Tiêu chuẩn TCVN XI-3:2025 Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc - Phần 3: Thành phẩm hóa dược

TIÊU CHUẨN QUỐC GIA

TCVN XI-3:2025

BỘ TIÊU CHUẨN QUỐC GIA VỀ THUỐC -

PHẦN 3: THÀNH PHẨM HÓA DƯỢC

Set of national standards for medicines - Part 3: Formulated preparations

 

Lời nói đầu

TCVN XI-3:2025 do Hội đồng Dược điển Việt Nam biên soạn, Bộ Y tế đề nghị, Ủy ban Tiêu chuẩn Đo lường Chất lượng Quốc gia thẩm định, Bộ Khoa học và Công nghệ công bố.

Lời giới thiệu

Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc TCVN XI-3:2025 - phần 3: Thành phẩm hóa dược được xây dựng trên nguyên tắc nối tiếp Bộ TCVN I:2017, Bộ TCVN II:2012, Bộ TCVN III:2014, Bộ TCVN IV:2015, Bộ TCVN V:2017 và Bộ TCVN VI:2017, Bộ TCVN VII:2021, Bộ TCVN VIII:2022, Bộ TCVN IX:2024 và Bộ TCVN X:2025.

Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc này gồm 5 tiêu chuẩn về Thành phẩm hóa dược.

Danh pháp, thuật ngữ trong Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc được viết theo quy định của Hội đồng Dược điển Việt Nam, Bộ Y tế. Các thuật ngữ dược phẩm được viết dựa trên nguyên tắc việt hóa tên chung quốc tế Latin (DCI Latin) một cách hợp lý nhằm giữ các ký tự cho sát với thuật ngữ quốc tế. Tên hợp chất hữu cơ được viết theo danh pháp do Hiệp hội quốc tế Hóa học thuần túy và ứng dụng (I.U.P.A.C) quy định. Trong một số trường hợp cá biệt, các thuật ngữ tiếng Việt đã quen dùng đối với một số nguyên tố, hóa chất vẫn tiếp tục sử dụng.

 

BỘ TIÊU CHUẨN QUỐC GIA VỀ THUỐC -

PHẦN 3: THÀNH PHẨM HÓA DƯỢC

Set of national standards for medicines -

Part 3: Formulated preparations

1 Phạm vi áp dụng

Bộ tiêu chuẩn này quy định các yêu cầu kỹ thuật, phương pháp kiểm nghiệm, bảo quản và các yêu cầu có liên quan đến chất lượng đối với thành phẩm hóa dược.

2 Tài liệu viện dẫn

Các tài liệu viện dẫn sau rất cần thiết cho việc áp dụng tiêu chuẩn này. Đối với các tài liệu viện dẫn có ghi năm công bố thì áp dụng phiên bản được nêu. Đối với các tài liệu không ghi năm công bố thì áp dụng phiên bản mới nhất, bao gồm cả sửa đổi bổ sung (nếu có).

TCVN I-1:2017, Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc - Phần 1: Phương pháp kiểm nghiệm thuốc; gồm Quy định chung và các Phụ lục như sau:

Phụ lục 1: Từ phụ lục 1.1 đến phụ lục 1.24;

Phụ lục 2: Từ phụ lục 2.1 đến phụ lục 2.5;

Phụ lục 3: Từ phụ lục 3.1 đến phụ lục 3.6;

Phụ lục 4: Từ phụ lục 4.1 đến phụ lục 4.4;

Phụ lục 5: Từ phụ lục 5.1 đến phụ lục 5.7;

Phụ lục 6: Từ phụ lục 6.1 đến phụ lục 6.11;

Phụ lục 7: Từ phụ lục 7.1 đến phụ lục 7.11;

Phụ lục 8: Từ phụ lục 8.1 đến phụ lục 8.3;

Phụ lục 9: Từ phụ lục 9.1 đến phụ lục 9,10;

Phụ lục 10: Từ phụ lục 10.1 đến phụ lục 10.19;

Phụ lục 11: Từ phụ lục 11.1 đến phụ lục 11.8;

Phụ lục 12: Từ phụ lục 12.1 đến phụ lục 12.20;

Phụ lục 13: Từ phụ lục 13.1 đến phụ lục 13.10;

Phụ lục 14;

Phụ lục 15: Từ phụ lục 15.1 đến phụ lục 15.41;

Phụ lục 16: Từ phụ lục 16.1 đến phụ lục 16.2;

Phụ lục 17: Từ phụ lục 17.1 đến phụ lục 17.8;

Phụ lục 18.

TCVN I-2:2017, Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc - Phần 2: Nguyên liệu hóa dược.

TCVN II:2012, Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc - Phần 1: Phương pháp kiểm nghiệm thuốc; gồm các phụ lục như sau: Phụ lục 1.25; phụ lục 4.5; phụ lục 6.12; phụ lục 12.21 và phụ lục 12.22; Phần 2: Nguyên liệu hóa dược.

TCVN III:2014, Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc - Phần 1: Phương pháp kiểm nghiệm thuốc; gồm 2 phụ lục như sau: Phụ lục 15.42 và phụ lục 15.43; Phần 2: Nguyên liệu hóa dược.

TCVN IV:2015, Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc - Phần 1: Phương pháp kiểm nghiệm thuốc; gồm 1 phụ lục 10.20; Phần 2: Nguyên liệu hóa dược.

TCVN V:2017, Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc - Phần 1: Phương pháp kiểm nghiệm thuốc và chuyên mục; gồm các phụ lục như sau: Phụ lục 1.26; phụ lục 6.13; phụ lục 10.21; phụ lục 10.22; phụ lục 11.9; phụ lục 11.10; phụ lục 12.23; phụ lục 13.11; phụ lục 15.44; phụ lục 15.45; phụ lục 15.46 và phụ lục 15.47; Phần 2: Nguyên liệu hóa dược.

TCVN VI:2017, Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc - Phần 1: Phương pháp kiểm nghiệm thuốc và chuyên mục; gồm các phụ lục như sau: Phụ lục 1.27; phụ lục 4.6; phụ lục 4.7; phụ lục 4.8 và phụ lục 12.24; Phần 2: Nguyên liệu hóa dược.

TCVN VIII:2022, Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc - Phần 1: Phụ lục 17 đồ đựng cấp 1 dùng cho chế phẩm dược; gồm các phụ lục như sau: 17.3.4; 17.9.8; 17.9.9; 17.9.10.

TCVN IX:2024, Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc - Phần 1: Nguyên liệu hóa dược.

TCVN X:2025, Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc - Phần 1: Nguyên liệu hóa dược.

3 Chữ viết tắt

Tên hóa chất, thuốc thử in nghiêng kèm theo các chữ viết tắt sau đây trong ngoặc đơn biểu thị thuốc thử đó phải đạt yêu cầu quy định tại Phụ lục 2.

 

THÀNH PHẨM HÓA DƯỢC

 

BỘT PHA TIÊM PIPERACILIN VÀ TAZOBACTAM

Bột pha tiêm piperacilin và tazobactam là bột vô khuẩn của piperacilin natri và tazobactam natri, có thể có thêm chất đệm và chất ổn định thích hợp. Hỗn hợp được đóng trong lọ thủy tinh nút kín. Chỉ pha với “nước vô khuẩn để tiêm” ngay trước khi dùng.

Chế phẩm phải đạt các yêu cầu quy định trong chuyên luận “Thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền” (Phụ lục 1.19) và các yêu cầu sau đây:

Hàm lượng piperacillin, C ₁₀ H ₁₂ N ₄ O ₅ S, trong chế phẩm phải từ 90,0 % đến 110,0 % so với lượng ghi trên nhãn.

Hàm lượng tazobactam, C ₁₀ H ₁₂ N ₄ O ₅ S, trong chế phẩm phải từ 90,0 % đến 110,0 % so với lượng ghi trên nhãn.

Tỷ lệ của piperacilin và tazobactam trong chế phẩm là 8 : 1.

Định tính

Trong phần Định lượng, thời gian lưu của các pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch thử phải tương ứng với thời gian lưu của các pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch chuẩn.

pH

Từ 5,0 đến 7,0 (Phụ lục 6.2).

Hoàn nguyên chế phẩm bằng nước vô khuẩn để tiêm đi kèm để tạo thành dung dịch chứa 4,0 % piperacilin, tiến hành đo pH ngay sau khi hoàn nguyên.

Tạp chất liên quan

Áp dụng quy trình phân tích này khi hồ sơ tạp chất của chế phẩm chứa tạp chất 4, 5 và 6 của piperacilin. Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Hỗn hợp dung môi A: Acetonitril - nước (25 : 75).

Pha động: Trộn đều 75 thể tích của dung dịch chứa tetrabutylamoni hydrosulfat (TT) 0,5 g/L và kali dihydro phosphat (TT) 1 g/L với 25 thể tích acetonitril, điều chỉnh đến pH 3,8 bằng dung dịch amoniac loãng (TT).

Chú ý: Chuẩn bị các dung dịch ngay trước khi dùng và bảo quản ở 2 °C đến 8 °C.

Dung dịch thử. Hòa tan một lượng chế phẩm thích hợp trong pha động để thu được dung dịch chứa 0,2 mg/ml piperacilin và 25 pg/ml tazobactam.

Dung dịch đối chiếu (1): Dung dịch chứa 0,5 mg/ml tazobactam chuẩn trong hỗn hợp dung môi A.

Dung dịch đối chiếu (2): Dung dịch chứa 1,0 mg/ml piperacillin chuẩn trong acetonitril - hỗn hợp dung môi A (4 : 96). Chú ý: Hòa tan piperacillin chuẩn trong acetonitril (TT) trước (thể tích acetonitril khoảng 4 % thể tích cuối cùng) sau đó pha loãng bằng hỗn hợp dung môi A.

Dung dịch đối chiếu (3): Dung dịch chứa 6 µg/ml tạp chất A chuẩn của tazobactam và 25 µg/ml tazobactam chuẩn trong hỗn hợp dung môi A.

Dung dịch đối chiếu (4): Pha loãng dung dịch đối chiếu (1) và (2) bằng pha động để thu được dung dịch chứa 0,2 mg/ml piperacilin chuẩn và 25 μg/ml tazobactam chuẩn.

Điều kiện sắc ký:

Cột kích thước (15 cm x 4,6 mm) được nhồi các hạt silica gel được gắn với nhóm phenyl (3 μm).

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 210 nm.

Nhiệt độ buồng tiêm mẫu: 5 °C.

Tốc độ dòng: 1 ml/min.

Thể tích tiêm: 20 μl.

Cách tiến hành:

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (3), độ phân giải giữa pic tạp chất A và pic tazobactam không nhỏ hơn 3,0. Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (4), hệ số đối xứng của pic piperacilin và pic tazobactam không lớn hơn 1,8; độ lệch chuẩn tương đối của diện tích pic piperacilin và pic tazobactam thu được từ 6 lần tiêm lặp lại không lớn hơn 2,0 %.

Thời gian lưu tương đối của các tạp chất được trình bày trong bảng 1.

Hàm lượng (%) của các tạp chất khác được tính theo công thức sau:

(r _u /r _s ) X (C _s /C _u ) x P x 0,001 (mg/µg) x (1/F) x 100

Trong đó:

r _u : là diện tích pic từng tạp chất trong dung dịch thử.

r _s : là diện tích pic của piperacilin trong dung dịch đối chiếu (4).

C _s : là nồng độ của piperacilin chuẩn trong dung dịch đối chiếu (4) (mg/ml).

C _u : là nồng độ theo nhãn của piperacilin trong dung dịch thử (mg/ml).

P: là hoạt độ của piperacilin chuẩn (μg/mg).

F: là hệ số đáp ứng tương đối được trình bày trong Bảng 1.

Giới hạn: Xem Bảng 1.

Bảng 1

Ghi chú:

Tạp chất A của tazobactam: Acid (2S,3S)-2-amino-3-methyl-3-sulfino-4-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)butyric.

Tạp chất 4, 5 và 6 của piperacilin: Chưa xác định được cấu trúc.

Acid piperacilin peniloic: Acid (4S)-2-{[2-(4-ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-carboxamido)-2-phenylacetamido]methyl}-5,5-dimethylthiazolidin-4-carboxylic.

Acid piperacilin peniciloic: Acid (2R,4S)-2-{(1R)-carboxy[2-{4-ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-carboxamido)-2-phenylacetamido]methyl}-5,5-dimethylthiazolidin-4-carboxylic.

* Hợp chất này có hai epimer thường cùng rửa giải nhưng có thể bị tách ra do những thay đổi nhỏ trong điều kiện sắc ký.

Acid acetylated peniciloic của piperacilin: Acid (2R,4S)-3-acetyl-2-{(1R)-carboxy[2-(4-ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-carboxamido)-2-phenylacetamido]methyl}-5,5-dimethylthiazolidin-4-carboxylic.

Nước

Không được quá 2,5 % (Phụ lục 10.3).

Dùng 0,200 g chế phẩm.

Nội độc tố vi khuẩn

Không được quá 0,08 EU/mg (1 mg chứa 0,89 mg piperacilin và 0,11 mg tazobactam) (Phụ lục 13.2).

Định lượng

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Dung dịch A: Pha loãng 80 ml dung dịch tetrabutylamoni hydroxyd (TT) 40,0 % thành 100 ml bằng nước.

Pha động: Methanol- nước - dung dịch natri dihydrophosphat khan 2,4 %- dung dịch A (510 : 432 : 50 : 8). Điều chỉnh đến pH 5,5 bằng acid phosphoric (TT).

Chú ý: Các dung dịch sau dùng ngay sau khi pha, bảo quản và tiêm mẫu ở 2 °C đến 8 °C, phân tích mẫu trong vòng 24 h sau khi pha.

Dung dịch thử. Cán bột thuốc trong 10 lọ, tính khối lượng trung bình của bột thuốc trong một lọ, trộn đều. Hòa tan một lượng chế phẩm thích hợp trong pha động để thu được dung dịch chứa 1 mg/ml piperacilin và 0,125 mg/ml tazobactam.

Dung dịch chuẩn: Dung dịch chứa 1 mg/ml piperacilin chuẩn và 0,125 mg/ml tazobactam chuẩn trong pha động.

Điều kiện sắc ký:

Cột kích thước (25 cm x 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh C (5 μm).

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 230 nm.

Nhiệt độ buồng tiêm mẫu: 2 °C đến 8 °C.

Tốc độ dòng: 1 ml/min.

Thể tích tiêm: 10 μl.

Cách tiến hành:

Thời gian lưu tương đối so với piperacilin của tazobactam là 0,36.

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch chuẩn, hệ số đối xứng của pic piperacilin và pic tazobactam không lớn hơn 2,0; độ lệch chuẩn tương đối của diện tích pic piperacilin và pic tazobactam thu được từ 6 lần tiêm lặp lại không lớn hơn 2,0 %.

Tính hàm lượng phần trăm của piperacilin, C ₂₃ H ₂₇ N ₅ O ₇ S, và tazobactam, C ₁₀ H ₁₂ N ₄ O ₅ S, trong chế phẩm dựa vào diện tích pic tương ứng thu được trên sắc ký đồ của dung dịch thử, dung dịch chuẩn và hàm lượng của C ₂₃ H ₂₇ N ₅ O ₇ S trong piperacilin chuẩn; hàm lượng của C ₁₀ H ₁₂ N ₄ O ₅ S trong tazobactam chuẩn.

Bảo quản

Trong đồ đựng kín, tránh ánh sáng, ở nhiệt độ phỏng. Sử dụng thuốc ngay sau khi hoàn nguyên.

Loại thuốc

Kháng sinh nhóm penicilin và chất ức chế beta-lactamase.

Hàm lượng thường dùng

Piperacilin và tazobactam (4 g/0,5 g).

 

NANG MỀM ISOTRETINOIN

Là nang mềm chứa isotretinoin. Chế phẩm phải đáp ứng các yêu cầu trong chuyên luận “Thuốc nang” (Phụ lục 1.13) và các yêu cầu sau đây:

Hàm lượng isotretinoin, C ₂₀ H ₂₈ O ₂ , từ 95,0 % đến 105,0 % so với lượng ghi trên nhãn.

Định tính

A. Trong phần Tạp chất liên quan, sắc ký đồ thu được của dung dịch đối chiếu (1) phải cho một pic có thời gian lưu tương ứng với thời gian lưu của pic chính trong sắc ký đồ thu được của dung dịch đối chiếu (3).

B. Phổ hấp thụ ánh sáng (Phụ lục 4.1) của dung dịch cuối cùng trong phần Định lượng trong khoảng bước sóng từ 300 nm đến 400 nm có cực đại hấp thụ ở 356 nm.

Độ hòa tan

Tiến hành trong điều kiện tránh ánh sáng, sục thiết bị bằng nitrogen trước khi sử dụng.

Thiết bị: Thiết bị A - Phép thử độ rã của viên nén và nang, không dùng đĩa (phụ lục 11.6).

Môi trường: 900 ml dung dịch natri hydroxyd 0,1 M (TT).

Nhiệt độ: 37 °C.

Thời gian: 60 min.

Cách tiến hành:

Dung dịch thử: Lấy 20 ml dung dịch môi trường sau 60 min, lọc qua màng lọc 0,45 pm, loại bỏ 5 ml dịch lọc đầu. Pha loãng dịch lọc thu được, nếu cần, với dung dịch natri hydroxyd 0,1 M (TT) để được dung dịch có nồng độ isotretinoin 0,00025 %.

Đo độ hấp thụ của dung dịch thử ở cực đại 343 nm (Phụ lục 4.1). Dùng dung dịch natri hydroxyd 0,1 M (TT) làm mẫu trắng.

Tính lượng isotretinoin, C ₂₀ H ₂₈ O ₂ , được hòa tan trong mỗi nang theo A (1 %, 1 cm), lấy 1490 là giá trị A (1 %, 1 cm) ở bước sóng 343 nm và chia kết quả thu được cho 6.

Yêu cầu: Không ít hơn 85 % lượng isotretinoin so với lượng ghi trên nhãn được hòa tan trong 60 min.

Tạp chất liên quan

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3). Tiến hành trong điều kiện tránh ánh sáng.

Pha động: Dung dịch acid acetic băng (TT) 0,5 % (kl/tt) pha trong hỗn hợp nước và methanol (TT), điều chỉnh tỷ lệ nước và methanol (TT) sao cho thời gian lưu của tretinoin khoảng 15 min (hỗn hợp gồm 23 thể tích nước và 77 thể tích methanol (TT) thường là phù hợp).

Dung dịch thử. Lắc một lượng thuốc trong nang tương ứng với 10 mg isotretinoin trong 10 ml hỗn hợp dung dịch natri hydroxyd 0,1 M - ethanol (20 : 80) trong 10 min, siêu âm 15 min và ly tâm trong 5 min. Lấy 5 ml lớp dịch trong phía trên, thêm 7,5 ml dung dịch acid hydroclone 0,1 M (TT), chiết 2 lần, mỗi lần với 20 ml dicloromethan (TT). Gộp dịch chiết, lọc qua giấy tách pha (giấy lọc Whatman 1 PS là phù hợp) và rửa giấy lọc với 5 ml dicloromethan (TT). Bốc hơi hỗn hợp dịch lọc và dịch rửa đến khô ở 30 °C, dưới áp suất giảm. Hòa tan cắn trong 5 ml methanol (TT).

Dung dịch đối chiếu (1): Pha loãng 1 thể tích dung dịch thử thành 100 thể tích bằng methanol (TT).

Dung dịch đối chiếu (2): Dung dịch chứa 0,002 % tretinoin chuẩn trong methanol (TT).

Dung dịch đối chiếu (3): Dung dịch chứa 0,001 % isotretinoin chuẩn trong methanol (TT).

Dung dịch đối chiếu (4): Dung dịch chứa 0,001 % tretinoin chuẩn và 0,001 % isotretinoin chuẩn trong methanol (TT).

Điều kiện sắc ký:

Cột kích thước (25 cm x 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh C (10 μm) (Spherisorb ODS2 là phù hợp).

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 353 nm.

Tốc độ dòng: 1,4 ml/min.

Thể tích tiêm: 10 μl.

Cách tiến hành:

Tiến hành sắc ký với dung dịch thử và dung dịch đối chiếu (1), (2), (3), (4).

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (4), độ phân giải giữa pic tretinoin và pic isotretinoin ít nhất là 2,0.

Giới hạn: Trên sắc ký đồ của dung dịch thử:

Diện tích của pic tương ứng với pic tretinoin không được lớn hơn 2 lần diện tích pic thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (4 %).

Diện tích của bất kì pic phụ nào khác không được lớn hơn diện tích pic thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (1 %).

Tổng diện tích pic của tất cả các tạp chất, trừ tretinoin, không được lớn hơn 1,5 lần diện tích pic thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (1,5 %).

Định lượng

Tiến hành trong điều kiện ánh sáng yếu.

Dung môi pha mẫu: Pha loãng 5 ml dung dịch acid hydroclone 0,1 M (TT) thành 250 ml bằng ethanol 96 % (TT).

Rạch 10 nang bằng dao, tránh để mất thuốc trong nang, chuyển các nang vào bình định mức 500 ml. Với mỗi lần rạch nang, dao cắt được rửa với 25 ml dicloromethan (TT), tập trung các dịch rửa vào bình định mức chứa thuốc, trộn đều và siêu âm trong 15 min. Thêm vừa đủ 500 ml bằng dicloromethan (TT), lắc 2 min. Pha loãng dung dịch thu được bằng dung môi pha mẫu để tạo thành dung dịch chứa 0,0004 % isotretionin.

Đo độ hấp thụ của dung dịch thu được ở cực đại 356 nm (Phụ lục 4.1). Dùng dung môi pha mẫu làm mẫu trắng.

Tính hàm lượng isotretinoin, C ₂₀ H ₂₈ O ₂ , trong mỗi nang theo A (1 %, 1 cm), lấy 1350 là giá trị A (1 %, 1 cm) ở bước sóng 356 nm.

Bảo quản

Tránh ánh sáng.

Loại thuốc

Thuốc điều trị trứng cá.

Hàm lượng thường dùng

10 mg, 20 mg.

 

VIÊN NÉN ACID URSODEOXYCHOLIC

Là viên nén chứa acid ursodeoxycholic.

Chế phẩm phải đáp ứng các yêu cầu trong chuyên luận “Thuốc viên nén” (Phụ lục 1.20) và các yêu cầu sau đây:

Hàm lượng acid ursodeoxycholic, C ₂₄ H ₄₀ O ₄ , từ 90,0 % đến 110,0 % so với lượng ghi trên nhãn.

Định tính

Phương pháp sắc ký lớp mỏng (Phụ lục 5.4).

Bản mỏng: Silica gel (dày 0,25 mm), hoạt hóa trước ở 105 °C trong ít nhất 4 h (Silica gel 60 - Merck là phù hợp).

Dung môi khai triển: Hỗn hợp Cloroform - aceton - acid acetic (7 : 2 :1) để phân lớp, lấy lớp dưới. Thuốc thử hiện màu: Hòa tan 2,5 g acid phosphomolybdic (TT) trong 50 ml acid acetic băng (TT), thêm 2,5 ml acid sulfuric (TT) và trộn đều.

Dung dịch đối chiếu: Dung dịch chứa 1 mg/ml acid ursodeoxycholic chuẩn trong methanol (TT).

Dung dịch thử. Cân một lượng bột viên tương ứng với 25 mg acid ursodeoxycholic vào bình nón, thêm 25 ml methanol (TT), lắc 20 min. Ly tâm ở 4000 rpm trong 10 min và lấy lớp dịch trong phía trên.

Cách tiến hành: Chấm riêng biệt lên bản mỏng 25 μl mỗi dung dịch trên. Triển khai sắc ký tới khi dung môi đi được 3/4 chiều dài bản mỏng. Phun nhẹ nhàng thuốc thử hiện màu, sau đó sấy bản mỏng ở 105 °C trong 7 min. Vết chính trên sắc ký đồ của dung dịch thử phải giống về màu sắc (màu chàm) và giá trị R _f với vết chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu.

Độ hòa tan (Phụ lục 11.4)

Thiết bị: Kiểu cánh khuấy.

Môi trường hòa tan: 900 ml dung dịch dịch ruột già không có pancreatin được chuẩn bị như sau: Hòa tan 6,8 g kali dihydrophosphat (TT) trong 250 ml nước, thêm 77 ml dung dịch natri hydroxyd 0,2 M (TT) và 500 ml nước. Điều chỉnh đến pH 8,0 bằng dung dịch natri hydroxyd 0,1 M (TT) hoặc dung dịch acid hydrocloric 0,1 M (TT). Pha loãng với nước vừa đủ 1000 ml.

Tốc độ quay: 75 r/min.

Thời gian: 45 min.

Cách tiến hành:

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Pha động: Methanol - nước - acid phosphoric (77: 23 : 0,6).

Dung dịch thử. Sau thời gian hòa tan quy định, lấy một phần dịch hòa tan và lọc.

Dung dịch chuẩn: Dung dịch chứa acid ursodeoxycholic chuẩn trong môi trường hòa tan có nồng độ acid ursodeoxycholic tương đương trong dung dịch thử.

Điều kiện sắc ký:

Cột kích thước (25 cm x 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh B (5 μm).

Detector chỉ số khúc xạ ở nhiệt độ 40 °C.

Tốc độ dòng: 1 ml/min.

Thể tích tiêm: 25 μl.

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch chuẩn, số đĩa lý thuyết tính trên pic acid ursodeoxycholic không nhỏ hơn 1600; hệ số đối xứng của pic acid ursodeoxycholic không lớn hơn 2,0 và độ lệch chuẩn tương đối của diện tích pic acid ursodeoxycholic thu được từ 6 lần tiêm lặp lại không lớn hơn 2,0 %.

Tính lượng acid ursodeoxycholic, C ₂₄ H ₄₀ O ₄ , được hòa tan dựa vào diện tích pic acid ursodeoxycholic trên sắc ký đồ của dung dịch chuẩn, dung dịch thử và hàm lượng C ₂₄ H ₄₀ O ₄ của acid ursodeoxycholic chuẩn.

Yêu cầu: Không được ít hơn 80 % (Q) lượng acid ursodeoxycholic, C ₂₄ H ₄₀ O ₄ , so với lượng ghi trên nhãn được hòa tan trong 45 min.

Độ đồng đều đơn vị liều (Phụ lục 11.9)

Đáp ứng yêu cầu của phụ lục 11.9.

Tạp chất liên quan

Phương pháp sắc ký lớp mỏng (Phụ lục 5.4).

Bản mỏng: Silica gel (dày 0,25 mm) (Silica gel 60 - Merck là phù hợp).

Dung môi khai triển: Cloroform - acid acetic băng - nước (85 : 15 : 0,5).

Dung môi pha mẫu: Aceton - nước (9 : 1).

Dung dịch thử. Cân một lượng bột viên tương ứng với 400 mg acid ursodeoxycholic vào bình nón, thêm 10,0 ml dung môi pha mẫu, lắc 20 min. Ly tâm ở 4000 rpm trong 10 min và lấy lớp dịch trong phía trên.

Dung dịch đối chiếu (1): Dung dịch chứa 200 μg/ml acid ursodeoxycholic chuẩn trong dung môi pha mẫu.

Dung dịch đối chiếu (2): Dung dịch chứa 40 µg/ml acid lithocholic trong dung môi pha mẫu.

Dung dịch đối chiếu (3): Dung dịch chứa 600 µg/ml acid chenodeoxycholic trong dung môi pha mẫu.

Cách tiến hành: Chấm riêng biệt lên bản mỏng 10 μl mỗi dung dịch trên. Triển khai sắc ký tới khi dung môi đi được khoảng 3/4 chiều dài bản mỏng. Để khô bản mỏng ngoài không khí. Phun dung dịch acid phosphomolybdic 20 % trong ethanol (TT), sấy ở 105 °C trong 5 min. Quan sát dưới ánh sáng thường.

Giới hạn: Trên sắc ký đồ của dung dịch thử:

vết tạp chất có R _f tương ứng vết chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) không được có kích thước lớn hơn hoặc đậm màu hơn vết chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (acid lithocholic không quá 0,1 %).

Vết tạp chất có R _f tương ứng vết chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (3) không được có kích thước lớn hơn hoặc đậm màu hơn vết chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (3) (acid chenodeoxycholic không quá 1,5 %).

Các vết tạp chất khác không được có kích thước lớn hơn hoặc đậm màu hơn vết chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,5 %).

Định lượng

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Pha động: Methanol - nước - acid phosphoric (77 : 23 : 0,6).

Dung dịch chuẩn nội: Dung dịch chứa 3,75 mg/ml propylparaben trong pha động.

Dung dịch chuẩn: Dung dịch chứa 3,75 mg/ml acid ursodeoxycholic chuẩn trong dung dịch chuẩn nội.

Dung dịch thử: Cân 20 viên, tính khối lượng trung bình và nghiền thành bột mịn. Cân chính xác một lượng bột viên tương ứng với 37,5 mg acid ursodeoxycholic vào bình nón có nút mài. Thêm 10,0 ml dung dịch chuẩn nội, lắc bằng máy lắc cơ học trong 15 min. Siêu âm ở 40 °C trong 15 min và lọc.

Điều kiện sắc ký:

Cột kích thước (25 cm x 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh B (5 μm).

Detector chỉ số khúc xạ ở nhiệt độ 40 °C.

Tốc độ dòng: 1 ml/min.

Thể tích tiêm: 10 μl.

Cách tiến hành:

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch chuẩn, thời gian lưu tương đối so với acid ursodeoxycholic của propylparaben là 0,73; độ phân giải giữa pic acid ursodeoxycholic và pic propylparaben không nhỏ hơn 3,0; số đĩa lý thuyết tính trên pic acid ursodeoxycholic không nhỏ hơn 1600; hệ số đối xứng của pic acid ursodeoxycholic không lớn hơn 2,0 và độ lệch chuẩn tương đối của tỷ lệ giữa diện tích pic acid ursodeoxycholic và diện tích pic chuẩn nội thu được từ 6 lần tiêm lặp lại không lớn hơn 2,0 %.

Tính hàm lượng phần trăm acid ursodeoxycholic, C ₂₄ H ₄₀ O ₄ , trong chế phẩm dựa vào tỷ lệ giữa diện tích pic acid ursodeoxycholic và diện tích pic chuẩn nội trên sắc ký đồ của dung dịch thử, dung dịch chuẩn và hàm lượng C ₂₄ H ₄₀ O ₄ trong acid ursodeoxycholic chuẩn.

Bảo quản

Trong đồ đựng kín, ở nhiệt độ phỏng.

Loại thuốc

Nhóm acid mật và dẫn xuất

Hàm lượng thường dùng

100 mg; 200 mg; 300 mg.

 

VIÊN NÉN BACLOFEN

Là viên nén chứa baclofen. Chế phẩm phải đáp ứng các yêu cầu trong chuyên luận “Thuốc viên nén” (Phụ lục 1.20) và các yêu cầu sau đây:

Hàm lượng baclofen, C ₁₀ H ₁₂ CINO ₂ , từ 90,0 % đến 110,0 % so với lượng ghi trên nhãn.

Định tính

A. Phương pháp sắc ký lớp mỏng (Phụ lục 5.4).

Bản mỏng: Silica gel.

Dung môi khai triển: Acid acetic băng - nước - butan-1-ol (20 :20 : 80).

Dung dịch thử. Lắc một lượng bột viên tương ứng với 20 mg baclofen trong 20 ml hỗn hợp ethanol - acid acetic băng (4:1) trong 30 min và lọc.

Dung dịch đối chiếu: Dung dịch chứa 0,1 % baclofen chuẩn trong hỗn hợp ethanol - acid acetic băng (4:1).

Cách tiến hành: Chấm riêng biệt lên bản mỏng 5 μl mỗi dung dịch trên. Triển khai sắc ký tới khi dung môi đi được 15 cm. Để khô bản mỏng ngoài không khí. Phun dung dịch ninhydrin (TT), sấy bản mỏng ở 100 °C trong 10 min. Vết chính trên sắc ký đồ của dung dịch thử phải tương ứng về vị trí và màu sắc với vết chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu.

B. Trong phần Định lượng, thời gian lưu của pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch thử phải tương ứng với thời gian lưu của pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch chuẩn.

Độ hòa tan (Phụ lục 11.4)

Thiết bị: Kiểu cánh khuấy.

Môi trường: 900 ml dung dịch acid hydrocloric 0,1 M (TT).

Tốc độ quay: 50 r/min.

Thời gian: 45 min.

Cách tiến hành:

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Pha động và điều kiện sắc ký thực hiện như mô tả trong phần Định lượng với thể tích tiêm là 100 μl.

Dung dịch thử. Sau thời gian hòa tan quy định, hút 20 ml dịch hòa tan, lọc qua màng lọc có kích thước lỗ lọc không quá 0,45 μm, bỏ 10 ml dịch lọc đầu.

Dung dịch chuẩn: Dung dịch chứa 0,001 % baclofen chuẩn trong pha động.

Tính lượng baclofen, C ₁₀ H ₁₂ CINO ₂ , hòa tan trong mỗi viên dựa vào diện tích pic của baclofen thu được trên sắc ký đồ của dung dịch thử, dung dịch chuẩn và hàm lượng C ₁₀ H ₁₂ CINO ₂ của baclofen chuẩn.

Yêu cầu: Không được ít hơn 70 % lượng baclofen, C ₁₀ H ₁₂ CINO ₂ , so với lượng ghi trên nhãn được hòa tan trong 45 min.

Tạp chất A

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Pha động: Dung dịch chứa 0,182 % natri hexansulfonat (TT) trong hỗn hợp acid acetic băng - methanol - nước (5 : 440 : 560).

Dung dịch thử. Cân một lượng bột viên tương ứng với 0,1 g baclofen vào bình định mức 50 ml, thêm 30 ml pha động, siêu âm trong 30 min và pha loãng thành 50,0 ml với cùng dung môi, lọc qua giấy lọc sợi thủy tinh.

Dung dịch đối chiếu (1): Dung dịch chứa 0,004 % tạp chất A chuẩn của baclofen trong pha động.

Dung dịch đối chiếu (2): Dung dịch chứa 0,2 % baclofen chuẩn và 0,004 % tạp chất A chuẩn của baclofen trong pha động.

Điều kiện sắc ký:

Cột kích thước (25 cm x 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh C (10 μm) (Spherisorb ODS là phù hợp).

Detector quang phổ từ ngoại đặt ở bước sóng 266 nm.

Tốc độ dòng: 2 ml/min.

Thể tích tiêm: 20 μl.

Cách tiến hành:

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2), độ phân giải giữa pic baclofen và pic tạp chất A ít nhất là 2,0.

Giới hạn:

Trên sắc ký đồ của dung dịch thử, diện tích của pic tương ứng với pic tạp chất A không được lớn hơn diện tích pic thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (2 %).

Định lượng

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Pha động: Dung dịch natri hexansulfonat (TT) 0,01 M pha trong hỗn hợp acid acetic băng - methanol - nước (1:100:100).

Dung dịch thử: Cho một lượng bột viên tương ứng với 0,1 g baclofen vào bình định mức 50 ml, thêm 25 ml hỗn hợp acid acetic băng - nước (1 : 100), siêu âm để hòa tan. Thêm methanol (TT) đến vạch, lọc.

Dung dịch chuẩn: Dung dịch chứa 0,2 % baclofen chuẩn trong hỗn hợp acid acetic băng - methanol - nước (1 : 100 : 100).

Dung dịch phù hợp hệ thống: Dung dịch chứa 0,2 % baclofen chuẩn và 0,004 % tạp chất A chuẩn của baclofen trong hỗn hợp acid acetic băng - methanol - nước (1 :100 :100).

Điều kiện sắc ký:

Cột kích thước (25 cm x 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh là end-capped octadecylsilyl silica gel dùng cho sắc ký (10 μm) (Nucleosil C18 là phù hợp).

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 265 nm.

Tốc độ dòng: 2 ml/min.

Thể tích tiêm: 20 μl.

Cách tiến hành:

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch phù hợp hệ thống, độ phân giải giữa pic baclofen và pic tạp chất A ít nhất là 7,0.

Tính hàm lượng baclofen, C ₁₀ H ₁₂ CINO ₂ , trong chế phẩm dựa vào diện tích pic baclofen thu được trên sắc ký đồ của dung dịch thử, dung dịch chuẩn và hàm lượng C ₁₀ H ₁₂ CINO ₂ trong baclofen chuẩn.

Bảo quản

Trong đồ đựng kín, nhiệt độ phòng.

Loại thuốc

Thuốc giãn cơ vân.

Hàm lượng thường dùng

10 mg.

 

VIÊN NÉN ETODOLAC

Là viên nén chứa etodolac. Chế phẩm phải đáp ứng các yêu cầu trong chuyên luận “Thuốc viên nén” (Phụ lục 1.20) và các yêu cầu sau đây:

Hàm lượng etodolac, C ₁₇ H ₂₁ NO ₃ , từ 90,0 % đến 110,0 % so với lượng ghi trên nhãn.

Định tính

A. Trong phần Định lượng, thời gian lưu của pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch thử phải tương ứng với thời gian lưu của pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch chuẩn.

B. Trong phần Định lượng, phổ hấp thụ tử ngoại xác định trên pic chính của dung dịch thử phải tương ứng với phổ tử ngoại thu được từ pic chính của dung dịch chuẩn.

Độ hòa tan (Phụ lục 11.4)

Thiết bị: Kiểu giỏ quay.

Môi trường hòa tan: 1000 ml dung dịch đệm phosphat pH 6,8.

Dung dịch đệm phosphatpH 6,8: Trộn 250,0 ml dung dịch kali dihydrophosphat (TT) 0,2 M với 112,0 ml dung dịch natri hydroxyd 0,2 M (TT) và thêm nước vừa đủ 1000 ml.

Tốc độ quay: 100 r/min.

Thời gian: 30 min.

Dung dịch thử: Sau thời gian hòa tan quy định, hút dịch hòa tan, lọc, bỏ dịch lọc đầu. Pha loãng, nếu cần, bằng môi trường hòa tan để được dung dịch có nồng độ etodolac khoảng 0,02 mg/ml.

Đo độ hấp thụ (Phụ lục 4.1) của dung dịch thu được ở bước sóng cực đại 274 nm, cốc đo dày 1 cm, dùng môi trường hòa tan làm mẫu trắng. So sánh với dung dịch etodolac chuẩn được pha trong môi trường hòa tan có nồng độ etodolac tương đương với dung dịch thử.

Tính lượng etodolac, C ₁₇ H ₂₁ NO ₃ , hòa tan trong mỗi viên dựa vào độ hấp thụ của dung dịch chuẩn, dung dịch thử và hàm lượng của C ₁₇ H ₂₁ NO ₃ trong etodolac chuẩn.

Yêu cầu: Không được ít hơn 80 % (Q) lượng etodolac, C ₁₇ H ₂₁ NO ₃ , so với lượng ghi trên nhãn được hòa tan trong 30 min.

Tạp chất liên quan

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Pha động A: Dung dịch chứa 0,77 g/L amoni acetat (TT) trong nước.

Pha động B: Acetonitril - pha động A (90 :10).

Dung dịch thử. Cân chính xác một lượng bột viên (của ít nhất 20 viên) tương ứng với khoảng 50 mg etodolac vào bình định mức 50 ml, thêm 30 ml acetonitril (TT) siêu âm (khoảng 15 min) để hòa tan và thêm acetonitril (TT) đến vạch.

Dung dịch đối chiếu (1): Dung dịch chứa 1,0 mg/ml etodolac chuẩn và 0,002 mg/ml tạp chất H chuẩn của etodolac trong acetonitril (TT), siêu âm để hòa tan nếu cần.

Dung dịch đối chiếu (2): Dung dịch chứa 0,002 mg/ml etodolac chuẩn và 0,002 mg/ml tạp chất H chuẩn của etodolac trong acetonitril (TT), siêu âm để hòa tan nếu cần.

Dung dịch đối chiếu (3): Pha loãng dung dịch đối chiếu (2) bằng acetonitril (TT) để thu được dung dịch chứa 1,0 μg/ml etodolac chuẩn và 1,0 µg/ml tạp chất H chuẩn của etodolac.

Điều kiện sắc ký:

Cột kích thước (15 cm x 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh butyl silan (3,5 μm).

Nhiệt độ cột: 35 °C.

Detector quang phổ từ ngoại đặt ở bước sóng 225 nm.

Nhiệt độ buồng tiêm mẫu: 5 °C.

Tốc độ dòng: 1 ml/min.

Thể tích tiêm: 5 μl.

Cách tiến hành:

Tiến hành sắc ký theo chương trình dung môi như sau:

Chú ý: Sau mỗi lần tiêm, cân bằng cột bằng pha động A - pha động B (80 : 20), thời gian cân bằng có thể là 15 min.

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1), độ phân giải giữa pic etodolac và pic tạp chất H không nhỏ hơn 3,0. Độ lệch chuẩn tương đối của diện tích pic etodolac và diện tích pic tạp chất H thu được từ 6 lần tiêm lặp lại dung dịch đối chiếu (2) không lớn hơn 5,0 %. Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (3), tỷ số tín hiệu trên nhiễu của pic etodolac và pic tạp chất H không nhỏ hơn 10.

Tính hàm lượng phần trăm tạp chất H trong chế phẩm dựa vào diện tích pic tạp chất H trên sắc ký đồ của dung dịch thử, dung dịch đối chiếu (2) và nồng độ của tạp chất H chuẩn trong dung dịch đối chiếu (2).

Tính hàm lượng phần trăm tạp chất C và các tạp đơn khác trong chế phẩm, nếu có, dựa vào diện tích pic tạp trên sắc ký đồ của dung dịch thử, diện tích pic etodolac trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) và nồng độ của etodolac chuẩn trong dung dịch đối chiếu (2).

Giới hạn:

Tạp chất C: Không được quá 0,5 %.

Tạp chất H: Không được quá 0,3 %.

Tạp đơn khác: Không được quả 0,2 %.

Tổng các tạp chất (trừ tạp chất C): Không được quá 1,0 %.

Bỏ qua các tạp chất có hàm lượng nhỏ hơn hoặc bằng 0,1 %.

Định lượng

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Pha động: Acetonitril - nước - acid phosphoric (500 : 500 : 0,25).

Dung dịch thử: Cân 20 viên, tính khối lượng trung bình viên và nghiền thành bột mịn. Cân chính xác một lượng bột viên tương ứng với khoảng 1000 mg etodolac vào bình định mức 500 ml. Thêm 300 ml pha động, lắc 15 min, siêu âm 5 min, để nguội và thêm pha động đến vạch, trộn đều. Lọc, bỏ vài mililít dịch lọc đầu. Pha loãng 10,0 ml dịch lọc thành 100,0 ml bằng pha động, trộn đều và lọc qua màng lọc 0,45 pm ngay trước khi sử dụng.

Dung dịch chuẩn: Dung dịch chứa 0,2 mg/ml etodolac chuẩn trong pha động. Dung dịch pha dùng trong ngày.

Dung dịch phù hợp hệ thống: Dung dịch chứa 0,01 mg/ml tạp chất C chuẩn của etodolac và 0,2 mg/ml etodolac chuẩn trong pha động.

Điều kiện sắc ký:

Cột kích thước (25 cm x 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh C (10 μm).

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 274 nm. Dùng detector dãy diod cho Định tính B.

Tốc độ dòng: 1,5 ml/min.

Thể tích tiêm: 10 μl.

Cách tiến hành:

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch phù hợp hệ thống, thời gian lưu tương đối so với etodolac của tạp chất C là 0,8; độ phân giải giữa pic tạp chất C và pic etodolac ít nhất là 2. Trên sắc ký đồ của dung dịch chuẩn, hệ số đối xứng của pic etodolac không lớn hơn 2; độ lệch chuẩn tương đối của diện tích pic etodolac thu được từ 6 lần tiêm lặp lại không lớn hơn 2 %.

Tính hàm lượng etodolac, C ₁₇ H ₂₁ NO ₃ , trong chế phẩm dựa vào diện tích pic etodolac thu được trên sắc ký đồ của dung dịch thử, dung dịch chuẩn và hàm lượng C ₁₇ H ₂₁ NO ₃ trong etodolac chuẩn.

Bảo quản

Trong đồ đựng kín, ở nhiệt độ phòng.

Loại thuốc

Thuốc ức chế cyclo-oxygenase, giảm đau, chống viêm.

Hàm lượng thường dùng

200 mg, 300 mg; 400 mg.

 

Mục lục

Lời nói đầu

Lời giới thiệu

1 Phạm vi áp dụng

2 Tài liệu viện dẫn

3 Chữ viết tắt

Thành phẩm hóa dược

Bột pha tiêm piperacilin và tazobactam

Nang mềm isotretinoin

Viên nén acid ursodeoxycholic

Viên nén baclofen

Viên nén etodolac