chất dẻo và cao su phải bao gồm nhận dạng resin, polyme và các chất phụ gia. Mô tả công thức phải nêu rõ lịch sử của vật liệu, ví dụ, thông tin về quá trình xử lý nhiệt và liệu vật liệu là nguyên gốc hay nghiền lại và nếu là nghiền lại, thì yêu cầu kỹ thuật cho lượng nghiền lại có thể cho phép ở mức tối đa.

Các vật liệu có thể được tiệt khuẩn lại bằng các phương pháp tương tự hoặc thay thế phải được thử nghiệm sau khi xử lý bằng tiệt khuẩn nhiều lần.

Ví dụ, vật liệu được tiệt khuẩn bằng bức xạ và được tiệt khuẩn lại bằng ethylene oxide nên được thử nghiệm trong thành phẩm sau khi tiệt khuẩn bằng bức xạ và ethylene oxide.

Nếu có thể nhận dạng được "trường hợp xấu nhất" phơi nhiễm với luận giải thích hợp, thì có thể thực hiện thử nghiệm sau khi phơi nhiễm với phương pháp xử lý này.

Lý tưởng nhất, tất cả các thử nghiệm sinh học đều sử dụng một vật liệu cắt từ một trang thiết bị y tế, chính thành phần trang thiết bị y tế làm vật liệu thử nghiệm hoặc dịch chiết được chuẩn bị từ chúng, phải được tiến hành với bề mặt vật liệu phơi nhiễm với môi trường sinh học của hệ thống thử nghiệm. Phương pháp thay thế để cắt bề mặt là chế tạo các trang thiết bị y tế thu nhỏ, sử dụng các quy trình tương tự (ví dụ: đùn, nhúng), nhiệt độ, thời gian, không khí, các chất thôi ra và các quy trình như ủ, đóng rắn, làm sạch và tiệt khuẩn đã được sử dụng để sản xuất trang thiết bị y tế. Điều này hỗ trợ việc đánh giá bất kỳ tác động nào liên quan đến diện tích bề mặt, đặc tính bề mặt, nồng độ chất ngâm chiết cũng như bề mặt và hình dạng của vật liệu.

Kim loại được sử dụng trong các thử nghiệm sinh học phải từ vật liệu có cùng nguồn cung cấp được sử dụng để chế tạo trang thiết bị y tế và được chuẩn bị bằng cách sử dụng cùng quá trình gia công, nghiền, đánh bóng, làm sạch, ôxy hóa chống rỉ, xử lý bề mặt và tiệt khuẩn như được sử dụng trong chế tạo thành phẩm.

Vật liệu gốm được sử dụng trong các thử nghiệm sinh học phải được chế tạo từ nguyên liệu dạng bột có cùng nguồn cung cấp bằng cách sử dụng cùng các quy trình như đổ khuôn, đúc, thiêu kết, hoàn thiện bề mặt và tiệt khuẩn như được sử dụng để chế tạo trang thiết bị y tế.

Các trang thiết bị y tế sử dụng mô động vật hoặc các dẫn xuất của chúng, và được xử lý bằng chất hãm, cần được thử nghiệm sau khi chúng đã được bảo quản trong thời gian hãm tối đa và tối thiểu cho phép của nhà sản xuất để cho phép biến đổi sự xâm nhập của chất hãm.

Thay vì chiết các vật liệu kim loại và sau khi ứng dụng dịch chiết vào hệ thống thử, việc thử nghiệm dung dịch với các nồng độ khác nhau của muối thích hợp cho các kim loại cụ thể đã được nhận dạng trong trang thiết bị y tế cần được xem xét để nhận dạng nguy cơ của các ion kim loại cụ thể và để xác định các mức độ không có tác động cao nhất.

CHÚ THÍCH: Nguyên tắc này cũng có thể áp dụng cho các vật liệu hữu cơ khi đã nhận dạng các hóa chất trong trang thiết bj y tế.

Khi thiết kế các phép thử trên vật liệu, cần xem xét các điều kiện chiết đối với vật liệu cấy ghép có thể gây ra sự hình thành hạt in vivo trong quá trình sử dụng lâm sàng. Tác động của các quy trình chiết cần được xem xét khi thiết kế các phép thử đối với các vật liệu trong đó các hạt được hình thành do các điều kiện chiết.

Số lượng vật liệu và diện tích bề mặt của chúng phải phù hợp với sự kiềm chế sinh học và vật lý của hệ thống thử nghiệm. Trong thực tế, khuyến nghị sử dụng cỡ mẫu chuẩn cho một khảo nghiệm cụ thể.

Người sử dụng tiêu chuẩn này sẽ thảo luận về “sử dụng hợp lý” và “chưa hợp lý” các CRM trong phần giới thiệu của TCVN 8891 (ISO GUIDE 33). Các thảo luận này chỉ ra các khả năng khi sử dụng dưới mức và quá mức các RM và CRM. Người sử dụng tiêu chuẩn này cũng cần lưu ý việc sử dụng các vật liệu hiệu chuẩn để đánh giá đáp ứng sinh học của các vật liệu được nghiên cứu trong một phòng thí nghiệm là có thể chấp nhận được.

Phụ lục C

(tham khảo)

Nguyên tắc chiết mẫu thử

CẢNH BÁO - Việc áp dụng các phương pháp thử nghiệm của tiêu chuẩn này đối với vật liệu trang thiết bị y tế chứa protein phải được thực hiện cẩn thận để đảm bảo quy trình chiết không làm thay đổi các đặc tính sinh học của vật liệu được chiết.

C.1  Việc chiết trang thiết bị y tế được thực hiện để cung cấp mẫu thử phù hợp cho thử nghiệm đánh giá sinh học.

Nếu dịch chiết của trang thiết bị y tế được chuẩn bị, thì môi trường chiết và các điều kiện chiết được sử dụng phải phù hợp với bản chất và công dụng của thành phẩm, cũng như khả năng dự đoán (ví dụ: mục đích thử nghiệm, cơ sở lý luận, độ nhạy cảm) của phương pháp thử. Do đó, các điều kiện chiết và việc áp dụng dịch chiết vào hệ thống thử nghiệm phải phản ánh đúng không chỉ các điều kiện sử dụng thực tế của sản phẩm mà còn cả mục đích và khả năng dự đoán của các thử nghiệm.

Trong điều kiện sử dụng bình thường, khi chất lỏng lưu thông qua trang thiết bị y tế (ví dụ: thiết bị ngoại vi), nếu tồn tại tiêu chuẩn, thì nên tham khảo để đưa ra kỹ thuật chiết phù hợp.

Các thử nghiệm sinh học được thực hiện để xác định các nguy cơ và ước tính rủi ro của các nguy cơ xảy ra khi sử dụng quá mức hoặc trong điều kiện sử dụng thực tế, hoặc cả hai.

C.2  Tiêu chuẩn này giả định các chất có thể chiết liên quan đến thời gian chiết, nhiệt độ, tỷ lệ giữa diện tích bề mặt của vật liệu với thể tích của môi trường chiết và bản chất của môi trường chiết.

C.3  Khoảng thời gian chiết phải đủ để lượng vật liệu chiết được tối đa. Trong thực tế, khuyến nghị sử dụng các điều kiện tiêu chuẩn về thời gian và nhiệt độ này để chiết thay cho các điều kiện chưa được kiểm chứng hoặc phi tiêu chuẩn khác.

C.4  Nhiệt độ chiết có thể thay đổi đối với các vật liệu khác nhau được thử nghiệm. Việc chiết không được gây ra sự phân hủy đáng kể của vật liệu, trừ khi vật liệu được dự định để hòa tan hoặc được hấp thụ trở lại trong quá trình sử dụng (xem 10.3.2). Nhiệt độ chiết phụ thuộc vào các đặc tính hóa lý của các vật liệu trang thiết bị y tế. Ví dụ, nhiệt độ chiết được chọn cho polyme phải thấp hơn nhiệt độ chuyển tiếp của thủy tinh. Nếu nhiệt độ chuyển tiếp của thủy tinh thấp hơn nhiệt độ sử dụng, thì nhiệt độ chiết phải thấp hơn nhiệt độ nóng chảy. Các điều kiện khuyến nghị được nêu trong 10.3.1.

Các ví dụ sau đây được trình bày để minh họa cách giải thích của 10.3.1.

- Các vật liệu có điểm nóng chảy hoặc hóa mềm nhỏ hơn (121 ± 2) °C có thể được chiết ở nhiệt độ tiêu chuẩn thấp hơn điểm nóng chảy (ví dụ: polyetylen tỷ trọng rất thấp).

- Vật liệu trải qua quá trình thủy phân có thể được chiết ở nhiệt độ làm giảm đến mức thấp nhất lượng thủy phân [ví dụ: polyamit được chiết ở (50 ± 2) °C].

- Các vật liệu được xử lý tiệt khuẩn bằng hơi nước và chứa chất lỏng trong quá trình bảo quản có thể được chiết ở (121 ± 2) °C (ví dụ như các quả lọc đã được làm đầy trước).

Vật liệu phải được chiết ở nhiệt độ cung cấp tối đa các chất chiết mà không phân hủy vật liệu [ví dụ: Các mô cố định có thể được chiết ở (37 ± 1) °C trong khi các vật cấy ghép bằng sứ có thể được chiết ở (121 ± 2) °C].

Đối với chiết các vật liệu có khả năng hấp thụ, xem ISO/TS 37137-1.

Khi các sản phẩm phân hủy có khả năng hấp thụ được biết là ảnh hưởng đến độ pH của hệ thống thử nghiệm, có thể thích hợp để điều chỉnh pH của dịch chiết nhằm đánh giá xem việc duy trì pH có ảnh hưởng đến kết quả thử nghiệm hay không. Đánh giá rủi ro về tính tương hợp sinh học kèm theo phải bao gồm lý do điều chỉnh pH, pH chiết ban đầu, pH chiết cuối cùng và quá trình điều chỉnh pH cùng với thảo luận về ý nghĩa lâm sàng của giả thuyết liên quan đến pH.

CHÚ THÍCH: Độ pH hiếm khi bị ảnh hưởng bởi việc pha loãng các chất chiết, vì khả năng đệm của các dung dịch (sinh lý) được sử dụng để chiết là thấp. Tuy nhiên độ pH thường cần được điều chỉnh do pha loãng có thể làm giảm mạnh độ thẩm thấu. Vì điều chỉnh pH thường dẫn đến nồng độ thẩm thấu cao hơn, có thể được thực hiện trước khi điều chỉnh nồng độ thẩm thấu.

Đối với các vật liệu có khả năng hấp thụ polyme, việc chiết trên nhiệt độ in vivo gần hoặc cao hơn nhiệt độ chuyển tiếp của thủy tinh có thể dẫn đến những thay đổi về tính chất polyme (ví dụ, sự phân hủy) không đại diện cho các điều kiện lâm sàng và cần tránh. Đối với các kim loại có khả năng hấp thụ, nhiệt độ chiết cao có thể tạo ra các cơ chế ăn mòn mới và có khả năng không đại diện. Do đó, đối với hầu hết các polyme và kim loại có khả năng hấp thụ, nhiệt độ chiết tiêu chuẩn được liệt kê trong 10.3.1 có thể không áp dụng được. Khi đánh giá các thiết bị có khả năng hấp thụ, có thể xem xét chiết các vật liệu bị phân hủy một phần và các sản phẩm phân hủy trung gian liên quan của chúng.

C.5  Tỷ lệ giữa diện tích bề mặt của trang thiết bị y tế với thể tích của môi trường chiết hoặc dung môi phải đủ để:

- nhận được tối đa các chất có thể chiết trong một thể tích liều phù hợp để thử nghiệm sinh học (nghĩa là thể tích liều trong giới hạn sinh lý);

- chứng minh nguy cơ tiềm ẩn của việc sử dụng trang thiết bị y tế đối với con người;

- bao trùm vật liệu trong thể tích dung môi.

Trong thực tế, nên sử dụng diện tích tiêu chuẩn và thể tích dung môi (mô tả trong 10.3.3) thay cho các thông số cụ thể của thiết bị. Một số phương pháp thử yêu cầu cô chất chiết để tăng độ nhạy của phép thử.

CHÚ THÍCH: Việc cô các chất chiết có thể làm mất các chất dễ bay hơi như etylen oxit.

C.6  Các dung môi được chọn làm môi trường chiết phải:

- thích hợp để sử dụng trong các hệ thống thử nghiệm sinh học cụ thể;

- mô phỏng quá trình chiết xảy ra trong quá trình sử dụng trang thiết bị y tế trên lâm sàng;

- tăng tối đa lượng chất có thể chiết được.

Trong thực tế, khuyến cáo sử dụng dung môi phân cực và không phân cực tiêu chuẩn. Điều 10.3.5 khuyến nghị những chất này thay cho dung môi dành riêng cho thiết bị.

Bằng cách tiêu chuẩn hóa các thông số cho trong C.5 và C.6, có thể sử dụng dữ liệu thu được từ các thử nghiệm sinh học của trang thiết bị y tế cho các loại ứng dụng khác, ví dụ, có thể sử dụng để ước tính rủi ro và để phát triển cơ sở dữ liệu được tiêu chuẩn hóa.

C.7  Đối với các vật liệu hòa tan hoặc hấp thụ trong cơ thể:

- theo các điều kiện nêu trong Bảng 1;

- theo nhiệt độ và thời gian nêu trong 10.3.1;

- theo 10.3.9 về lọc hoặc ly tâm.

C.8  Không thể xây dựng một mô tả tiêu chuẩn để đáp ứng các nhu cầu chuyên biệt về điều chế các chất chiết từ các sản phẩm polyme hóa in situ. Các thành phần riêng biệt, thời gian polyme hóa, mục đích sử dụng và môi trường chiết cần được xem xét khi phát triển một chất chiết liên quan. Ngôn ngữ nên bao gồm khuyến nghị động học polyme hóa được sử dụng trong việc thiết kế phương pháp luận chính xác để phát triển một dịch chiết phù hợp để thử nghiệm. Các thành phần chưa đóng rắn cần được xem xét khi lựa chọn dung môi thích hợp để chiết mẫu.

Phụ lục D

(tham khảo)

Chiết kỹ các vật liệu polyme để đánh giá sinh học

D.1  Yêu cầu chung

Vật liệu polyme thường chứa một lượng nhỏ các chất hóa học có trọng lượng phân tử thấp (LMWC) như chất xúc tác, chất hỗ trợ chế biến, hoặc các chất phụ gia khác [19], monome dư hoặc oligome. Mối quan tâm chính về độc tính trong quá trình đánh giá sinh học của các vật liệu polyme là độc tính của các chất ngâm chiết có thể di chuyển từ polyme sang cơ thể con người trong quá trình sử dụng. Khái niệm này xuất phát từ thỏa thuận của nhóm polyme OECD liên quan đến các mối quan tâm về sức khỏe và việc miễn các polyme khỏi thử nghiệm (xem Tài liệu tham khảo [15]). Báo cáo đã chỉ ra bốn tham số sau, rất quan trọng để đánh giá rủi ro của polyme đối với sức khỏe:

- khối lượng phân tử trung bình của polyme;

- hàm lượng của các chất hóa học có trọng lượng phân tử thấp;

- sự có mặt của các nhóm chức phản ứng (xem Tài liệu tham khảo [17]);

- sự có mặt của các kim loại khả dụng sinh học.

CHÚ THÍCH: LMWC là các chất hóa học có trọng lượng phân tử thấp với trọng lượng phân tử không quá 1000 Da.

Khi thực hiện đánh giá sinh học các trang thiết bị y tế polyme, cần thực hành chiết để chuẩn bị mẫu thử (ngoại trừ trường hợp cấy, thử nghiệm tương thích tiếp xúc trực tiếp và thử nghiệm độc tính tế bào tiếp xúc trực tiếp). Phụ lục C chỉ ra chiết quá mức là thích hợp để nhận dạng nguy cơ. Một số cơ quan quản lý khuyến cáo việc chiết kỹ bằng dung môi hữu cơ để nhận dạng nguy cơ của các trang thiết bị y tế polyme, đặc biệt là những thiết bị sử dụng lâu dài.

Cơ sở lý luận của thực hành này dựa trên những cân nhắc sau:

- để nhận dạng nguy cơ, khuyến cáo tổng lượng chất chiết từ trang thiết bị y tế polyme càng nhiều càng tốt và được áp dụng một cách thích hợp cho từng hệ thống thử nghiệm;

- một số bài báo cho thấy các chất lỏng trong cơ thể như huyết thanh có hiệu lực tương đương với các dung môi hữu cơ, chẳng hạn như etanol và metanol, khi chiết các hóa chất (phthalates, 4,4'-methylenedianiline, bisphenol-A) từ các vật liệu polyme ^{[21] [29] [22]};

- dung môi chiết hữu cơ thường được sử dụng trong lĩnh vực phân tích polyme để xác định hoặc định lượng LMWC của polyme, hoặc cả hai.

D.2  Các điểm được xem xét để chiết kỹ các trang thiết bị y tế polyme để thử nghiệm sinh học

Có rất nhiều loại polyme và các chất phụ gia của chúng. Do đó, không có dung môi đơn lẻ nào có thể áp dụng phổ biến để chiết kỹ cho tất cả các polyme. Ví dụ, hỗn hợp axeton-cloroform đã được chọn để chiết kỹ các mẫu cao su cho một nghiên cứu liên phòng thử nghiệm của Ban kỹ thuật tiêu chuẩn quốc tế ISO/TC 194 nhằm so sánh hiệu quả của các quy trình chiết truyền thống và chiết kỹ để chuẩn bị các dịch chiết thử nghiệm nhằm thử nghiệm độ nhạy cảm của các mẫu cao su. Tuy nhiên, hỗn hợp dung môi này thường không được áp dụng để chiết kỹ tất cả các vật liệu polyme và nên chọn các dung môi thích hợp để chiết kỹ các trang thiết bị y tế polyme trong từng trường hợp cụ thể (xem Tài liệu tham khảo ^[25]).

Sau đây là những điểm quan trọng cần được xem xét để chiết kỹ các trang thiết bị y tế polyme để thử nghiệm sinh học.

- Để đánh giá tính tương thích sinh học của trang thiết bị y tế, việc chiết trang thiết bị y tế trong cả dung môi phân cực và không phân cực nên được xem xét cho mục đích nhận dạng nguy cơ. Các dung môi đã chọn không được làm ảnh hưởng đến các trang thiết bị y tế (ví dụ: trương nở nghiêm trọng, hình thành hạt và phân hủy). Ngoài ra, cần cung cấp cơ sở lý luận về nhiệt độ chiết đã chọn.

- Đối với trường hợp chiết kỹ, thời gian thực hiện chiết không thể được mô tả trước nhưng có thể xác định theo cách sau. Một loạt các lần chiết liên tiếp được thực hiện bằng cách chiết mẫu thử trong dung môi đã chọn trong một khoảng thời gian cố định (ví dụ: 24 h), sau đó thay dịch chiết bằng dung môi mới và chiết mẫu thử trong một khoảng thời gian cố định khác. Quá trình này được lặp lại cho đến khi mức cặn của lần chiết thứ n liên tiếp bằng một phần mười (0,1) của mức trong lần chiết đầu tiên, do đó quá trình chiết có thể được coi là hoàn thành hoặc hết. Phân tích trọng lượng hoặc các phương pháp phân tích khác có thể được sử dụng để xác định xem có đạt được điểm cuối toàn diện hay không.

- Cặn chiết thu được bằng cách làm bay hơi dung môi hoặc một quá trình làm khô khác sau quá trình chiết kỹ. Phải cung cấp dữ liệu để chứng minh quá trình bay hơi hoặc làm khô và bước hoàn nguyên tiếp theo (như mô tả bên dưới) không làm mất chất bay hơi hoặc hợp chất bán bay hơi, hoặc cả hai, khỏi dịch chiết.

- Việc hoàn nguyên cặn chiết sau khi chiết kỹ là bước quan trọng của quá trình chuẩn bị mẫu để kiểm tra sinh học. Thông thường, dung môi chiết để chiết kỹ khác với dung môi hoặc môi trường được sử dụng để kiểm tra tính tương thích sinh học. Nếu quá trình chiết kỹ được tiến hành trong dung môi hữu cơ, thì chất chiết/ngâm chiết thu được của trang thiết bị y tế polyme hoặc các mẫu có bản chất kỵ nước. Cặn chiết sau khi làm bay hơi dung môi thường có vấn đề về khả năng trộn lẫn trong môi trường nuôi cấy tế bào và có thể không hòa tan hoàn toàn trong dung môi được sử dụng để thử nghiệm tính tương hợp sinh học. Do đó, hệ thống thử nghiệm được định liều bằng dung dịch hoàn nguyên của cặn chiết có thể tiếp xúc với một lượng chất chiết/ngâm chiết thấp hơn đáng kể. Đối với trường hợp này, các kết quả thử nghiệm sinh học có thể được chứng minh bằng cách chứng minh liều chiết cuối cùng sau khi chiết kỹ (bao gồm cả làm khô và hoàn nguyên mẫu) chứa cùng hoặc nhiều loại và số lượng chất chiết/ngâm chiết hơn so với chất chiết/ngâm chiết sẽ có mặt từ các điều kiện chiết sinh học quá mức (xem 10.3 và Phụ lục C).

- Trong một số trường hợp, có thể cần pha loãng dung dịch cặn đã hoàn nguyên để tránh không tương thích với hệ thống thử nghiệm. Ví dụ, DMSO gây độc tính tế bào đối với tế bào ở nồng độ lớn hơn 1 %. Đối với các xét nghiệm độc tính gen dựa trên tế bào như xét nghiệm ung thư hạch chuột hoặc xét nghiệm quang sai nhiễm sắc thể trong ống nghiệm (theo TCVN 7391-3 (ISO 10993-3)), dung dịch cặn đã hoàn nguyên trong DMSO cần được pha loãng 100 lần trước khi cho tế bào tiếp xúc với dung dịch này. Nếu việc pha loãng dung dịch cặn đã hoàn nguyên được thực hiện trước khi thử nghiệm sinh học, thì tác động của việc pha loãng này cần được chứng minh bằng cách đánh giá lượng chất chiết/ngâm chiết được đưa vào hệ thống thử nghiệm. Ngoài ra, cần đánh giá ảnh hưởng của độ pha loãng đối với độ nhạy của phép thử.

- Dịch chiết thử cuối cùng được chuẩn bị bằng cách hoàn nguyên cặn không được gây nhiễu cho phép thử sinh học.

Thư mục tài liệu tham khảo

[1] TCVN 8890:2017 (ISO GUIDE 30:2015), Mẫu chuẩn - Thuật ngữ và định nghĩa

[2] TCVN 7962 (ISO GUIDE 31), Mẫu chuẩn - Nội dung của giấy chứng nhận, nhãn và tài liệu kèm theo

[3] TCVN 8891 (ISO GUIDE 33), Mẫu chuẩn - Thực hành tốt trong sử dụng mẫu chuẩn

[4] ISO GUIDE 35¹, Reference materials - Guidance for characterization and assessment of homogeneity and stability (Mẫu chuẩn - Hướng dẫn đặc trưng và đánh giá tính đồng nhất và ổn định)

[5] TCVN 6165:2009 (ISO/IEC GUIDE 99:2007), Từ vựng quốc tế về đo lường học - Khái niệm, thuật ngữ chung và cơ bản (VIM)

[6] TCVN 7391 (ISO 10993) (tất cả các phần), Đánh giá sinh học đối với trang thiết bị y tế

[7] TCVN 8023 (ISO 14971), Trang thiết bị y tế - Áp dụng quản lý rủi ro đối với trang thiết bị y tế

[8] TCVN ISO 17034 (ISO 17034), Yêu cầu chung về năng lực của nhà sản xuất mẫu chuẩn

[9] ISO/TS 37137-1, Biological evaluation of medical devices - Part 1: Guidance for absorbable implants (Đánh giá sinh học của trang thiết bị y tế - Phần 1: Hướng dẫn đối với mô cấy có khả năng hấp thụ)

[10] United States Pharmacopeia/National Formulary, <88> Biological Reactivity Tests, In Vivo

[11] The Japan Society for Analytical Chemistry, Research Committee of Polymer Analysis, Polymer Analysis Handbook, pp. 549-558, Kinokuniya-Shoten, Tokyo, 1995 (ISBN 4-314- 10110-5 C3043)

[12] MHLW Notification by Director, OMDE, Yakushokuki-hatsu 0301 No.20, March 1, 2012. Basic Principles of Biological Safety Evaluation Required for Application for Approval to Market Medical Devices

[13] MHLW Notification (Tsuuchi), Principles for Biological Safety Evaluation of Medical Devices, lyakushin No.0213001, 2003.02.13

[14] Memorandum (Jimu-renraku). Guidelines for Specific Biological Tests relevant to the Principles, issued by the MHLW Notification No.0213001, 2003.02.13, Iryokiki-Shinsa No.36, 2003.03.19

[15] OECD Environment Directorate, Chemical group and management committee, Third Meeting of OECD Experts on Polymers (Tokyo, 14-16 April 1993), Chairman’s Report

[16] OECD Guidelines for the Testing of Chemicals, https://www.oecd-ilibrary.org/oecd-guidelines-for-the-testing-of-chemicals-20745788

[17] European Pharmacopoeia 6.0, 3.1 Materials for Containers and Containers, pp. 337-370, 2008

[18] EPA Proposed Rule 40, CFR Part 723 (58FR 7679, February 8, 1993)

[19] Adams W.P., Robinson J.B., Rohrich R.J., Lipid Infiltration as a Possible Biologic Cause of Silicone Gel Breast Implant Aging, Plast. Reconstr. Surg., 101, 1998, p. 64

[20] Ash M. and I., Handbook of Plastic and Rubber Additives, An International Guide to More than 13000 Products by Trade Name, Chemical, Function, and Manufacturer, Gover, USA, 1995 (ISBN 0-566-07594-6)

[21] Braybrook J.H., MacKay G.A., Supercritical fluid extraction of polymer additives for use in biocompatibility testing, Polymer International, 27, 1992, pp. 157-164

[22] Haishima Y., Hayashi Y., Yagami T., Nakamura A., J. Biomed. Mater. Res. (Appl. Biomater.), 58, 2001, pp. 209-215

[23] Fuchs O., Solvents and Non-solvents for Polymers in Polymer Handbook (third edition), edited by Brandrup, J. and Immergut, E.H., VII/379-VII/407, Wiley Interscience, 1989

[24] Matsuoka A., Haishima Y., Hasegawa C., Matsuda Y., Tsuchiya T., Organic-solvent extraction of model biomaterials for use in the in vitro chromosome aberration test. J. Biomed. Mater. Res., Part A, 86, 2008, pp. 13-22

[25] Nakamura et al., Cutaneous and Ocular Toxicology, 22(3), 2003, pp. 169-185

[26] Oba T., Tsuji K., Nakamura A., Shintani H., Mizumachi S., Kikuchi H., Kaniwa M.A., Kojima S., Kanohta K., Kawasaki Y., Furuya T., Matsumoto K., Tobe M., Artificial Organs, 8(4), 1984, pp. 429-435

[27] Reid R.C., Sidman K.R., Schwope A.D., Till D.E., Ind. Eng. Chem. Prod. Res. Dev., 19(4), 1980, pp. 580-587

[28] Reid R.C., Schwope A.D., Sidman K.R., Modeling the migration of additives from polymer films to foods and food simulating liquids, MIT Industrial Liaison Program Report 1-14-84, Directory of Current Research: 3.04.077

[29] Shintani H., Nakamura A., J. Biomed. Mater. Res., 25, 1991, pp. 1275-1286

[30] Tsuji K., Mizumachi S., lida K., Oba T., Kobunshi Ronbunshu, 34(4), 1977, pp. 287-290

[31] Uphill P.F., Christopher D.H., Developing a Positive Control for Cytotoxicity Testing of Medical Device Materials, Medical Device Technology, Nov./Dec. 1990, pp. 24-27

[32] Vondracek P., Dolezel B., Biostability of Medical Elastomers: A Review, Biomater., 5,1984, p. 209

[33] Vogel A., Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry: Experimental Techniques (fifth edition), Chapter 2, Revised by Furniss, B.A. et al., John Wiley & Sons, Inc., New York, 1989

_________________

¹ Hiện đã có TCVN TCVN 8245:2009 (ISO GUIDE 35:2006) Mẫu chuẩn - Nguyên tắc chung và nguyên tắc thống kê trong chứng nhận

MỤC LỤC

Lời nói đầu

Lời giới thiệu

1  Phạm vi áp dụng

2  Tài liệu viện dẫn

3  Thuật ngữ và định nghĩa

4  Yêu cầu chung

5  Mẫu chuẩn (RM)

5.1  Khái quát

5.2  Chứng nhận RM đối với thử nghiệm an toàn sinh học

6  Sử dụng RM làm đối chứng thực nghiệm

7  Lựa chọn mẫu thử

8  Chuẩn bị mẫu thử và RM

9  Lựa chọn các phần đại diện từ một trang thiết bị y tế

10  Chuẩn bị dịch chiết của mẫu

10.1  Yêu cầu chung

10.2  Vật chứa để chiết

10.3  Các điều kiện và phương pháp chiết

10.4  Điều kiện chiết đối với vật liệu polyme hóa in situ

11  Hồ sơ

Phụ lục A (tham khảo) Đối chứng thực nghiệm

Phụ lục B (tham khảo) Nguyên tắc chung và thực hành chuẩn bị mẫu thử và chọn mẫu

Phụ lục C (tham khảo) Nguyên tắc chiết mẫu thử

Phụ lục D (tham khảo) Chiết kỹ các vật liệu polyme để đánh giá sinh học

Thư mục tài liệu tham khảo