Tiêu chuẩn TCVN XI-1:2025 Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc - Phần 1: Phương pháp kiểm nghiệm thuốc

TIÊU CHUẨN QUỐC GIA

TCVN XI-1:2025

BỘ TIÊU CHUẨN QUỐC GIA VỀ THUỐC -
PHẦN 1: PHƯƠNG PHÁP KIỂM NGHIỆM THUỐC

Set of national standards for medicines -
Part 1: General methods for quality control of medicines

Lời nói đầu

TCVN XI-1:2025 do Hội đồng Dược điển Việt Nam biên soạn, Bộ Y tế đề nghị, Ủy ban Tiêu chuẩn Đo lường Chất lượng Quốc gia thẩm định, Bộ Khoa học và Công nghệ công bố.

Lời giới thiệu

Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc TCVN XI-1:2025 được xây dựng trên nguyên tắc nối tiếp Bộ TCVN I:2017, Bộ TCVN II:2012, Bộ TCVN III:2014, Bộ TCVN IV:2015, Bộ TCVN V:2017 và Bộ TCVN VI:2017, Bộ TCVN VII:2021, Bộ TCVN VIII:2022, Bộ TCVN IX:2024 và Bộ TCVN X:2025.

Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc này gồm 3 tiêu chuẩn về các phương pháp kiểm nghiệm thuốc.

Tiêu chuẩn quốc gia về thuốc là văn bản kỹ thuật về tiêu chuẩn hóa và kiểm nghiệm chất lượng thuốc. Danh pháp, thuật ngữ trong Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc được viết theo quy định của Hội đồng Dược điển Việt Nam, Bộ Y tế. Các thuật ngữ dược phẩm được viết dựa trên nguyên tắc việt hóa tên chung quốc tế Latin (DCI Latin) một cách hợp lý nhằm giữ các ký tự cho sát với thuật ngữ quốc tế. Tên hợp chất hữu cơ được viết theo danh pháp do Hiệp hội quốc tế Hóa học thuần túy và ứng dụng (I.U.P.A.C) quy định. Trong một số trường hợp cá biệt, các thuật ngữ tiếng Việt đã quen dùng đối với một số nguyên tố, hóa chất vẫn tiếp tục sử dụng.

 

BỘ TIÊU CHUẨN QUỐC GIA VỀ THUỐC-
PHẦN 1: PHƯƠNG PHÁP KIỂM NGHIỆM THUỐC

Set of national standards for medicines -
Part 1: General methods for quality control of medicines

1 Phạm vi áp dụng

Bộ tiêu chuẩn này quy định các phương pháp kiểm nghiệm thuốc; áp dụng để kiểm tra, đánh giá chất lượng thuốc thành phẩm, nguyên liệu làm thuốc, vắc xin và sinh phẩm y tế, dược liệu và thuốc từ dược liệu đăng ký lưu hành trong nước.

2 Tài liệu viện dẫn

Các tài liệu viện dẫn sau rất cần thiết cho việc áp dụng tiêu chuẩn này. Đối với các tài liệu viện dẫn có ghi năm công bố thì áp dụng phiên bản được nêu. Đối với các tài liệu không ghi năm công bố thì áp dụng phiên bản mới nhất, bao gồm cả sửa đổi bổ sung (nếu có).

TCVN 1-1:2017, Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc - Phần 1: Phương pháp kiểm nghiệm thuốc; gồm Quy định chung và các phụ lục như sau:

Phụ lục 1: Từ phụ lục 1.1 đến phụ lục 1.24;

Phụ lục 2: Từ phụ lục 2.1 đến phụ lục 2.5;

Phụ lục 3: Từ phụ lục 3.1 đến phụ lục 3,6;

Phụ lục 4: Từ phụ lục 4.1 đến phụ lục 4.4;

Phụ lục 5: Từ phụ lục 5.1 đến phụ lục 5.7;

Phụ lục 6: Từ phụ lục 6.1 đến phụ lục 6.11;

Phụ lục 7: Từ phụ lục 7.1 đến phụ lục 7.11;

Phụ lục 8: Từ phụ lục 8.1 đến phụ lục 8.3;

Phụ lục 9: Từ phụ lục 9.1 đến phụ lục 9.10;

Phụ lục 10: Từ phụ lục 10.1 đến phụ lục 10.19;

Phụ lục 11: Từ phụ lục 11.1 đến phụ lục 11.8;

Phụ lục 12: Từ phụ lục 12.1 đến phụ lục 12.20;

Phụ lục 13: Từ phụ lục 13.1 đến phụ lục 13.10;

Phụ lục 14;

Phụ lục 15: Từ phụ lục 15.1 đến phụ lục 15.41;

Phụ lục 16: Từ phụ lục 16.1 đến phụ lục 16.2;

Phụ lục 17: Từ phụ lục 17.1 đến phụ lục 17.8;

Phụ lục 18.

TCVN II:2012, Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc - Phần 1: Phương pháp kiểm nghiệm thuốc; gồm các phụ lục như sau: Phụ lục 1.25; phụ lục 4.5; phụ lục 6.12; phụ lục 12.21 và phụ lục 12.22.

TCVN III: 2014, Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc - Phần 1: Phương pháp kiểm nghiệm thuốc; gồm các phụ lục như sau: Phụ lục 15.42 và phụ lục 15.43.

TCVN IV:2015, Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc - Phần 1: Phương pháp kiểm nghiệm thuốc; gồm phụ lục 10.20.

TCVN V:2017, Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc - Phần 1: Phương pháp kiểm nghiệm thuốc và chuyên mục; gồm các phụ lục như sau: Phụ lục 1.26; phụ lục 6.13; phụ lục 10.21; phụ lục 10.22; phụ lục 11.9; phụ lục 11.10; phụ lục 12.23; phụ lục 13.11; phụ lục 15.44; phụ lục 15.45; phụ lục 15.46 và phụ lục 15.47.

TCVN VI:2017, Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc - Phần 1: Phương pháp kiểm nghiệm thuốc và chuyên mục; gồm các phụ lục như sau: Phụ lục 1.27; phụ lục 4.6; phụ lục 4.7; phụ lục 4.8 và phụ lục 12.24.

TCVN VIII:2022, Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc - Phần 1: Phụ lục 17 đồ đựng cấp 1 dùng cho chế phẩm dược; gồm các phụ lục như sau: 17.3.4; 17.9.8; 17.9.9; 17.9.10.

3 Chữ viết tắt

Tên hóa chất, thuốc thử in nghiêng kèm theo các chữ viết tắt sau đây trong ngoặc đơn biểu thị thuốc thử đó phải đạt yêu cầu quy định tại Phụ lục 2.

 

PHƯƠNG PHÁP KIỂM NGHIỆM THUỐC

 

PHỤ LỤC 11.11 ĐÁNH GIÁ KHÍ ĐỘNG HỌC CÁC TIỂU PHÂN CỦA THUỐC HÍT

Phép thử này dùng để đánh giá đặc tính của các tiểu phân mịn trong đám khí dung do các chế phẩm thuốc hít tạo ra. Đây là các đặc tính quan trọng liên quan đến chất lượng và hiệu suất của chế phẩm.

Sử dụng một trong các thiết bị và quy trình được mô tả dưới đây để đánh giá. Có thể sử dụng thiết bị tương đương hoặc quy trình khác khi có chứng minh là phù hợp.

Kiểm tra các thông số của buồng thu đặc biệt là đường kính của các vị lỗ mà quá trình sử dụng có thể bị bào mòn, việc kiểm tra được thực hiện định kỳ cùng với kiểm tra các thông số kích thước trọng yếu khác để đảm bảo buồng thu hoạt động hiệu quả.

Hiện tượng tái phân tán: Khi sử dụng thiết bị D và E cần giảm thiểu hiện tượng các tiểu phân nảy và phân tán lại ở các ngăn dưới, ảnh hưởng đến độ chính xác của kết quả. Để khắc phục hiện tượng này, có thể tráng phủ đĩa thu hoặc cốc thu bằng glycerin, dầu silicon hoặc chất lỏng có độ nhớt cao tương tự, được pha loãng trong dung môi. Thường các chất lỏng này lắng đọng lại trên bề mặt sau khi dung môi pha loãng bay hơi. Việc tráng phủ đĩa thu phải được đánh giá khi thẩm định phương pháp phân tích, có thể bỏ qua nếu có chứng minh phù hợp.

Lượng dược chất thu được: Tổng lượng dược chất thu được ở tất cả các giai đoạn chia cho số liều đã sử dụng không nhỏ hơn 75 % và không lớn hơn 125 % liều phân phối trung bình được xác định trong phép thử Độ đồng đều liều phân phối. Mặc dù đây không phải là tiêu chí chất lượng của chế phẩm thuốc hít nhưng thỏa mãn điều kiện này giúp khẳng định kết quả thử nghiệm đáng tin cậy.

THIẾT BỊ A - BUỒNG THU THỦY TINH

Thiết bị được mô tả trong Hình 11.11.1 và Bảng 11.11.1

Hình 11.11.1 - Thiết bị A: Buồng thu thủy tinh
(kích thước tính bằng mm với sai số ± 1 mm)

Bảng 11.11.1 - Đặc điểm các bộ phận của thiết bị A trong Hình 11.11.1

Quy trình tiến hành với thuốc khí dung

Đưa lần lượt 7 ml và 30 ml dung môi thích hợp vào bình thu trên và bình thu dưới.

Nối tất cả các bộ phận với nhau, đảm bảo hệ thống được đặt thẳng đứng, có giá đỡ chắc chắn và gai đệm vừa chạm vào đáy của bình thu dưới. Nối đầu ra của thiết bị với một máy bơm phù hợp có lắp màng lọc (kích thước lỗ lọc phù hợp). Điều chỉnh lưu lượng khí đi qua đầu vào phần họng của buồng thu đạt khoảng (60 ± 5) L/min.

Đưa chế phẩm lỏng dùng để hít vào bình chứa của thiết bị khí dung. Lắp ống ngậm của thiết bị khi dung vào phần tiếp hợp ống ngậm của buồng thu.

Bật máy bơm hút của buồng thu và sau 10 s bật thiết bị khí dung.

Sau 60 s, nếu không có chỉ dẫn khác, tắt thiết bị khí dung, đợi khoảng 5 s rồi tắt máy bơm. Tháo rời buồng thu và rửa bề mặt bên trong của bình thu trên, thu dịch rửa vào một bình định mức. Rửa bề mặt bên trong của bình thu dưới, thu dịch rửa vào bình định mức thứ hai. Cuối cùng, rửa màng lọc đặt trước máy bơm, các đầu nối gắn với bình thu dưới và thu dịch rửa vào bình định mức thứ hai.

Xác định lượng dược chất thu được trong từng bình định mức. Biểu thị kết quả theo tỷ lệ phần trăm hàm lượng dược chất thu được ở từng phần của thiết bị so với tổng lượng dược chất.

Quy trình tiến hành với thuốc hít có áp suất

Lắp bộ phận tiếp hợp vào đầu họng của buồng thu sao cho đầu ngậm của ống thuốc hít khi gắn vào sâu khoảng 10 mm thì thẳng hàng với trục ngang của phần họng buồng thu. Đầu vào của bộ phận tiếp hợp, nơi gắn ống thuốc hít phải ở vị trí cao nhất hướng lên trên theo phương thẳng đứng giống như phần còn lại của thiết bị.

Đưa lần lượt 7 ml và 30 ml dung môi thích hợp vào bình thu trên và bình thu dưới.

Nối tất cả các bộ phận với nhau, đảm bảo hệ thống được đặt thẳng đứng, có giá đỡ chắc chắn và gai đệm vừa chạm vào đáy của bình thu dưới. Nối đầu ra của thiết bị với một máy bơm hút phù hợp. Điều chỉnh lưu lượng khi đi qua đầu vào phần họng của buồng thu đạt khoảng (60 ± 5) L/min.

Mỗi van xịt định liều bằng cách lắc ống thuốc hít trong 5 s và xịt bỏ một lần; sau ít nhất 5 s, lắc và xịt bỏ tiếp. Lặp lại quy trình trên thêm 3 lần nữa.

Lắc trong khoảng 5 s, bật máy bơm nối với buồng thu và kết nối phần đầu ngậm của ống thuốc hít với phần tiếp hợp của buồng thu, xịt ngay lập tức 1 lần. Tháo ống thuốc hít ra, lắc trong ít nhất 5 s, sau đó lắp lại vào phần tiếp hợp và xịt lại. Lặp lại quy trình trên, số lần thực hiện nên ở mức tối thiểu và thường không lớn hơn 10 lần. Sau lần cuối cùng, chờ ít nhất 5 s rồi tắt máy bơm. Thảo rời các phần của buồng thu.

Rửa cả bề mặt bên trong và bên ngoài của phần ống nối vào bình thu dưới bằng dung môi thích hợp, thu dung dịch rửa vào bình thu dưới. Xác định hàm lượng dược chất trong dung dịch này. Tính lượng dược chất trung bình thu được sau mỗi lần xịt và biểu thị kết quả dưới dạng phần trăm so với liều ghi trên nhãn.

Quy trình tiến hành với thuốc bột hít

Đưa lần lượt 7 ml và 30 ml dung môi thích hợp vào bình thu trên và bình thu dưới.

Nối tất cả các bộ phận với nhau, đảm bảo hệ thống được đặt thẳng đứng, có giá đỡ chắc chắn và gai đệm vừa chạm vào đáy của bình thu dưới. Nối đầu ra của thiết bị với một máy bơm hút phù hợp. Điều chỉnh lưu lượng khí đi qua đầu vào phần họng của buồng thu đạt khoảng (60 ± 5) L/min.

Chuẩn bị ống bột hít theo hướng dẫn sử dụng và kết nối phần đầu ngậm của ống hít với buồng thu bằng bộ tiếp hợp phù hợp. Bật máy bơm trong 5 s để mô phỏng việc hít thuốc. Tắt máy bơm và tháo ống bột hít. Lặp lại quy trình hít thuốc mô phỏng trên, số lần thực hiện nên ở mức tối thiểu và thường không lớn hơn 10 lần. Tháo rời các phần của buồng thu.

Rửa cả bề mặt bên trong và bên ngoài của phần ống nối vào bình thu dưới bằng dung môi thích hợp, thu dung dịch rửa vào bình thu dưới. Xác định hàm lượng dược chất trong dung dịch này. Tính lượng dược chất trung bình thu được cho mỗi lần sử dụng và biểu thị kết quả dưới dạng phần trăm so với liều ghi trên nhãn.

 

LƯỢNG HẠT MỊN VÀ PHÂN BỐ KÍCH THƯỚC HẠT

THIẾT BỊ C - BUỒNG THU NHIỀU NGĂN CHỨA DUNG MÔI

Hình 11.11.4 - Thiết bị C - Buồng thu nhiều ngăn chứa dung môi

Buồng thu nhiều ngăn chứa dung môi bao gồm: ngăn thu 1 (tiền phân tách), ngăn thu 2, 3, 4 và ngăn tích hợp màng lọc (ngăn 5), xem Hình 11.11.4 đến 11.11.6.

Ngăn thu bao gồm một vách ngăn ngang bằng kim loại phía trên (B), xuyên qua đó là một ống dẫn khí bằng kim loại (A) hướng vào phần nhô lên của đĩa thu (D). Buồng thủy tinh hình trụ (E) và cửa lấy mẫu (F) tạo thành phần tường bao của ngăn thu, kế tiếp bên dưới là một vách ngăn kim loại nằm ngang (G) qua đó lại có một ống dẫn khí (H) nối xuống ngăn tiếp theo.

Ống dẫn khí vào ngăn 4 (U) có một đầu được đục thành nhiều lỗ. Đĩa thu (D) được đặt trong khung kim loại (J), khung được cố định bằng 2 dây thép (K) nối với đai bọc ngoài gắn trên ống dẫn khí (L).

Bề mặt của đĩa thu vuông góc với trục của ống dẫn khí và được gióng đồng tâm. Mặt trên của đĩa thu nhô cao hơn một chút so với mép khung kim loại. Rãnh viền quanh chu vi của vách ngăn ngang bên dưới giúp định vị buồng thủy tinh. Các buồng thủy tinh được gắn kín với các vách ngăn bằng vòng đệm (M) và được kẹp chặt với nhau bằng 6 bu lông (N). Các cửa lấy mẫu được bịt kín bằng nút.

Mặt dưới của vách ngăn phía dưới của ngăn 4 có phần nhô ra đồng tâm được gắn vòng đệm cao su chữ O (P) để bịt kín mép của màng lọc đặt trong khung giữ màng lọc.

Khung giữ màng lọc (R) được cấu tạo như một khay trũng với phần rãnh đồng tâm để lắp phẳng giá đỡ màng lọc có đục lỗ (S). Khung giữ màng lọc có kích thước phù hợp với màng lọc đường kính 76 mm, được kẹp chặt với ngăn thu bằng 2 khóa cài (T).

Ống dẫn vào (xem Hình 11.11.7) được kết nối với ống dẫn khí của ngăn 1. Vòng đệm cao su chữ O trên ống dẫn khí giúp gắn kín với ống dẫn vào. Ống dẫn vào được kết nối kín khí với ống thuốc hít thông qua một bộ tiếp hợp ống ngậm phù hợp. Mặt trước phần ống ngậm của ống hít phải được đặt phẳng khít với mặt trước của ống dẫn vào.

Hình 11.11.5- Thiết bị C: Chi tiết ống dẫn khí, đĩa thu và phần đầu đục lỗ của ống dẫn khí U vào ngăn 4. (Số và chữ thường tham khảo Bảng.11.11.3; chữ in hoa tham khảo Hình 11.11.4).

Hình 11.11.6- Thiết bị C: Chi tiết ngăn chứa màng lọc (ngăn 5).

Các con số chỉ kích thước (Ø = đường kính). Chữ in hoa tham khảo Bảng 11.11.2.

Kích thước tính bằng milimét

Bảng 11.11.2- Đặc điểm các bộ phận của Thiết bị C trong Hình 11.11.4 đến 11.11.6

Bảng 11.11.3- Kích thước ⁽¹⁾ ống dẫn khí và đĩa thu của thiết bị C

 

Ghi chú:

1. Chất liệu có thể là nhôm, thép không gỉ hoặc vật liệu phù hợp khác.

2. Chế tạo từ 2 thanh phôi kim loại đường kính 38 mm.

3. Khoan lỗ 19 mm xuyên qua mỗi thanh tạo thành ống.

4. Một đầu ống cắt vát 45° như minh họa.

5. Các lỗ khoan và mặt côn bên trong phải nhẵn - độ nhám bề mặt Ra xấp xỉ 0,4 μm.

6. Ghép hai ống theo đường cắt vát sao cho mối nối kín khít.

7. Khoan, taro tạo ren M4 × 0,7 để bắt vít cố định và căn chỉnh khớp chính xác phần lỗ của hai ống.

Hình 11.11.7 - Ống dẫn vào (kích thước tính bằng milimét)

Quy trình tiến hành với thuốc hít có áp suất

Thêm 20 ml dung môi có khả năng hòa tan dược chất vào từng ngăn từ 1 đến 4 và đậy nút lại. Nghiêng buồng thu, làm ướt nút để trung hòa tĩnh điện. Đặt màng lọc thích hợp, có khả năng thu giữ dược chất để định lượng vào ngăn 5 và lắp ráp các bộ phận của thiết bị. Đặt bộ tiếp hợp ống ngậm phù hợp ở cuối ống dẫn vào sao cho phần đầu ngậm của ống thuốc hít đồng trục với phần ngang của ống dẫn vào và phần thân ống thuốc hít được đặt theo hướng như khi sử dụng. Nối bơm chân không thích hợp với núm đầu ra của buồng thu và điều chỉnh lưu lượng khi đi qua cửa vào của ống dẫn vào đạt khoảng 30 L/min (± 5 %). Tắt máy bơm.

Nếu không có chỉ dẫn khác trong hướng dẫn sử dụng, lắc ống thuốc hít trong 5 s và xịt bỏ 1 liều. Bật máy bơm của buồng thu, gắn phần đầu ngậm của ống thuốc hít vào bộ tiếp hợp và tiến hành xịt, nhấn giữ trong thời gian đủ dài để đảm bảo xịt hết hoàn toàn một liều. Đợi 5 s trước khi tháo ống thuốc hít khỏi bộ tiếp hợp. Lặp lại quy trình trên, số lần thực hiện nên ở mức tối thiểu và thường không lớn hơn 10 lần. Số lần thực hiện cũng cần phải đủ để đảm bảo xác định đúng và chính xác lượng dược chất ở dạng hạt mịn. Sau lần xịt cuối cùng, đợi 5 s rồi tắt máy bơm.

Tháo ngăn lọc của buồng thu. Cẩn thận tháo màng lọc và chiết dược chất vào một lượng dung môi. Tháo ống dẫn vào và bộ tiếp hợp ống ngậm ra khỏi buồng thu và chiết dược chất vào một lượng dung môi khác. Nếu cần, tráng thêm mặt trong của ống dẫn khí vào của ngắn 1, để dung dịch rửa chảy vào ngăn 1. Chiết dược chất bám trên thành và đĩa thu của mỗi ngăn vào dung dịch của từng ngăn tương ứng bằng cách nghiêng và xoay buồng thu cẩn thận, không để lẫn dung dịch của các ngăn.

Xác định lượng dược chất có trong dung môi tương ứng của từng ngăn bằng phương pháp phân tích thích hợp.

Tính toán lượng dược chất ở dạng hạt mịn (xem phần Tính toán).

Quy trình tiến hành với thuốc bột hít

Sử dụng màng lọc phù hợp, cản khí yếu và có khả năng thu giữ dược chất vào ngăn 5 và lắp đặt buồng thu. Kết nối buồng thu với hệ thống dẫn khí theo hướng dẫn Hình 11.11.8 và Bảng 11.11.4. Nếu không có chỉ dẫn khác, tiến hành thử nghiệm hút 4 L khí từ phần ống ngậm của ống thuốc hít với lưu lượng Q _out , như trong phép thử Độ đồng đều liều phân phối.

Kết nối lưu lượng kế với ống dẫn vào. Sử dụng lưu lượng kế được hiệu chuẩn để đo lưu lượng thể tích khí ra hoặc tính lưu lượng thể tích khí ra (Q _out ) theo định luật khí lý tưởng. Đối với lưu lượng kế được hiệu chuẩn để đo lưu lượng thể tích khí vào (Q _in ), sử dụng công thức sau:

Trong đó:

P ₀ : Áp suất khí quyển

∆P: Độ sụt áp trên thiết bị đo

Điều chỉnh van điều tiết lưu lượng để lưu lượng khí qua hệ thống ổn định ở mức độ yêu cầu, Q _out (± 5 %). Tắt máy bơm. Đảm bảo xảy ra dòng tới hạn trong van điều tiết lưu lượng bằng quy trình sau.

Đặt ống hít vào vị trí và lưu lượng khí ở mức yêu cầu, đo áp suất tuyệt đối ở cả hai phía của van điều tiết (điểm đọc áp suất P2 và P3 trong Hình 11.11.8). Tỷ lệ P3/P2 nhỏ hơn hoặc bằng 0,5 cho biết đã có dòng tới hạn. Dùng máy bơm mạnh hơn và đánh giá lại nếu không đạt dòng tới hạn.

Thêm 20 ml dung môi có khả năng hòa tan dược chất vào từng ngăn từ 1 đến 4 và đậy nút lại. Nghiêng buồng thu, làm ướt nút để trung hòa tĩnh điện. Đặt bộ tiếp hợp ống ngậm phù hợp ở cuối ống dẫn vào.

Chuẩn bị ống bột hít theo hướng dẫn sử dụng dành cho bệnh nhân. Khi máy bơm đang chạy và van điện từ 2 chiều đang đóng, lắp phần đầu ngậm của ống bột hít vào tiếp hợp ống ngậm. Xịt thuốc vào buồng thu bằng cách mở van trong thời gian yêu cầu, T (± 5 %). Lặp lại quy trình trên. Số lần thực hiện nên ở mức tối thiểu và thường không lớn hơn 10 lần. Số lần thực hiện cũng cần phải đủ để đảm bảo xác định đúng và chính xác lượng hạt mịn.

Tháo ngăn lọc của buồng thu. Cẩn thận tháo màng lọc và chiết dược chất vào một lượng dung môi xác định. Tháo ống dẫn vào và bộ tiếp hợp ống ngậm ra khỏi buồng thu và chiết dược chất vào một lượng dung môi khác. Nếu cần, tráng thêm mặt trong của ống dẫn khí vào của ngăn 1, để dung dịch rửa chảy vào ngăn 1. Chiết riêng biệt dược chất bám trên thành và đĩa thu của mỗi ngăn vào dung dịch của từng ngăn tương ứng bằng cách nghiêng và xoay buồng thu cẩn thận, không để lẫn dung dịch của các ngăn.

Xác định lượng dược chất có trong dung môi tương ứng của từng ngăn bằng phương pháp phân tích thích hợp.

Tính toán lượng dược chất ở dạng hạt mịn (xem phần Tính toán).

Hình 11.11.8 - Bố trí thử nghiệm với thuốc bột hít

Bảng 11.11.4 - Đặc điểm các bộ phận trong Hình 11.11.8

 

THIẾT BỊ D - BUỒNG THU NHIỀU NGĂN KIỂU ANDERSEN

Buồng thu nhiều ngăn kiểu Andersen 1 ACFM cho các tiểu phân không phải vi sinh vật bao gồm 8 ngăn cùng với màng lọc ở ngăn cuối. Vật liệu làm buồng thu có thể là nhôm, thép không gỉ hoặc vật liệu phù hợp khác. Các ngăn được kẹp chặt với nhau và bịt kín bằng vòng đệm chữ O. Các thông số kích thước trọng yếu của thiết bị D được nêu trong Bảng 11.11.5.

Trong quá trình sử dụng, các lỗ dẫn khí có thể bị tắc nghẽn và mài mòn do vậy cần chứng minh được rằng các lỗ dẫn khí có dung sai kích thước phù hợp trong khi thử nghiệm.

Khi sử dụng với ống thuốc hít có áp suất (Hình 11.11.9), cửa vào hình nón của buồng thu được nối với ống dẫn vào (Hình 11.11.7). Sử dụng bộ tiếp hợp ống ngậm phù hợp để gắn kín ống thuốc hít với ống dẫn vào. Mặt trước phần ống ngậm của ống hít phải được đặt phẳng khít với mặt trước của ống dẫn vào.

Hình 11.11.9 - Thiết bị D: Buồng thu nhiều ngăn kiểu Andersen dùng cho thuốc hít có áp suất

Khi sử dụng với ống bột hít, một ngăn tiền phân tách được đặt lên trên ngăn trên cùng để thu phần bột không có khả năng được hít vào. Ngăn tiền phân tách được kết nối với ống dẫn vào như Hình 11.11.10. Để chịu được lưu lượng khí lớn đi qua buồng thu, núm đầu ra nối buồng thu với bơm chân không cần có đường kính trong tối thiểu 8 mm.

Bảng 11.11.5 - Các thông số kích thước trọng yếu của các lỗ khí của thiết bị D

 

Hình 11.11.10 - Nắp kết nối ống dẫn vào với ngăn tiền phân tách của buồng thu nhiều ngăn kiểu Andersen (kích thước tính bằng milimét)

Quy trình tiến hành với thuốc hít có áp suất

Lắp buồng thu Andersen với màng lọc phù hợp. Tuân thủ hướng dẫn của nhà sản xuất để đảm bảo hệ thống kín khí. Đặt bộ tiếp hợp ống ngậm phù hợp ở cuối ống dẫn vào sao cho phần đầu ngậm của ống thuốc hít đồng trục với phần ngang của ống dẫn vào và phần thân ống hít được đặt theo hướng như khi sử dụng

Nối bơm chân không thích hợp với đầu ra của buồng thu và điều chỉnh lưu lượng khí đi qua cửa vào của ống dẫn vào khoảng 28,3 L/min (± 5 %). Tắt máy bơm.

Nếu không có chỉ dẫn khác trong hướng dẫn sử dụng, lắc bộ hít trong 5 s và xịt bỏ 1 lần. Bật máy bơm của buồng thu, gắn phần đầu ngậm của ống thuốc hít vào bộ tiếp hợp và tiến hành xịt, nhấn giữ trong thời gian đủ dài để đảm bảo xịt hết hoàn toàn một liều. Đợi 5 s trước khi tháo ống thuốc hít khỏi bộ tiếp hợp. Lặp lại quy trình trên, số lần thực hiện nên ở mức tối thiểu và thường không lớn hơn 10 lần. Số lần thực hiện cũng cần phải đủ để đảm bảo xác định đúng và chính xác lượng dược chất ở dạng hạt mịn. Sau lần xịt cuối cùng, đợi 5 s rồi tắt máy bơm.

Tháo buồng thu. Cẩn thận tháo màng lọc và chiết dược chất vào một lượng dung môi xác định. Tháo ống dẫn vào và bộ tiếp hợp ống ngậm ra khỏi buồng thu và chiết dược chất vào một lượng dung môi khác. Chiết riêng biệt dược chất ở thành trong và đĩa thu của mỗi ngăn vào từng lượng dung môi phù hợp.

Xác định lượng dược chất có trong từng lượng dung môi tương ứng bằng phương pháp phân tích thích hợp.

Tính toán lượng dược chất ở dạng hạt mịn (xem phần Tính toán).

Quy trình tiến hành với thuốc bột hít

Đường kính khí động học tới hạn trong từng ngăn của buồng thu Andersen hiện chỉ mới được thiết lập cho lưu lượng khí 28,3 L/min. Khi sử dụng mức lưu lượng khác 28,3 L/min phải chứng minh sự phù hợp và thẩm định phương pháp theo điều kiện đã chọn.

Lắp buồng thu Andersen với ngăn tiền phân tách và màng lọc thích hợp đảm bảo hệ thống kín khí. Tùy thuộc vào đặc tính của sản phẩm, có thể không sử dụng ngăn tiền phân tách nếu có chứng minh phù hợp. Ngăn 6 và ngăn 7 cũng có thể loại bỏ trong trường hợp lưu lượng khí cao, nếu có chứng minh phù hợp. Ngăn tiền phân tách có thể được tráng phủ tương tự như các đĩa thu hoặc có thể chứa 10 ml dung môi thích hợp. Kết nối buồng thu với hệ thống tạo dòng khí như mô tả trong Hình 11.11.8 và Bảng 11.11.4.

Nếu không có chỉ dẫn khác, tiến hành thử nghiệm hút 4 L khí từ phần ống ngậm của ống bột hít với lưu lượng Q _out , như trong phép thử Độ đồng đều liều phân phối.

Kết nối lưu lượng kế với ống dẫn vào. Sử dụng lưu lượng kế được hiệu chuẩn để đo lưu lượng thể tích khí ra hoặc tính lưu lượng thể tích khí ra (Q _out ) theo định luật khí lý tưởng. Đối với lưu lượng kế được hiệu chuẩn để đo lưu lượng thể tích khí vào (Q _in ), sử dụng công thức sau:

Trong đó:

P ₀ : Áp suất khí quyển,

∆P: Độ sụt áp trên thiết bị đo.

Điều chỉnh van điều tiết lưu lượng để lưu lượng khí qua hệ thống ổn định ở mức độ yêu cầu, Q _out (± 5 %). Đảm bảo đạt được dòng tới hạn trong van điều tiết lưu lượng theo quy trình áp dụng cho thiết bị C. Tắt máy bơm.

Chuẩn bị ổng bột hít theo như hướng dẫn sử dụng. Khi máy bơm đang chạy và van điện từ 2 chiều đang đóng, lắp phần đầu ngậm của ống bột hít vào tiếp hợp ống ngậm. Xịt thuốc vào buồng thu bằng cách mở van trong thời gian yêu cầu, T (± 5 %). Lặp lại quy trình trên, số lần thực hiện nên ở mức tối thiểu và thường không lớn hơn 10 lần. Số lần thực hiện cũng cần phải đủ để đảm bảo xác định đúng và chính xác lượng dược chất ở dạng hạt mịn.

Tháo buồng thu. Cẩn thận tháo màng lọc và chiết dược chất vào một lượng dung môi. Tháo ngăn tiền phân tách, ống dẫn vào và bộ tiếp hợp ống ngậm ra khỏi buồng thu và chiết dược chất vào một lượng dung môi khác. Chiết riêng biệt dược chất ở thành trong và đĩa thu của mỗi ngăn vào từng lượng dung môi phù hợp.

Xác định lượng dược chất có trong từng lượng dung môi tương ứng bằng phương pháp phân tích thích hợp.

Tính toán lượng dược chất ở dạng hạt mịn (xem phần Tính toán).

THIẾT BỊ E

Thiết bị E là buồng thu với 7 ngăn và một ngăn thu ví lỗ (MOC). Trong khoảng lưu lượng từ 30 L/min đến 100 L/min, đường kính tới hạn tương ứng với hiệu suất thu giữ 50 % lượng hạt (giá trị D ₅₀ ) nằm trong khoảng từ 0,24 μm đến 11,7 μm, cách đều nhau trên thang logarit. Trong khoảng lưu lượng này, luôn có ít nhất 5 ngăn có giá trị D ₅₀ trong khoảng từ 0,5 μm đến 6,5 μm. Đường cong hiệu suất thu gom của từng ngăn đều nhọn và giảm thiểu sự chồng chéo giữa các ngăn.

Vật liệu chế tạo thiết bị có thể là nhôm, thép không gỉ hoặc vật liệu phù hợp khác.

Buồng thu được thiết kế với các cốc thu có thể tháo rời, các cốc thu được đặt trên cùng một mặt phẳng (Hình 11.11.11/14). Buồng thu gồm 3 phần chính: khung dưới giữ các cốc thu, thân gắn các cụm lỗ dẫn khí vào từng ngăn và nắp có đường dẫn khí giữa các ngăn (Hình 11.11.11/12). Mỗi ngăn đều có nhiều nhiều lỗ dẫn khí ngoại trừ ngăn đầu tiên (Hình 11.11.13). Dòng khí đi qua buồng thu đi theo hình răng cưa. Các thông số kích thước trọng yếu được trình bày trong Bảng 11.11.6.

Hình 11.11.11 - Thiết bị E (với ngăn tiền phân tách)

Hình 11.11.12 - Các bộ phận của Thiết bị E

Bảng 11.11.6 - Các thông số kích thước trọng yếu của thiết bị E

* Xem Hình 11.11.13

** Xem Hình 11.11.14

Thông thường, trong quá trình sử dụng, thân và nắp được gắn với nhau thành một cụm duy nhất. Sau khi kết thúc thử nghiệm, mở cụm này ra sẽ thấy các cốc thu. Các cốc thu được đặt trong một khay đỡ để có thể nhấc tất cả ra đồng thời.

Ống dẫn vào có kích thước như mô tả trong Hình 11.11.7, kết nối với cửa vào của buồng thu. Ngăn tiền phân tách đặt giữa ống dẫn vào và buồng thu có thể được lắp thêm vào khi cần, thường dùng khi thử nghiệm với thuốc bột hít. Bộ tiếp hợp ống ngậm phù hợp được dùng để gắn kín ống thuốc hít và ống dẫn vào.

Qua thẩm định cho thấy, đối với hầu hết chế phẩm, thiết bị E với ngăn thu vi lỗ (MOC) sẽ không cần sử dụng màng lọc cuối. MOC là một cụm dẫn khí có 4032 lỗ, mỗi lỗ có đường kính khoảng 70 μm. Phần lớn các hạt không bị giữ lại ở ngăn 7 của buồng thu sẽ bị giữ lại trên bề mặt cốc thu bên dưới MOC. Khi sử dụng buồng thu với lưu lượng khí 60 L/min, MOC có khả năng thu giữ 80 % các tiểu phân có kích thước 0,14 μm. Đối với các chế phẩm có tỷ lệ đáng kể các tiểu phân không bị MOC thu giữ, có thể lắp khung giữ màng lọc thay MOC hoặc đặt khung giữ màng lọc sau MOC (màng lọc sợi thủy tinh là phù hợp).

Quy trình tiến hành với thuốc hít có áp suất

Đặt cốc thu vào khay đỡ. Lắp khay đỡ chứa cốc thu vào khung dưới. Đóng cụm thân nắp vào khung dưới và khóa kín.

Nối ống dẫn vào như mô tả trong Hình 11.11.7 với cửa vào của buồng thu. Đặt bộ tiếp hợp ống ngậm phù hợp ở cuối ống dẫn vào sao cho phần đầu ngậm của ống thuốc hít, khi lắp vào, thẳng hàng theo trục ngang của ống dẫn vào. Mặt trước phần ống ngậm của ống hít phải được đặt phẳng khít vội mặt trước của ống dẫn vào. Khi đã gắn với tiếp hợp ống ngậm, ống hít phải được đặt theo hướng như khi sử dụng. Nối bơm chân không thích hợp với núm đầu ra của buồng thu và điều chỉnh lưu lượng khí đi qua cửa vào của ống dẫn vào buồng thu khoảng 30 L/min (± 5 %). Tắt máy bơm.

Nếu không có chỉ dẫn khác trong hướng dẫn sử dụng, lắc ống thuốc hít trong 5 s và xịt bỏ 1 lần. Bật máy bơm của buồng thu. Chuẩn bị ống thuốc hít theo hướng dẫn sử dụng, gắn phần đầu ngậm của ống thuốc vào bộ tiếp hợp và tiến hành xịt, nhấn giữ trong thời gian đủ dài để đảm bảo xịt hết hoàn toàn một liều. Đợi 5 s trước khi tháo ống thuốc hít khỏi bộ tiếp hợp. Lặp lại quy trình trên, số lần thực hiện nên ở mức tối thiểu và thường không lớn hơn 10 lần. Số lần thực hiện cũng cần phải đủ để đảm bảo xác định đúng và chính xác lượng dược chất ở dạng hạt mịn. Sau lần thực hiện cuối cùng, đợi 5 s rồi tắt máy bơm.

Tháo buồng thu và thu hồi dược chất như sau: tháo ống dẫn vào và bộ tiếp hợp ống ngậm, thu hồi dược chất đã lắng đọng trên hai bộ phận này vào một lượng dung môi. Tháo khóa, mở buồng thu và nâng khay đỡ cốc thu lên. Lấy cốc thu ra khỏi khay và thu hồi riêng biệt dược chất trong mỗi cốc vào từng lượng dung môi phù hợp.

Xác định lượng dược chất có trong từng lượng dung môi tương ứng với mỗi cốc bằng phương pháp phân tích thích hợp.

Tính toán lượng dược chất ở dạng hạt min (xem phần Tính toán).

Hình 11.11.13 - Thiết bị E: Thiết kế cụm lỗ dẫn khí vào

Hình 11.11.14 - Thiết bị E: Thiết kế đường dẫn khí giữa các ngăn

Hình 11.11.15 - Thiết bị E: Thiết kế ngăn tiền phân tách

Quy trình tiến hành với thuốc bột hít

Lắp buồng thu với ngăn tiền phân tách (Hình 11.11.15). Tùy thuộc các đặc tính của sản phẩm, có thể bỏ ngăn tiền phân tách nếu có chứng minh phù hợp.

Đặt cốc thu vào khay đỡ. Lắp khay đỡ chứa cốc thu vào khung dưới. Đóng cụm thân nắp vào khung dưới và khóa kín. Khi sử dụng, ngăn tiền phân tách phải được lắp ráp như sau: lắp khay tiền phân tách vào phần đế. Nối phần đế của ngăn tiền phân tách với cửa vào buồng thu. Thêm 15 ml dung môi thu mẫu vào cốc thu đặt tại giữa khay tiền phân tách. Đặt phần thân của ngăn tiền phân tách lên trên và khóa 2 chốt.

Nối ống dẫn vào như mô tả trong Hình 11.11.7 với cửa vào của buồng thu hoặc cửa vào của ngăn tiền phân tách. Đặt bộ tiếp hợp ống ngậm phù hợp ở cuối ống dẫn vào sao cho phần đầu ngậm của ống bột hít đồng trục với phần ngang của ống dẫn vào. Mặt trước ống ngậm của ống bột hít phải được đặt phẳng khít với mặt trước của ống dẫn vào. Khi gắn vào tiếp hợp ống ngậm, ống hít phải được đặt theo hướng như khi sử dụng. Kết nối buồng thu với các thiết bị phụ trợ như mô tả trong Hình 11.11.8 và Bảng 11.11.4.

Nếu không có chỉ dẫn khác, tiến hành thử nghiệm ở lưu lượng, Q _out , như trong phép thử Độ đồng đều liều phân phối, hút 4 L khí từ phần ống ngậm của ống hít đi qua thiết bị.

Kết nối lưu lượng kế với ống dẫn vào. Sử dụng lưu lượng kế được hiệu chuẩn để đo lưu lượng thể tích khí ra hoặc tính lưu lượng thể tích khí ra (Q _out ) theo định luật khí lý tưởng. Đối với lưu lượng kế được hiệu chuẩn để đo lưu lượng thể tích khí vào (Q _out ), sử dụng công thức sau:

Trong đó:

P ₀ : Áp suất khí quyển,

∆P: Độ sụt áp trên thiết bị đo.

Điều chỉnh van điều tiết lưu lượng để lưu lượng khí qua hệ thống ổn định ở mức độ yêu cầu, Q _out (± 5 %). Đảm bảo xảy ra dòng tới hạn trong van điều tiết lưu lượng theo quy trình mô tả cho thiết bị C. Tắt máy bơm.

Chuẩn bị ống bột hít theo hướng dẫn sử dụng. Khi máy bơm đang chạy và van điện từ 2 chiều đang đóng, lắp phần ống ngậm của ống bột hít vào tiếp hợp ống ngậm. Xịt thuốc vào buồng thu bằng cách mở van trong thời gian yêu cầu, T (± 5 %). Lặp lại quy trình trên. Số lần thực hiện nên ở mức tối thiểu và thường không lớn hơn 10 lần. Số lần thực hiện cũng cần phải đủ để đảm bảo xác định đúng và chính xác lượng dược chất ở dạng hạt mịn.

Tháo buồng thu và thu hồi dược chất như sau: tháo ống dẫn vào và bộ tiếp hợp ống ngậm ra khỏi ngăn tiền phân tách (nếu sử dụng), thu hồi dược chất đã lắng đọng trên hai bộ phận này vào một lượng dung môi. Tháo ngăn tiền phân tách khỏi buồng thu (nếu sử dụng), cẩn thận tránh để dung dịch trong cốc thu của ngăn tiền phân tách rơi vào buồng thu.

Tháo khóa, mở buồng thu và nâng khay đỡ cốc thu lên. Lấy cốc thu ra khỏi khay và thu hồi riêng biệt dược chất trong mỗi cốc vào từng lượng dung môi phù hợp.

Xác định lượng dược chất có trong từng lượng dung môi tương ứng bằng phương pháp phân tích thích hợp.

Tính toán lượng dược chất ở dạng hạt mịn (xem phần Tính toán).

TÍNH TOÁN

Bảng 11.11.7 - Tính toán cho Thiết bị C

Lấy q = ,trong đó Q là lưu lượng dòng tính bằng L/min (Q _out đối với thuốc bột hít)

Bảng 11.11.8 - Tính toán cho Thiết bị D với lưu lượng dòng 28,3 L/min

Bảng 11.11.9 - Tính toán cho thiết bị E

Lấy q = (60/Q) ^x , trong đó Q là lưu lượng đồng tính bằng L/min và x được liệt kê trong bảng

Từ việc phân tích các dung dịch thu được, tính lượng dược chất lắng đọng trong từng ngăn tương ứng, lượng dược chất lắng đọng trên ống dẫn vào, bộ tiếp hợp ống ngậm và ngăn tiền phân tách (nếu dùng) cho mỗi lần sử dụng.

Bắt đầu từ ngăn thu cuối (màng lọc hoặc MOC), lập bảng đối chiếu giữa lượng dược chất tích lũy và đường kính tới hạn của ngăn tương ứng (xem Bảng 11.11.7 cho Thiết bị C, Bảng 11.11.8 cho Thiết bị D, Bảng 11.11.9 cho Thiết bị E). Tính nội suy lượng dược chất đường kính nhỏ hơn 5 μm. Đây là Lượng dược chất ở dạng hạt mịn (Fine particle dose, FPD).

Trong trường hợp cần thiết và phù hợp (ví dụ: có phân phối chuẩn sau khi chuyển log), vẽ biểu đồ lượng dược chất tích lũy theo đường kính tới hạn (xem Bảng 11.11.7/9) trên thang log, và sử dụng biểu đồ này để xác định giá trị trung vị của đường kính khí động học (MMAD) và Độ lệch chuẩn trung bình nhân (GSD) nếu phù hợp. Các phương pháp tính toán phù hợp khác cũng có thể được sử dụng.

 

PHỤ LỤC 11.12 XÁC ĐỊNH ĐẶC TÍNH CỦA THUỐC HÍT SỬ DỤNG THIẾT BỊ KHÍ DUNG

Các chế phẩm thuốc hít sử dụng thiết bị khí dung để tạo ra luồng khí dung đưa thuốc đến phổi được đánh giá bởi các phép thử sau:

- Đánh giá tốc độ phân phối dược chất và tổng lượng dược chất được phân phối.

- Đánh giá khí động học của khí dung.

Các phép thử này nhằm chuẩn hóa cách đánh giá liều lượng dược chất mà bệnh nhân có thể nhận được mà không nhằm mục đích đánh giá thiết bị khí dung.

Trong đánh giá hiệu năng của chế phẩm, sử dụng thông số phân bố kích thước hạt theo khối lượng phù hợp hơn phân bổ kích thước hạt theo số lượng. Lượng dược chất thu được là một hàm số của đường kính khí động học của hạt, do đó, phản ánh đúng hơn hiệu quả điều trị trên đường hô hấp.

TỐC ĐỘ PHÂN PHỐI DƯỢC CHẤT VÀ TRỌNG LƯỢNG DƯỢC CHẤT ĐƯỢC PHÂN PHỐI

Các phép thử này được thực hiện để đánh giá tốc độ và tổng lượng dược chất được phân phối đến bệnh nhân, với các thông số lưu lượng khí được chuẩn hóa. Do hiệu năng của các loại thiết bị khí dung phụ thuộc nhiều vào lưu lượng dòng khí hít vào, thiết bị khí dung tăng cường và thiết bị khí dung kích hoạt theo nhịp thở phải được đánh giá bằng thiết bị mô phỏng nhịp thở.

Phương pháp dưới đây dùng mô phỏng nhịp thở tiêu chuẩn của người lớn. Nếu chế phẩm khí dung được chỉ định cụ thể dành cho trẻ em (ví dụ: trẻ sơ sinh, nhũ nhi và trẻ em), thì phải dùng mô phỏng nhịp thở của trẻ em. Phương pháp mô phỏng theo nhịp thở thay vì sử dụng dòng khí liên tục, sẽ giúp đánh giá chính xác hơn lượng dược chất phân phối trên bệnh nhân.

Tốc độ và tổng lượng dược chất được phân phối có tính đại diện để chuẩn hóa việc đánh giá sự phân phối dược chất mà không phụ thuộc vào thiết bị khí dung sử dụng. Phép thử dưới đây cho phép xác định lượng dược chốt được phân phối trong pha 1 (thường kéo dài 1 min) và từ đó xác định tốc độ phân phối dược chất, cũng như tổng lượng dược chất được phân phối.

THIẾT BỊ

Thiết bị mô phỏng nhịp thở

Sử dụng thiết bị mô phỏng nhịp thở có khả năng tạo ra các nhịp thở theo yêu cầu trong Bảng 11.12.1. Dùng chế độ mô phỏng nhịp thở người lớn ngoại trừ trường hợp chế phẩm được chỉ định để sử dụng cho trẻ em thì cần điều chỉnh các thông số tương ứng theo Bảng 11.12.1.

Bảng 11.12.1 - Thông số nhịp thở của các đối tượng

Hệ thống lọc

Trong đánh giá chế phẩm, sử dụng màng lọc cản khí thấp đã được thẩm định, có khả năng thu giữ các hạt khí dung và cho phép thu hồi dược chất bằng dung môi thích hợp. Thể tích chết của khung giữ màng lọc không vượt quá 10 % thể tích khí lưu thông khi mô phỏng nhịp thở.

PHƯƠNG PHÁP

Gắn màng lọc (trong khung giữ) (A) với thiết bị mô phỏng nhịp thở (B) theo Hình 11.12.1. Nạp lượng thuốc như trong hướng dẫn sử dụng chế phẩm vào thiết bị khí dung (C). Lắp phần ống ngậm của thiết bị khí dung vào màng lọc, sử dụng tiếp hợp ống ngậm nếu cần, đảm bảo kín khí. Thiết bị khí dung phải được đặt ở cùng hướng như khi sử dụng, khi đó thiết bị mô phỏng nhịp thở và khung giữ màng lọc có thể phải đặt nghiêng. Cài đặt thiết bị mô phỏng nhịp thở để tạo kiểu nhịp thở theo yêu cầu.

Hình 11.12.1 - Thiết lập thử nghiệm mô phỏng nhịp thở

Khởi động thiết bị mô phỏng nhịp thở, sau đó, khi bắt đầu chu kỳ hít vào, khởi động thiết bị tạo khí dung. Vận hành thiết bị khí dung trong khoảng thời gian ban đầu xác định.Thường chọn khoảng thời gian (60 s ± 1 s), để lượng dược chất lắng đọng trên màng lọc đủ để có thể định lượng. Nếu lượng dược chất lắng đọng trên màng lọc trong 60 s không đủ để định lượng thì có thể tăng thời gian chạy thiết bị khí dung thêm. Nếu lượng chế phẩm thu được quá nhiều làm ướt đẫm màng lọc thì thời gian này có thể giảm xuống. Tắt thiết bị khí dung sau khi kết thúc giai đoạn này.

Đặt màng lọc mới và khung giữ màng lọc vào đúng vị trí và tiếp tục cho đến khi kết thúc quá trình tạo khí dung. Tạm ngừng quá trình khí dung và thay màng lọc nếu cần để tránh sự bão hòa màng lọc..

KẾT QUẢ

Xác định lượng dược chất thu được trên các màng lọc và khung giữ màng lọc trong mỗi khoảng thời gian bằng phương pháp phân tích thích hợp. Xác định tốc độ phân phối dược chất bằng cách lấy khối lượng dược chất thu được trên màng lọc đầu tiên chia cho khoảng thời tiến hành tạo khí dung với màng lọc này. Xác định tổng khối lượng dược chất được phân phối bằng cách tính tổng khối lượng dược chất thu được trên tất cả các màng lọc và khung giữ màng lọc đã sử dụng.

ĐÁNH GIÁ KHÍ ĐỘNG HỌC CỦA KHÍ DUNG

Các chế phẩm khí dung cần được đánh giá phân bổ kích thước hạt ở lưu lượng khí thấp hơn chế phẩm thuốc bột hít và thuốc hít định liều. Mức lưu lượng 15 L/min được khuyến nghị theo chuẩn châu Âu do giá trị này xấp xỉ mức lưu lượng trung bình mà một người trưởng thành khỏe mạnh có thể đạt được (thể tích khí lưu thông 500 ml).

Mặc dù các thiết bị tán xạ laser góc nhỏ (máy đo nhiễu xạ laser) có thể nhanh chóng xác định phân bố kích thước của các hạt khí dung do máy khí dung tạo ra, nhưng kỹ thuật này không phát hiện được dược chất; tức là chỉ đơn thuần đo kích thước hạt mà không định lượng dược chất. Điều này có thể không phải vấn đề nếu chế phẩm là dung dịch đồng nhất, nhưng có thể dẫn đến sai số đáng kể nếu chế phẩm là hỗn dịch hoặc hoặc có sự bay hơi đáng kể đối với một số loại thiết bị tạo khí dung. Buồng thu nhiều ngăn nối tiếp cho phép đánh giá lượng dược chất trong khí dung tương ứng với đường kính khí động học. Phương pháp nhiễu xạ laser vẫn có thể được sử dụng nếu được thẩm định đối chiếu với phương pháp dùng buồng thu nhiều ngăn.

Thiết bị E (xem hình 11.12.2) là buồng thu nhiều ngăn, đã được hiệu chuẩn tại lưu lượng đồng 15 L/min để đáp ứng các khuyến nghị theo tiêu chuẩn châu Âu, do đó, được sử dụng cho thử nghiệm này. Việc xác định lượng dược chất theo cách như đối với thuốc bột hít và thuốc hít định liều là không đơn giản, vì dược chất từ dòng khí dung do thiết bị tạo ra được thu gom liên tục trong khoảng thời gian dài hơn đáng kể. Do đó, khi xây dựng phương pháp phân tích, phải làm thử nghiệm độ thu hồi để thẩm định phương pháp.

Việc kiểm soát sự bay hơi của các hạt do thiết bị khí dung tạo ra rất quan trọng để tránh sai lệch trong quá trình đánh giá phân bố kích thước hạt. Có thể giảm thiểu hiện tượng này bằng cách làm lạnh buồng thu đến nhiệt độ khoảng 5 °C (thường đạt được sau khi để buồng thu trong tủ lạnh khoảng 90 min). Thông thường, sau mỗi ngày sử dụng, thiết bị phải được làm sạch hoàn toàn, bao gồm đường dẫn khí giữa các ngăn thu, để giảm thiểu nguy cơ ăn mòn do sự ngưng tụ/tích tụ các hạt khí dung chứa muối lên bề mặt kim loại ở điều kiện lạnh. Nên làm khô tất cả các bề mặt của buồng thu sau mỗi thử nghiệm, ví dụ, bằng khí nén. Lưu ý: không nên làm khô ngăn thu vi lỗ (MOC) bằng khí nén.

THIẾT BỊ

Mô tả chi tiết về Thiết bị E và ống dẫn vào được trình bày ở Phụ lục 11.11, bao gồm các thông số kích thước trọng yếu và kiểm tra các thông số của buồng thu.

Bên cạnh ngăn thu vi lỗ (MOC), màng lọc hỗ trợ phải được sử dụng để đảm bảo thu hồi đầy đủ dược chất từ thiết bị khí dung ở lưu lượng dòng 15 L/min. Màng lọc có thể được đặt bên dưới MOC (màng lọc trong) hoặc trong khung giữ, bên ngoài buồng thu, để thu giữ các hạt mịn vượt quá khả năng thu giữ của ngăn cuối cùng của buồng thu.

Không sử dụng ngăn tiền phân tách đối với loại khí dung được tạo bởi thiết bị tạo khí dung.

THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP

Quá tải ngăn thu

Trong quá trình xây dựng và thẩm định phương pháp, phải chắc chắn rằng lượng thể tích chất lỏng từ thiết bị khí dung không gây quá tải buồng thu. Kiểm tra bằng trực quan bề mặt các cốc thu có thể phát hiện ra các vệt nếu xảy ra tình trạng quá tải. Hiện tượng này cũng thường xảy ra khi tăng lượng dược chất thu được ở ngăn thu cuối và màng lọc hỗ trợ. Giảm thời gian lấy mẫu (T _o ) là cách hiệu quả nhất để tránh quá tải trong bất kỳ hệ thống nào, nhưng cần cân bằng giữa việc đảm bảo không quá tải và đảm bảo thu giữ đủ dược chất cho phù hợp với độ nhạy của phép phân tích.

Hiện tượng tái phân tán

Hiện tượng hạt nảy lên và phân tán lại ở các ngăn dưới ít xảy ra với các hạt được tạo bởi thiết bị khí dung so với các hạt rắn từ dụng cụ hít do vậy không cần tráng phủ cốc thu bằng chất lỏng nhớt.

PHƯƠNG PHÁP

Hình 11.12.2 - Thiết bị E trong xác định phân bố kích thước hạt của chế phẩm khí dung

Làm lạnh buồng thu và ống dẫn vào ở trong tủ lạnh (cài đặt khoảng 5 °C), trong thời gian ít nhất là 90 min và bắt đầu thử nghiệm trong vòng 5 min sau khi lấy buồng thu ra khỏi tủ lạnh. Các phương pháp khác giúp duy trì buồng thu ở nhiệt độ xác định (ví dụ: dùng buồng làm lạnh) cũng có thể được sử dụng nếu được thẩm định.

Lắp đặt thiết bị khí dung với nguồn cấp khí dẫn (thường là không khí hoặc oxy), hoặc sử dụng máy nén khí ở áp suất và lưu lượng do nhà sản xuất thiết bị khí dung chỉ định. Thực hiện các biện pháp để đảm bảo rằng đường cấp khí không tuột ra khỏi thiết bị khí dung khi chịu áp lực. Nạp thuốc vào thiết bị khí dung như hướng dẫn sử dụng dành cho bệnh nhân.

Lấy buồng thu ra khỏi tủ lạnh. Gắn ống dẫn vào với buồng thu và nối núm đầu ra của buồng thu hoặc màng lọc ngoài với nguồn chân không có khả năng hút không khí qua hệ thống với lưu lượng 15 L/min như mô tả trong Hình 11.12.2. Mở nguồn chân không cho dòng khí đi qua buồng thu.

Kết nối lưu lượng kế, đã được hiệu chuẩn lưu lượng khí ra, với ống dẫn vào. Điều chỉnh van điều tiết lưu lượng nằm giữa buồng thu và nguồn chân không để đạt được lưu lượng ổn định qua hệ thống ở mức 15 L/min (± 5 %). Tháo lưu lượng kế.

Đảm bảo thiết bị khí dung được đặt theo cùng hướng như khi sử dụng, sau đó gắn phần ống ngậm của thiết bị khí dung với ống dẫn vào, sử dụng tiếp nối ống ngậm nếu cần, đảm bảo rằng các khớp nối kín khí. Mở nguồn cấp khí dẫn hoặc máy nén khí cho thiết bị tạo khí dung. Lấy mẫu trong khoảng thời gian T _o . cần xác định và cố định khoảng thời gian T _o cho chế phẩm cụ thể để có thể so sánh kết quả. Sau khi lấy mẫu, tắt nguồn cấp khí dẫn/máy nén khí cho thiết bị tạo khí dung, tháo thiết bị khí dung ra khỏi ống dẫn vào và ngắt nguồn chân không của buồng thu.

Tháo buồng thu và sử dụng phương pháp phân tích thích hợp để xác định lượng dược chất thu được tại ống dẫn vào, trong mỗi ngăn và trên màng lọc hỗ trợ (đặt trong hoặc ngoài) như mô tả cho Thiết bị E ở Phụ lục 11.11. Dồn lượng dược chất thu được trong MOC vào với lượng dược chất lắng đọng trên màng lọc hỗ trợ và xử lý như một mẫu duy nhất cho các bước tính toán tiếp theo.

Tính tỷ lệ (F _m,comp ) lượng dược chất lắng đọng trong mỗi phần của buồng thu, bắt đầu từ ống dẫn vào và tiếp tục qua các ngăn thu theo thứ tự, sử dụng biểu thức sau:

m _comp = lượng dược chất lắng đọng trong từng phần;

M = tổng lượng dược chất được hệ thống thu thập.

Trình bày F _m,comp theo thứ tự vị trí trong buồng thu, bắt đầu từ ống dẫn vào và kết thúc ở màng lọc hỗ trợ của buồng thu (xem Hình 11.12.3). Nếu phù hợp, có thể cộng giá trị F _m,comp của các ngăn liền kề để báo cáo phần khối lượng thu được trên một nhóm các ngăn thu bằng một giá trị duy nhất.

Xác định lượng dược chất tích lũy theo phân bố kích thước hạt khí dung do buồng thu phân tách như quy trình tại Phụ lục 11.11. Bắt đầu với lượng dược chất lắng đọng trên màng lọc, tính lượng dược chất tích lũy trong các ngăn tiếp theo tương ứng đường kính tới hạn (xem Bảng 11.12.2 để biết đường kính tới hạn ở lưu lượng 15 L/min).

Vẽ đồ thị biểu diễn lượng dược chất tích lũy theo đường kính tới hạn bằng thang đo phù hợp, ví dụ thang đo logarit hoặc log-xác suất. Nếu phù hợp, có thể nội suy lượng dược chất dưới hoặc trong khoảng kích thước xác định.

Bảng 11.12.2-Đường kính tới hạn với Thiết bị E ở mức lưu lượng 15 L/min

Nếu cần thiết và phù hợp, có thể xác định giá trị trung vị của đường kính khí động học (MMAD) và độ lệch chuẩn trung bình nhân (GSD).

Hình 11.12.3 - Ví dụ lượng hạt thu được tại các vị trí của hệ thống lấy mẫu

 

PHỤ LỤC 12.25 SẮC KÝ LỚP MỎNG HIỆU NÂNG CAO (HPTLC) DÙNG TRONG ĐỊNH TÍNH DƯỢC LIỆU, CAO DƯỢC LIỆU VÀ TINH DẦU

HPTLC được sử dụng cho phân tích định tính dược liệu, cao dược liệu và tinh dầu là kỹ thuật sắc ký lớp mỏng (Phụ lục 5.4) sử dụng pha tĩnh được trải thành lớp mỏng đồng nhất, dày 200 μm, cố định trên các phiến kính hoặc nhôm. Pha tĩnh là các hạt silica gel bề mặt xốp (kích thước lỗ xốp trung bình 6 nm), kích thước hạt từ 2 -10 μm và trung bình phải đạt 5 μm, có chứa chất bám dính polymer và chỉ thị huỳnh quang có cường độ cực đại ở 254 nm (F ₂₅₄ ).

Kết quả phân tích được chấp nhận khi phép thử đạt yêu cầu tính phù hợp của hệ thống.

Ghi chú:

Phương pháp HPTLC có thể áp dụng cho định lượng các thành phần hóa học trong dược liệu, cao dược liệu trong sản phẩm khi có kết hợp thêm với các thiết bị thích hợp.

Bản mỏng được phủ pha tĩnh có kích thước hạt từ 5 - 40 μm cũng có thể được sử dụng trong phương pháp này khi đạt được yêu cầu về tính phù hợp của hệ thống.

Thiết bị

Thiết bị chính bao gồm:

- Bản mỏng như mô tả ở trên có kích thước 20 × 10 cm nếu không có quy định trong chuyên luận riêng.

- Dụng cụ chấm sắc ký phù hợp để đưa được thể tích dung dịch theo quy định lên bản mỏng và kiểm soát được kích thước và vị trí vạch chấm.

- Bình tạo độ ẩm tương đối đáp ứng yêu cầu chỉ ra đối với pha tĩnh; dung dịch bão hòa magnesi clorid (TT) được sử dụng để tạo độ ẩm tương đối khoảng 33 %. Các dung dịch bão hòa của kali thiocyanat (TT) và natri clorid (TT) có thể được sử dụng để đạt độ ẩm tương đối lần lượt là 47 % và 75 % ở 25 °C.

- Bình triển khai sắc ký phù hợp (ví dụ: bình 02 rãnh).

- Thiết bị sấy khô bản mỏng sau khi khai triển.

- Thiết bị phun thuốc thử và thiết bị sấy bản mỏng.

- Thiết bị giúp quan sát bản mỏng dưới ánh sáng trắng (ánh sáng thưởng, ánh sáng ban ngày), ánh sáng tử ngoại bước sóng 254 nm, 366 nm.

- Thiết bị chụp ảnh sắc ký đồ trong điều kiện quan sát nêu trên (nếu cần).

Tiến hành

Chuẩn bị dung dịch thử

Nếu không có quy định trong chuyên luận riêng, chuẩn bị dung dịch thử như sau:

Lấy 0,5 g dược liệu khô hoặc 0,05 g cao dược liệu khô, thêm 5,0 ml methanol (TT) và siêu âm trong 15 min; lọc hoặc ly tâm và sử dụng dịch lọc hoặc dịch trong làm dung dịch thử.

Đối với tinh dầu, hòa tan 50 μl tinh dầu trong 1,0 ml toluen (TT) được dung dịch thử.

Chuẩn bị dung dịch đối chiếu

Nếu không có quy định trong chuyên luận riêng, chuẩn bị dung dịch đối chiếu (dung dịch R) như sau: Dung dịch chất đối chiếu: Hòa tan chất đánh dấu (chất điểm chỉ) hoặc chất đối chiếu trong methanol (TT), để được dung dịch có nồng độ 1 mg/ml.

Dung dịch tinh dầu đối chiếu: Hòa tan 50 μl tinh dầu trong 1,0 ml toluen (TT) được dung dịch chấm sắc ký.

Dung dịch dược liệu đối chiếu: Lấy 0,5 g dược liệu (mẫu chuẩn), thêm 5,0 ml methanol (TT) và siêu âm trong 15 min; lọc hoặc ly tâm và sử dụng dịch lọc hoặc dịch trong làm dung dịch đối chiếu.

Dung dịch cao dược liệu đối chiếu: Lấy 0,05 g cao dược liệu khô (mẫu chuẩn), thêm 5,0 ml methanol (TT) và siêu âm trong 15 min; lọc hoặc ly tâm và sử dụng dịch lọc hoặc dịch trong làm dung dịch đối chiếu.

Dung dịch đối chiếu pha loãng: Pha loãng các dung dịch đối chiếu để được dung dịch đối chiếu thứ hai bằng cách trộn đều 1 thể tích dung dịch đối chiếu (gọi tắt là R) với 3 thể tích dung môi để được dung dịch R1/4 (trong 1 số trường hợp có thể pha loãng hơn, ví dụ pha loãng 20 lần được dung dịch R1/20). Dung dịch R và R1/4 (hoặc R1/20) được sử dụng để đánh giá độ đậm của vết sắc ký.

Độ đậm của vết sắc ký

Sử dụng dung dịch đối chiếu (dung dịch R) và dung dịch đối chiếu pha loãng (R1/4, R1/20,...) để đánh giá mức độ đạm của vết sắc ký (xem phần đánh giá kết quả)

Dung dịch kiểm tra tính phù hợp của hệ thống

Cách chuẩn bị dung dịch kiểm tra tính phù hợp của hệ thống được chỉ ra trong chuyên luận riêng.

Đưa chất phân tích lên bản mỏng

Các dung dịch đối chiếu và dung dịch thử được chấm riêng biệt lên bản mỏng thành các vạch hẹp dài 8 mm, cách mép dưới của bản mỏng 8 mm. Điểm giữa (trung tâm) của vạch đầu tiên (vạch của dung dịch kiểm tra tính phù hợp hệ thống) cách mép bên trái của bản mỏng 20 mm. Khoảng cách tối thiểu giữa các vạch (tính từ các điểm giữa) là 11 mm. Tối đa là 15 vạch được chấm trên một bản mỏng (kích thước 20 × 10 cm). Thể tích dung dịch đưa lên bản mỏng thường từ 2 -10 μl. Nếu không có thiết bị để phát hiện đường dung môi khai triển thì khoảng triển khai sắc ký được đánh dấu bằng bút chì sát với mép phía bên phải hoặc bên trái bản mỏng.

Ổn định bản mỏng

Sau khi chấm các vạch lên bản mỏng, nếu không có quy định trong chuyên luận riêng, để bản mỏng trong môi trường có độ ẩm tương đối thích hợp (33 %) bằng cách sử dụng các dung dịch bão hòa phù hợp và bình tạo độ ẩm {ví dụ: để bản mỏng trong trong bình tạo độ ẩm đậy kín có chứa dung dịch bão hòa magnesi clorid (TT) trong 1h} hoặc sử dụng thiết bị điều hòa không khí.

Chuẩn bị bình khai triển và triển khai sắc ký

Nếu không có quy định trong chuyên luận riêng, triển khai sắc ký trong bình bão hòa dung môi. Khi sử dụng bình hai rãnh, đặt một tấm giấy lọc vừa khít vào rãnh sau. Đưa vào bình khai triển đủ lượng pha động để làm ướt hoàn toàn tấm giấy lọc và đạt được mức dung môi cao khoảng 5 mm ở cả hai rãnh. Đậy kín nắp bình khai triển, để yên trong 20 min để đạt được sự bão hòa dung môi. Đặt bản mỏng thẳng đứng vào rãnh phía trước sao cho lớp pha tĩnh đối diện với tấm giấy lọc. Khi pha động di chuyển được khoảng cách yêu cầu (thường là 70 mm tính từ vạch xuất phát), lấy bản mỏng ra và làm khô ở vị trí thẳng đứng dưới dòng không khí ở nhiệt độ phòng.

Ghi chú: Các bình khai triển khác và khoảng khai triển sắc ký có thể được chỉ ra trong chuyên luận riêng.

Quan sát sắc ký đồ

Sắc ký đồ được quan sát sau khi triển khai sắc ký và bản mỏng được làm khô như trên hoặc sau quá trình dẫn xuất hóa (nếu có) như mô tả trong chuyên luận riêng.

Quá trình dẫn xuất hóa: Khi các thuốc thử hiện màu được sử dụng, thể tích thuốc thử thường dùng khoảng 3,5 ml, được phun đều lên bản mỏng kích thước (20 × 10) cm, hoặc bản mỏng được nhúng trong dung dịch thuốc thử với tốc độ 5 mm/s để đạt được thời gian lưu trú 1 s (ví dụ: thiết bị đưa bản mỏng vào rãnh chứa dung dịch thuốc thử theo phương thẳng đứng, từ cao xuống thấp với tốc độ 5 mm/s). Sau đó, bản mỏng được làm khô theo chỉ dẫn (nhiệt độ, thời gian sấy) như trong chuyên luận riêng.

Quan sát sắc kỳ đồ: Quan sát các vết xuất hiện dưới ánh sáng trắng (ánh sáng thường, ánh sáng ban ngày), ánh sáng có bước sóng 254 nm hoặc 366 nm trước và/hoặc sau khi phun thuốc thử hiện màu. Khi hình ảnh sắc ký đồ đã được ghi lại bằng kỹ thuật số thích hợp (chụp ảnh, quét phổ,...), thời gian quan sát sẽ được điều chỉnh dựa trên các vết thu được từ dung dịch kiểm tra tính phù hợp hệ thống.

Kiểm tra tính phù hợp hệ thống

Yêu cầu chung về tính phù hợp của hệ thống là đường dung môi và các vết trên sắc ký đồ sau khi khai triển phải song song với mép trên nằm ngang của tấm sắc ký. Hơn nữa, để kiểm tra tính phù hợp hệ thống đối với độ phân giải, màu sắc, vị trí các vết trên sắc ký đồ thị hai hay nhiều chất đánh dấu (chất điểm chỉ) sẽ được chọn sao cho các chất này có bản chất tương tự nhau nhưng có hệ số di chuyển - giá trị R _f khác nhau (có thể tách biệt) trong điều kiện sắc ký quy định. Ví dụ: acid clorogenic (màu xanh dương) và hyperosid (màu vàng cam) thường được dùng trong hệ sắc ký tách các flavonoid. Tính phù hợp hệ thống phải thực hiện trong mỗi lần phân tích.

Kết quả sắc ký đối với dung dịch thử và dung dịch đối chiếu chỉ có giá trị khi phép thử tính phù hợp hệ thống đáp ứng yêu cầu chỉ ra trong chuyên luận riêng.

Đánh giá kết quả

So sánh vị trí, màu sắc, độ đậm của vết trên sắc ký đồ thu được từ dung dịch thử và dung dịch đối chiếu theo yêu cầu trong chuyên luận riêng. Mức độ đánh giá về độ đậm của các vết như sau:

- Nếu không có yêu cầu đánh giá cụ thể về mức độ đậm của vết sắc ký thì các vết trên sắc ký đồ thu được từ dung dịch thử được cho là "tương đương” khi có độ đậm tương tự vết trên sắc ký đồ thu được từ dung dịch đối chiếu (R).

- Các vết trên sắc ký đồ thu được từ dung dịch thử được cho là “đậm” khi có độ đậm lớn hơn độ đậm của vết trên sắc ký đồ thu được từ dung dịch đối chiếu (R).

- Các vết trên sắc ký đồ thu được từ dung dịch thử được cho là "nhạt” khi có độ đậm kém hơn độ đậm của vết trên sắc ký đồ thu được từ dung dịch đối chiếu (R) nhưng tương đương hoặc đậm hơn với độ đậm của vết trên sắc ký đồ thu được từ dung dịch đối chiếu đã pha loãng (R1/4; R1/20,...).

- Các vết trên sắc ký đồ thu được từ dung dịch thử được cho là “rất nhạt" khi có độ đậm kém hơn độ đậm của vết trên sắc ký đồ thu được từ dung dịch đối chiếu đã pha loãng (R1/4; R1/20,...).

 

Mục lục

Lời nói đầu

Lời giới thiệu

1 Phạm vi áp dụng

2 Tài liệu viện dẫn

3 Chữ viết tắt

Phương pháp kiểm nghiệm thuốc

Phụ lục 11.11 Đánh giá khí động học các tiểu phân của thuốc hít

Phụ lục 11.12 Xác định đặc tính của thuốc hít sử dụng thiết bị khí dung

Phụ lục 12.25 sắc ký lớp mỏng hiệu nâng cao (HPTLC) dùng trong định tính dược liệu, cao dược liệu và tinh dầu