Tiêu chuẩn TCVN 7391-15:2023 Đánh giá sinh học trang thiết bị y tế - Phần 15

TIÊU CHUẨN QUỐC GIA

TCVN 7391-15:2023

ISO 10993-15:2019

ĐÁNH GIÁ SINH HỌC TRANG THIẾT BỊ Y TẾ - PHẦN 15: NHẬN DẠNG VÀ ĐỊNH LƯỢNG SẢN PHẨM PHÂN HỦY TỪ KIM LOẠI VÀ HỢP KIM

Biological evaluation of medical devices - Part 15: Identification and quantification of degradation products from metals and alloys

Lời nói đầu

TCVN 7391-15:2023 thay thế TCVN 7391-15:2007.

TCVN 7391-15:2023 hoàn toàn tương đương với ISO 10993-15:2019.

TCVN 7391-15:2023 do Ban kỹ thuật tiêu chuẩn quốc gia TCVN/TC194 Đánh giá sinh học và lâm sàng trang thiết bị y tế biên soạn, Tổng cục Tiêu chuẩn Đo lường Chất lượng đề nghị, Bộ Khoa học và Công nghệ công bố.

Bộ TCVN 7391 (ISO 10993), Đánh giá sinh học trang thiết bị y tế, gồm các tiêu chuẩn sau:

- TCVN 7391-1:2023 (ISO 10993-1:2018), Phần 1: Đánh giá và thử nghiệm trong phạm vi một quá trình quản lý rủi ro

- TCVN 7391-2:2020 (ISO 10993-2:2006), Phần 2: Yêu cầu sử dụng động vật

- TCVN 7391-3:2020 (ISO 10993-3:2014), Phần 3: Phép thử độc tính di truyền, khả năng gây ung thư và độc tính sinh sản

- TCVN 7391-4:2020 (ISO 10993-4:2017), Phần 4: Lựa chọn phép thử tương tác với máu

- TCVN 7391-5:2020 (ISO 10993-5:2009), Phần 5: Phép thử độc tính tế bào in vitro

- TCVN 7391-6:2020 (ISO 10993-6:2016), Phần 6: Phép thử hiệu ứng tại chỗ sau cấy ghép

- TCVN 7391-7:2004 (ISO 10993-7:1995), Phần 7: Dư lượng sau tiệt trùng bằng etylen oxit

- TCVN 7391-9:2023 (ISO 10993-9:2019), Phần 9: Khung nhận dạng và định lượng sản phẩm phân hủy tiềm ẩn

- TCVN 7391-10:2002 (ISO 10993-10:2007), Phần 10: Phép thử kích thích và quá mẫn muộn

- TCVN 7391-11:2020 (ISO 10993-11:2017), Phần 11: Phép thử độc tính toàn thân

- TCVN 7391-12:2023 (ISO 10993-12:2021), Phần 12: Chuẩn bị mẫu và mẫu chuẩn

- TCVN 7391-13:2023 (ISO 10993-13:2010), Phần 13: Nhận dạng và định lượng sản phẩm phân hủy từ trang thiết bị y tế polyme

- TCVN 7391-14:2007 (ISO 10993-14:2001), Phần 14: Nhận dạng và định lượng sản phẩm phân hủy từ gốm sứ

- TCVN 7391-15:2023 (ISO 10993-15:2019), Phần 15: Nhận dạng và định lượng sản phẩm phân hủy từ kim loại và hợp kim

- TCVN 7391-16:2020 (ISO 10993-16:2017), Phần 16: Thiết kế nghiên cứu độc lực cho sản phẩm phân hủy và ngâm chiết

- TCVN 7391-17:2007 (ISO 10993-17:2002), Phần 17: Thiết lập giới hạn cho phép của chất ngâm chiết

- TCVN 7391-18:2023 (ISO 10993-18:2020), Phần 18: Đặc trưng hóa học của vật liệu trang thiết bị y tế trong phạm vi một quá trình quản lý rủi ro

- TCVN 7391-19:2023 (ISO/TS 10993-19:2020), Phần 19: Đặc trưng hóa-lý, hình thái cấu trúc và hình thái bề mặt của vật liệu

Bộ ISO 10993 còn các tiêu chuẩn sau:

- ISO/TS 10993-20:2006, Biological evaluation of medical devices - Part 20: Principles and methods for immunotoxicology testing of medical devices

- ISO/TR 10993-22:2017, Biological evaluation of medical devices - Part 22: Guidance on nanomaterials

- ISO/TR 10993-23:2021, Biological evaluation of medical devices - Part 23: Tests for irritation

- ISO/TR 10993-33:2015, Biological evaluation of medical devices - Part 33: Guidance on tests to evaluate genotoxicity - Supplement to ISO 10993-3

Lời giới thiệu

Một trong những nguy cơ tiềm ẩn đối với sức khỏe do các trang thiết bị y tế gây ra có thể là do sự tương tác của các sản phẩm phân hủy do điện hóa của chúng gây ra với hệ thống sinh học. Do đó, việc đánh giá các sản phẩm phân hủy tiềm ẩn từ các vật liệu kim loại bằng các phương pháp thích hợp để thử nghiệm tính chất điện hóa của các vật liệu này là một bước cần thiết trong thử nghiệm tính năng sinh học của vật liệu.

Môi trường cơ thể thường chứa các cation natri, kali, canxi và magie, và các anion clorua, bicacbonat, photphat, và các axit hữu cơ thường ở nồng độ từ 2 x 10^-3 mol/L đến 150 x 10^-3 mol/L. Một loạt các phân tử hữu cơ như protein, enzym và lipoprotein cũng có mặt, nhưng nồng độ của chúng có thể khác nhau ở một mức độ lớn. Các nghiên cứu trước đây cho rằng các phân tử hữu cơ không gây ảnh hưởng đáng kể đến sự phân hủy của các vật liệu cấy ghép kim loại, nhưng các nghiên cứu mới đây chỉ ra rằng cần tính đến tương tác giữa mô và mô cấy. Tùy thuộc vào một sản phẩm hoặc ứng dụng cụ thể mà cần phải xem xét đến sự thay đổi độ pH của môi trường thử nghiệm.

Trong các môi trường sinh học như vậy, các vật liệu kim loại có thể trải qua một quá trình phân hủy nhất định và các sản phẩm phân hủy khác nhau có thể tương tác với hệ thống sinh học theo nhiều cách khác nhau. Do đó, nhận dạng và định lượng các sản phẩm phân hủy này là một bước quan trọng trong việc đánh giá tính năng sinh học của các trang thiết bị y tế.

ĐÁNH GIÁ SINH HỌC TRANG THIẾT BỊ Y TẾ - PHẦN 15: NHẬN DẠNG VÀ ĐỊNH LƯỢNG SẢN PHẨM PHÂN HỦY TỪ KIM LOẠI VÀ HỢP KIM

Biological evaluation of medical devices - Part 15: Identification and quantification of degradation products from metals and alloys

1  Phạm vi áp dụng

Tiêu chuẩn này quy định các yêu cầu chung đối với việc thiết kế các phép thử để nhận dạng và định lượng các sản phẩm phân hủy từ các trang thiết bị y tế thành phẩm bằng kim loại hoặc các mẫu vật liệu tương ứng đã hoàn thiện để sử dụng trong lâm sàng.

Tiêu chuẩn này chỉ áp dụng cho các sản phẩm phân hủy được tạo ra bởi sự biến đổi hóa học của trang thiết bị thành phẩm bằng kim loại trong phép thử phân hủy in vitro. Do bản chất của các phép thử in vitro, các kết quả của phép thử gần đúng với ứng xử của vật liệu hoặc mô cấy in vivo. Các phương pháp luận về hóa học được mô tả là một phương tiện để tạo ra các sản phẩm phân hủy cho việc đánh giá tiếp theo.

Tiêu chuẩn này có thể áp dụng cho cả vật liệu được thiết kế để phân hủy trong cơ thể cũng như vật liệu không nhằm mục đích phân hủy.

Tiêu chuẩn này không áp dụng để đánh giá sự phân hủy xảy ra bởi các quá trình cơ học thuần túy; các phương pháp luận để sản xuất loại sản phẩm phân hủy này được mô tả trong các tiêu chuẩn sản phẩm cụ thể, nếu có.

CHÚ THÍCH: Sự phân hủy hoàn toàn do cơ học gây ra phần lớn là vật chất dạng hạt. Mặc dù điều này được loại trừ khỏi phạm vi của tiêu chuẩn này, nhưng các sản phẩm phân hủy như vậy có thể tạo ra phản ứng sinh học và có thể trải qua quá trình đánh giá sinh học như được mô tả trong các phần khác của Bộ TCVN 7391 (ISO 10993).

Do có nhiều loại vật liệu kim loại được sử dụng trong các trang thiết bị y tế, không có kỹ thuật phân tích cụ thể nào được nhận dạng để định lượng các sản phẩm phân hủy. Tiêu chuẩn này không đề cập đến việc xác định các nguyên tố vi lượng (< 10^-8 w/w) chứa trong kim loại hoặc hợp kim cụ thể, cũng như không cung cấp các yêu cầu cụ thể đối với mức độ có thể chấp nhận được của sản phẩm phân hủy.

Tiêu chuẩn này không đề cập đến hoạt tính sinh học của các sản phẩm phân hủy. (Trong trường hợp đề cập đến, áp dụng TCVN 7391-1 (ISO 10993-1) và TCVN 7391-17 (ISO 10993-17)).

2  Tài liệu viện dẫn

Các tài liệu viện dẫn sau đây là cần thiết để áp dụng tiêu chuẩn này. Đối với các tài liệu viện dẫn ghi năm công bố thì áp dụng bản được nêu. Đối với các tài liệu viện dẫn không ghi năm công bố thì áp dụng phiên bản mới nhất, bao gồm cả các sửa đổi, bổ sung (nếu có).

TCVN 4851 (ISO 3696), Nước dùng để phân tích trong phòng thí nghiệm

TCVN 7391-1 (ISO 10993-1), Đánh giá sinh học trang thiết bị y tế - Phần 1: Đánh giá và thử nghiệm trong phạm vi một quá trình quản lý rủi ro

TCVN 7391-9 (ISO 10993-9), Đánh giá sinh học trang thiết bị y tế - Phần 9: Khung nhận dạng và định lượng sản phẩm phân hủy tiềm ẩn

TCVN 7391-12 (ISO 10993-12), Đánh giá sinh học trang thiết bị y tế - Phần 12: Chuẩn bị mẫu và mẫu chuẩn

TCVN 7391-13 (ISO 10993-13), Đánh giá sinh học trang thiết bị y tế - Phần 13: Nhận dạng và định lượng sản phẩm phân hủy từ trang thiết bị y tế polyme

TCVN 7391-14 (ISO 10993-14), Đánh giá sinh học trang thiết bị y tế - Phần 14: Nhận dạng và định lượng sản phẩm phân hủy từ gốm sứ

TCVN 7391-16 (ISO 10993-16), Đánh giá sinh học trang thiết bị y tế - Phần 16: Thiết kế nghiên cứu độc lực cho sản phẩm phân hủy và ngâm chiết

TCVN 11559 (ISO 3585), Thủy tinh borosilicat 3-3 - Các tính chất

ISO 8044, Corrosion of metals and alloys - Basic terms and definitions (Mài mòn kim loại và hợp kim - Thuật ngữ và định nghĩa cơ bản)

3  Thuật ngữ và định nghĩa

Trong tiêu chuẩn này, áp dụng các thuật ngữ, định nghĩa nêu trong ISO 8044, TCVN 7391-1 (ISO 10993-1), TCVN 7391-9 (ISO 10993-9), TCVN 7391-12 (ISO 10993-12) và các thuật ngữ, định nghĩa sau:

3.1

Hợp kim (alloy)

Vật liệu cấu thành bởi một nguyên tố kim loại với một hoặc nhiều nguyên tố kim loại và/hoặc phi kim loại khác.

3.2

Chất điện phân (electrolyte)

Môi trường trong đó dòng điện được truyền dẫn bởi các ion.

3.3

Điện thế mạch hở (open-circuit potential)

Điện thế của điện cực được đo tương ứng với điện cực chuẩn hoặc điện cực khác khi không có dòng điện chạy qua hoặc phát ra từ nó.

3.4

Điện thế giới hạn thụ động (passive limit potential)

E_a

Điện thế trên điện cực giới hạn dương của dải thụ động.

CHÚ THÍCH 1: Xem Hình 1.

3.5

Điện thế đánh thủng (breakdown potential)

E_p

Điện thế tới hạn trên điện cực mà trên mức độ đó có thể xảy ra ăn mòn cục bộ hoặc ăn mòn lan truyền.

CHÚ THÍCH 1: Xem Hình 1.

3.6

Hấp thụ (absorb)

Hoạt động của một vật chất hoặc chất không nội sinh (ngoại lai) đi qua hoặc được đồng hóa bởi tế bào và/hoặc mô theo thời gian.

3.7

Phép thử điện thế động (potentiodynamic test)

Phép thử trong đó điện thế trên điện cực thay đổi với tốc độ được lập trình trước và mối quan hệ giữa mật độ dòng điện và điện thế trên điện cực được ghi lại.

3.8

Phép thử điện thế tĩnh (potentiostatic test)

Phép thử trong đó điện thế trên điện cực được duy trì không đổi và dòng điện được ghi lại dưới dạng hàm số của thời gian.

4  Phương pháp thử phân hủy

4.1  Yêu cầu chung

Để nhận dạng và định lượng các sản phẩm phân hủy từ kim loại và hợp kim trong các trang thiết bị y tế, hai quy trình được đưa ra. Việc lựa chọn quy trình thử nghiệm phải phù hợp với chức năng của trang thiết bị y tế.

Quy trình đầu tiên là sự kết hợp của phép thử điện thế tĩnh và phép thử điện thế động. Quy trình thứ hai là phép thử nhúng.

Phép thử điện thế động được sử dụng để xác định hoạt động điện hóa chung của vật liệu được xem xét và xác định một số điểm cụ thể (E_a và E_p) trên đường cong mật độ điện thế/dòng điện.

Phép thử điện thế tĩnh được sử dụng để phân hủy điện hóa vật liệu thử nghiệm ở một điện thế không đổi trên điện thế đánh thủng để tạo ra các sản phẩm phân hủy cần phân tích.

Phép thử nhúng được sử dụng để phân hủy hóa học vật liệu thử để tạo ra các sản phẩm phân hủy cần phân tích.

Nếu lớp phủ ngoài của nền kim loại có khả năng mất đi do sự phân hủy, thì các sản phẩm phân hủy tiềm ẩn từ vật liệu nền cũng như bản thân lớp phủ phải được xem xét. Ngoài ra, nếu cần thử nghiệm nền kim loại phủ bằng vật liệu phi kim loại thì phải sử dụng các yêu cầu của TCVN 7391-13 (ISO 10993-13) và/hoặc TCVN 7391-14 (ISO 10993-14) để xác định các sản phẩm phân hủy tiềm ẩn của lớp phủ.

Các sản phẩm phân hủy được nhận dạng và định lượng là cơ sở để đánh giá phản ứng sinh học. Phải sử dụng các nghiên cứu về độc lực phù hợp với TCVN 7391-16 (ISO 10993-16) nếu thích hợp.

Đối với những trang thiết bị y tế được cấu tạo từ hoặc chứa vật liệu có kích thước nano và đối với những trường hợp sản phẩm phân hủy kim loại nằm trong phạm vi kích thước nano (khoảng 1 nm đến 100 nm), tham khảo ISO/TR 10993-22 khi tạo tài liệu đánh giá rủi ro của chúng.

Nếu trang thiết bị y tế được chế tạo bằng kim loại hoặc hợp kim mang tính kim loại được thiết kế để cơ thể hấp thụ, thì người sử dụng phải tuân theo các tiêu chuẩn cụ thể về vật liệu liên quan (xem Thư mục tài liệu tham khảo) để biết các phương pháp và xem xét cụ thể (ví dụ: chất điện phân, môi trường không khí, v.v...) thích hợp cho lớp vật liệu này.

4.2  Điều kiện tiên quyết

Tốc độ của các phản ứng phân hủy điện hóa rất nhạy với những thay đổi nhỏ trong điều kiện thử nghiệm, thiết bị đo, điều kiện mẫu và chuẩn bị. Vì vậy, phải thực hiện phép thử phân hủy điện hóa trong phòng thí nghiệm được trang bị phù hợp, do nhân viên có kinh nghiệm và trình độ chuyên môn. Điều này bao gồm việc bảo dưỡng và hiệu chuẩn thiết bị thử nghiệm một cách thích hợp. Các phương pháp và điều kiện hoạt động của thiết bị cũng phải được xác nhận.

Việc đáp ứng các điều kiện thử nghiệm điện hóa về độ ổn định, thời gian khởi động, v.v... có thể chứng minh sự phù hợp theo Tài liệu tham khảo [1].

5  Chuẩn bị thuốc thử và mẫu

5.1  Tài liệu về mẫu

Thành phần chung của các vật liệu được thử nghiệm phải được lập thành văn bản.

5.2  Dung dịch thử (chất điện phân)

Dung dịch thử (chất điện phân) được sử dụng phải phù hợp với mục đích sử dụng của trang thiết bị y tế. Tất cả các hóa chất phải là cấp phân tích và được hòa tan trong nước loại 2 phù hợp với TCVN 4851 (ISO 3696).

Lựa chọn đầu tiên cho chất điện phân phải là dung dịch natri clorua đẳng trương 0,9 %.

Tùy thuộc vào thành phần và cơ chế ăn mòn của kim loại hoặc hợp kim được thử nghiệm, có thể sử dụng các chất điện phân khác, như nước bọt nhân tạo hoặc huyết tương nhân tạo. Các ví dụ về chế phẩm điện phân được nêu trong Phụ lục A, nhưng có thể sử dụng các dung dịch điện phân khác vật liệu hơn và phù hợp hơn về mặt sinh lý và các điều kiện thử nghiệm. Cần tính đến ảnh hưởng có thể có của các tương tác protein liên quan đến cấy ghép.

CHÚ THÍCH: Công thức đối với mồ hôi nhân tạo, dịch tiêu hóa và dịch phổi đã được sử dụng (xem Thư mục tài liệu tham khảo).

Trong báo cáo thử nghiệm, phải luận giải việc lựa chọn chất điện phân. Nếu không sử dụng dung dịch natri clorua đẳng trương 0,9 %, thì phải quy định độ pH của chất điện phân.

5.3  Chuẩn bị mẫu thử

5.3.1  Mẫu thử

Độ nhạy của thử nghiệm phân hủy hóa học liên quan đến sự đa dạng trong thành phần vật liệu, quá trình xử lý vật liệu và quy trình hoàn thiện bề mặt. Quy trình lấy mẫu, hình dạng mẫu và chuẩn bị bề mặt là rất quan trọng. Ngoài ra, không gian hạn chế bên trong hoặc xung quanh vật phẩm thử nghiệm có thể dẫn đến ăn mòn kẽ hở và các khuyết tật trong lớp phủ có thể gây ra ăn mòn hố, cả hai điều này đều phải được xem xét. Các mẫu phải đại diện cho các trang thiết bị thành phẩm.

5.3.2  Lấy mẫu

Đối với mỗi phép thử hóa học, phải chuẩn bị nhiều mẫu thử theo quy định trong TCVN 7391-12 (ISO 10993-12). Nếu thấy sự khác biệt đáng kể trong kết quả thử nghiệm, phải xác định lý do của sự khác biệt và phải thử nghiệm nhiều mẫu hơn. Số lượng mẫu phải được luận giải.

Nếu mẫu kim loại có tính chất dị hướng do điều kiện chế tạo, thì các thử nghiệm liên quan đến phơi nhiễm bề mặt đơn phải bao gồm cả các mẫu được cắt song song với cả hai hướng chế tạo theo chiều ngang và chiều dọc.

5.3.3  Hình dạng mẫu

Có thể sử dụng các mẫu chuẩn (ví dụ: dạng thanh tiết diện tròn hoặc chữ nhật, dạng dẹt, bề mặt đơn) để thử nghiệm sự phân hủy nếu chúng được chuẩn bị theo cách tương đương với trang thiết bị y tế thành phẩm. Thực tế các mẫu thành phần của trang thiết bị có thể có hình dạng và trạng thái bất kỳ; tuy nhiên, phải tiến hành thử nghiệm trong các điều kiện được kiểm soát tốt và phải được báo cáo.

Diện tích bề mặt của mẫu phơi nhiễm với chất điện phân phải được xác định bằng ± 10 % tổng diện tích hình học để đảm bảo xác định chính xác và có thể lặp lại các tốc độ phân hủy.

Nếu sử dụng các mẫu đại diện thì phải xem xét sự khác biệt giữa mẫu đại diện và trang thiết bị y tế thành phẩm hoặc thành phần có thể ảnh hưởng đến kết quả của thử nghiệm hay không. Việc thử nghiệm các mẫu đại diện thay vì trang thiết bị y tế thành phẩm phải được hỗ trợ bằng mô tả về mọi khác biệt giữa mẫu đại diện và trang thiết bị thành phẩm. Báo cáo phải bao gồm lý do chi tiết về mỗi sự khác biệt không được mong đợi làm thay đổi tính tương thích sinh học của trang thiết bị thành phẩm.

5.3.4  Trạng thái bề mặt mẫu

Vì trạng thái bề mặt của vật liệu có thể ảnh hưởng đến tính chất điện hóa của vật liệu, nên trạng thái bề mặt của mẫu thử phải giống với trang thiết bị y tế thành phẩm và phải được mô tả trong báo cáo thử nghiệm.

6  Phép thử điện hóa

6.1  Thiết bị, dụng cụ

6.1.1  Khoang thử bằng thủy tinh borosilicat, có kích cỡ thích hợp, phù hợp với TCVN 11559 (ISO 3585), có phương tiện kiểm soát nhiệt độ của khoang trong khoảng ± 1 °C.

6.1.2  Điện thế tĩnh quét có dải điện thế ± 2 V và dải dòng điện ra từ 10^-9 A đến 10^-1 A.

6.1.3  Dụng cụ đo điện thế có trở kháng vào cao (> 10¹¹ Ω) với độ nhạy và độ chính xác để phát hiện thay đổi 1 mV trong dải điện thế ± 2 V.

6.1.4  Dụng cụ đo dòng điện có khả năng đo dòng điện đến ± 1 % giá trị tuyệt đối trong dải dòng điện từ 10^-9 A đến 10^-1 A.

6.1.5  Điện cực làm việc (mẫu thử).

6.1.6  Điện cực đối chứng, ví dụ như platin (dạng lưới, tấm hoặc sợi) hoặc cacbon trong suốt có diện tích tối thiểu gấp 10 lần so với diện tích của điện cực làm việc.

6.1.7  Điện cực chuẩn có thể điện cực đã biết và ổn định.

6.1.8  Máy đo pH có độ nhạy ± 0,1.

Sơ đồ mạch đo điện hóa có thể được sử dụng như một hệ thống có điện thế thay đổi được nêu trong Phụ lục B, Hình B.1.

Bản vẽ sơ đồ của một tế bào điện phân được nêu trong Phụ lục C.

6.2  Chuẩn bị mẫu

Gắn mẫu thử vào giá đỡ điện cực kín nước sao cho chỉ có bề mặt thử tiếp xúc với chất điện phân. Cẩn thận để tránh tạo ra các điều kiện có thể xảy ra ăn mòn đường nứt do sự hình thành kẽ hở giữa điểm gắn và mẫu. Trước khi thử, làm sạch mẫu bằng siêu âm từ 10 min đến 15 min trong cồn, tráng cẩn thận mẫu bằng nước loại 2 phù hợp với TCVN 4851 (ISO 3696), và chuyển ngay mẫu vào khoang thử.

6.3  Điều kiện thử nghiệm

Đổ đầy dung dịch thử (chất điện phân) vào khoang thử. Nếu hoạt động điện hóa có độ nhạy với nhiệt độ trong dải từ 10 °C đến 50 °C, phải duy trì tế bào điện phân ở (37 ± 1) °C. Giảm mức oxy trong chất điện phân bằng cách tạo bọt khí nitơ hoặc argon không chứa oxy với tốc độ xấp xỉ 100 cm³/min trong thời gian không ít hơn 30 min trước khi bắt đầu thử nghiệm. Chất điện phân phải được khuấy bằng thiết bị sục khí hoặc bằng các thiết bị cơ học để tránh chênh lệch về nồng độ. Nếu sử dụng phương pháp khuấy bằng khí, phải cẩn thận để không có bất kỳ bọt khí nào bám trên bề mặt thử nghiệm đang hoạt động.

Máy khuấy từ thường làm nhiễu các khoang thử điện hóa. Nếu sử dụng các máy khuấy từ, phải xác định ảnh hưởng của chúng đối với khoang thử như một phần của quá trình đánh giá xác nhận thiết bị thử (xem 4.2).

6.4  Đo điện thế động

Đo điện thế mạch hở không chậm hơn 2 h sau khi nhúng điện cực làm việc. Điện thế này phải là điện thế khởi đầu để đo điện thế động. Tốc độ quét phải là 1,0 mV/s, ngoại trừ trong các thử nghiệm mà tốc độ quét ít ảnh hưởng, trong đó thử nghiệm có thể được tăng tốc bằng cách tăng tốc độ quét lên 10 mV/s. Ghi lại đường cong điện thế/ mật độ dòng điện lên đến tối đa 2000 mV hoặc mật độ dòng điện tối đa 1,0 mA/cm², chọn giá trị nào đến trước, để đánh giá dải truyền thụ động của mẫu (xem Hình 1). Để đảm bảo tính nhất quán, đảo ngược quá trình quét và ít nhất tiếp tục quay trở lại điện thế mạch hở. Sau đó, lặp lại thử nghiệm trở lại 2000 mV hoặc 1,0 mA/cm². Nếu không thể tái lập các đường cong thì tiếp tục chu kỳ từ 5 đến 10 lần. Nếu sau 5 đến 10 chu kỳ không đạt được tính nhất quán của đường cong mật độ dòng điện/điện thế, phải nghiên cứu các nguyên nhân có thể xảy ra như bố trí thử nghiệm, chức năng điện cực, tính chất vốn có của vật liệu, v.v... Phải ghi lại các đường cong logarít mật độ dòng điện/điện thế (xem Hình 2). Ghi lại điện thế đánh thủng (E_p) từ chu kỳ cuối cùng được thực hiện (xem Hình 1).

Các kim loại quý có thể hoạt động khác so với kim loại thụ động trong quá trình thử nghiệm điện hóa. Do đó, phải cẩn thận khi xác định điện thế đánh thủng (E_p) đối với các hệ kim loại khác nhau.

Do một số cơ quan có thẩm quyền có thể yêu cầu thử nghiệm theo các tiêu chuẩn đo điện thế động khác nhau, người sử dụng được khuyến khích kiểm tra với các cơ quan có liên quan để đảm bảo sử dụng các phương pháp thử và thông số thử thích hợp.

CHÚ THÍCH: Phương pháp này có thể hoặc không thể áp dụng cho kim loại có khả năng hấp thụ.

6.5  Đo điện thế tĩnh

Phương pháp này cho phép xác định định tính và định lượng các sản phẩm phân hủy có thể hòa tan trong chất điện phân.

Giữ mẫu thử mới ở thế điện cực không đổi trong thời gian thử nghiệm và ghi lại đường cong mật độ dòng điện/ thời gian. Điện thế dùng để xác định các sản phẩm phân hủy phải là điện thế đánh thủng (Ep) + 50 mV. Tùy thuộc vào vật liệu được nghiên cứu, thời gian phân cực phải là 1 h hoặc 5 h và phải được báo cáo. Đo và ghi lại thể tích của chất điện phân để sử dụng cho các tính toán sau này.

CHÚ THÍCH: Phương pháp này có thể hoặc không thể áp dụng cho kim loại có khả năng hấp thụ.

CHÚ DẪN:

X  điện thế (tính bằng mV)

Y  mật độ dòng điện (tính bằng mA/cm²)

CHÚ THÍCH: E_p được xác định bằng cách ngoại suy phần tuyến tính của đường cong oxy hóa về mật độ dòng điện bằng không.

Hình 1 - Đồ thị mật độ dòng điện so với điện thế, thể hiện thời điểm bắt đầu của dòng điện ăn mòn tại điện thế E_a và điện thế đánh thủng E_p

CHÚ DẪN:

X  điện thế (tính bằng mV)

Y  log mật độ dòng điện (tính bằng mA/cm²)

Hình 2 - Đồ thị logarít mật độ dòng điện so với điện thế thể hiện điện thế đánh thủng E_p tại điểm uốn của đường cong

7  Phép thử nhúng

7.1  Thiết bị, dụng cụ

7.1.1  Khoang thử bằng thủy tinh borosilicat, có kích cỡ thích hợp, phù hợp với TCVN 11559 (ISO 3585), có phương tiện kiểm soát nhiệt độ của khoang trong khoảng ± 1 °C.

7.1.2  Máy đo pH có độ nhạy ± 0,1.

7.2  Chuẩn bị mẫu

Đặt mẫu thử trong một khoang thử bằng thủy tinh riêng biệt. Chọn cỡ khoang thử bằng thủy tinh sao cho thể tích chất điện phân nhỏ hơn 1 ml/cm² bề mặt mẫu phải bao phủ hoàn toàn mẫu.

Không làm ảnh hưởng đến dữ liệu do tạp nhiễm sinh học. Ví dụ, chất điện phân có thể cần được chuẩn bị trong điều kiện khử khuẩn.

CHÚ THÍCH: Diện tích bề mặt và thể tích chất điện phân phải đủ cho phương pháp phân tích dự kiến (xem Điều 8).

Cần tiến hành cẩn thận sao cho các mẫu không chạm vào bề mặt thủy tinh, ngoại trừ tại một đường hoặc điểm đỡ tối thiểu. Nếu mẫu thử nhỏ, tỷ lệ diện tích bề mặt/thể tích thích hợp có thể không đạt được với một mẫu thử đơn lẻ. Do đó, nếu mẫu thử phải được tạo thành từ hai hoặc nhiều mảnh thì các mảnh không được chạm vào nhau.

Đối với các mẫu thử có hình dạng thô ráp hoặc không đều nên khó xác định diện tích bề mặt, người sử dụng nên tham khảo TCVN 7391-12 (ISO 10993-12) và ISO/TR 10993-22 về mức độ ảnh hưởng của những khác biệt đó đối với đánh giá rủi ro.

7.3  Quy trình thử nhúng

Đo độ pH của chất điện phân chứa mẫu thử tại thời điểm bắt đầu thử nghiệm. Sau đó đậy chặt khoang thử để ngăn sự bay hơi và duy trì ở (37 ± 1) °C trong (7 ± 0,1) d. Sau đó, lấy mẫu ra và đo độ pH của chất điện phân còn lại. Một số vật liệu nhất định có thể yêu cầu sử dụng nước muối đệm phosphat cấp nuôi cấy mô (tức là đã lọc vô khuẩn) làm chất điện phân nhúng.

Có thể cần tiến hành các thử nghiệm nhúng trong một thời gian dài hơn nếu áp dụng tất cả các điều kiện sau:

a) hợp kim được sử dụng trong cấy ghép vĩnh viễn;

b) hợp kim chứa các thành phần có thể hòa tan trong môi trường sử dụng;

c) các thành phần hòa tan có ở mức nguy cơ tiềm ẩn trong trang thiết bị;

d) không có thông tin bổ sung để chứng minh tính ổn định của các thành phần cần quan tâm (ví dụ: quá trình bề mặt đã được thiết lập và khả năng chống ăn mòn được chấp nhận).

Đối với các trang thiết bị đáp ứng các tiêu chí trên, việc thôi ra các thành phần có nguy cơ tiềm ẩn phải được định lượng theo thời gian để xác định mức độ phơi nhiễm ngắn hạn và dài hạn với hợp kim sẽ xuất hiện để xem xét trong phân tích rủi ro. Để định lượng tốc độ thôi ra phụ thuộc vào thời gian, phải tiến hành thử nhúng liên tiếp trên cùng một mẫu thử. Sau mỗi khoảng thời gian thử, phải lặp lại quy trình nhúng bằng cách lấy mẫu thử ra khỏi khoang thử, lấy mẫu chất điện phân để phân tích và đặt mẫu thử vào khoang thử có chất điện phân mới. Phải đo độ pH của chất điện phân ở đầu và cuối mỗi khoảng thời gian lấy mẫu. Khoảng thời gian lấy mẫu phải đủ thường xuyên để có thể thu được các đặc tính thôi ra chính (ví dụ: lấy mẫu thường xuyên hơn ở các thời điểm sớm hơn để thu được lượng thôi ra ban đầu). Ví dụ, khoảng thời gian lấy mẫu để cấy ghép nitinol có thể bao gồm ít nhất các ngày 1, 2, 4, 7, 14, 21 và 28 cho tháng đầu tiên của thời gian phơi nhiễm tích lũy và ít nhất hai tuần một lần sau đó. Theo cách tương tự, sự thôi ra ion phụ thuộc vào thời gian đã thấy từ các mẫu thử titan. Phải đưa ra lời giải thích để kết thúc thử nghiệm dựa trên sự thôi ra các sản phẩm phân hủy tiến tới trạng thái cân bằng, đạt được tốc độ ở trạng thái ổn định và/hoặc giảm xuống dưới tốc độ xác định trước của mối quan tâm về độc tính. Người sử dụng tài liệu này được cảnh báo khi quan sát thấy sự thay đổi của lô vật liệu và lô sản xuất có thể ảnh hưởng đến kết quả thử nghiệm. Ngoài thiết bị phân tích, cũng phải tiến hành việc xác nhận quy trình thử nghiệm theo khung thời gian của thử nghiệm.

Đối với các kim loại có khả năng hấp thụ, cần xem xét việc kiểm soát độ pH, khí hòa tan và dòng chất lỏng trong quá trình thử nghiệm, cùng với các sản phẩm phân hủy và hao hụt khối lượng. Trong trường hợp sản phẩm gốc Mg, cũng cần xem xét đánh giá sự tạo khí H₂.

8  Phân tích

Đối với cả thử nghiệm điện hóa và thử nghiệm nhúng, quan sát và ghi lại trạng thái của mẫu thử dưới kính hiển vi công suất thấp (> 50 lần) và báo cáo mọi thay đổi đáng kể trên bề mặt. Phân tích chi tiết hơn về bề mặt có thể được thực hiện nếu thích hợp.

Sau mỗi thử nghiệm, thực hiện phân tích định tính và định lượng chất điện phân bằng phương pháp có độ nhạy thích hợp cho mục đích đã định (ví dụ: hấp thụ nguyên tử, ICP hoặc quang phổ khối). Báo cáo các thành phần cấu phần được phát hiện vượt quá giới hạn định lượng. Nếu các thành phần có nguy cơ về mặt sinh học được nhận dạng nhưng không định lượng được, cần thực hiện các phương pháp phân tích khác. Ngoài ra, mọi cặn lắng trên điện cực đối chứng cũng phải được phân tích.

9  Báo cáo thử nghiệm

Báo cáo thử nghiệm phải bao gồm ít nhất các chi tiết sau:

a) nhận dạng đầy đủ về mẫu thử, bao gồm cả thành phần hóa học;

b) tỷ lệ giữa diện tích bề mặt phơi nhiễm của mẫu với thể tích chất điện phân;

c) thành phần và độ pH (với độ không đảm bảo là ±0,1) của chất điện phân và mô tả về điện cực tự nhiên hoặc điện cực chuẩn cho phép thử điện hóa;

d) thành phần và độ pH ban đầu và cuối cùng của chất điện phân để thử nghiệm nhúng;

e) nhiệt độ của chất điện phân;

f) đối với thử nghiệm điện thế động: mật độ dòng điện so với các đường cong điện thế, tùy chọn là log (mật độ dòng điện) so với đường cong điện thế để so sánh;

g) điện thế mạch hở;

h) điện thế đánh thủng E_p và mật độ dòng điện tại điện thế đánh thủng;

i) tốc độ quét;

j) mật độ dòng điện so với các đường cong thời gian và tổng thời gian thử nghiệm;

k) nhận xét ngắn gọn về các đường cong (ví dụ: độ trễ, đỉnh);

l) mô tả về mọi thay đổi đáng kể của bề mặt mẫu và/hoặc chất điện phân;

m) kết quả phân tích các phần tử phân hủy trong chất điện phân, bao gồm tốc độ phân hủy, được báo cáo bằng microgam trên centimét vuông trên giờ (μg/cm²/h) đối với phép thử tĩnh điện;

n) phương pháp phân tích hóa học của chất điện phân;

o) loại điện cực chuẩn [tất cả các điện thế phải được quy về điện cực hydro thông thường (NHE)];

p) đối với thử nghiệm nhúng, báo cáo kết quả phân tích các phần tử phân hủy bao gồm tổng khối lượng tích lũy được thôi ra trên mỗi trang thiết bị (ví dụ: μg), cũng như tốc độ thôi ra khối lượng (ví dụ: μg/ngày). Ngoài ra, nếu kết quả được so sánh giữa các trang thiết bị hoặc các mẫu có dạng hình học khác nhau, kết quả cũng cần được chuẩn hóa theo diện tích bề mặt trang thiết bị;

q) tên của người thực hiện;

r) (các) ngày thực hiện;

s) chữ ký của người thực hiện.

Phụ lục A

(tham khảo)

Các chất điện phân dùng cho các phép thử điện hóa

A.1  Quy định chung

Tất cả các hóa chất phải đạt cấp phân tích và hòa tan trong nước tinh khiết loại 2 theo TCVN 4851 (ISO 3696). Cần cẩn thận tránh kết tủa khi chuẩn bị các dung dịch này.

A.2  Dung dịch nước muối đẳng trương 0,9 %

A.3  Nước bọt nhân tạo^[2]

A.4  Huyết tương nhân tạo^[2]

A.5  Muối đệm photphat (PBS) (cấp nuôi cấy mô đã lọc vô khuẩn)

Phụ lục B

(tham khảo)

Sơ đồ mạch đo điện hóa

CHÚ DẪN:

1  Chiết áp

2  Vôn kế

3  Ampe kế

4  Điện cực làm việc

5  Điện cực đối chứng

6  Điện cực chuẩn

Hình B.1 - Sơ đồ mạch đo điện hóa

Phụ lục C

(tham khảo)

Sơ đồ một tế bào điện phân

CHÚ DẪN:

Hình C.1 - Sơ đồ một tế bào điện phân

Thư mục tài liệu tham khảo

[1] ASTM G 5-14, Standard Reference Test Method for Making Potentiodynamic Anodic Polarization Measurements (Phương pháp thử tham chiếu tiêu chuẩn để thực hiện phép đo phân cực anốt điện áp)

[2] NF S91-141, Biodegradability of dental metal alloys - Standardization of electrochemical test (Khả năng phân hủy sinh học của hợp kim kim loại nha khoa - Tiêu chuẩn hóa thử nghiệm điện hóa)

[3] TCVN 7391-17 (ISO 10993-17), Đánh giá sinh học trang thiết bị y tế - Phần 17: Thiết lập giới hạn cho phép của chất ngâm chiết

[4] ISO 10271, Dentistry - Corrosion test methods for metallic materials (Nha khoa - Phương pháp thử ăn mòn đối với vật liệu kim loại)

[5] Midander K, Julander A, Kettelarij J, Lidén C, Testing in artificial sweat - Is less more? Comparison of metal release in two different artificial sweat solutions. Regul Toxicol Pharmacol. 2016 Nov; 81:381-386

[6] Simulated Biological Fluids with Possible Application in Dissolution Testing, Margareth R. C. Marques, Raimar Loebenberg, and May Almukainzi

[7] Walczak A.P., Fokkink R., Peters R., Tromp P., Herrera Rivera Z.E., Rietjens I.M. et al., Behaviour of silver nanoparticles and silver ions in an in vitro human gastrointestinal digestion model. Nanotoxicology. 2013, 7 pp. 1198-1210

[8] ASTM WK52640, New Guide for In-Vitro Degradation Testing of Absorbable Metals

[9] ISO/TR 10993-22, Biological evaluation of medical devices - Part 22: Guidance on nanomaterials (Đánh giá sinh học trang thiết bị y tế - Phần 22: Hướng dẫn về vật liệu nano)

MỤC LỤC

Lời nói đầu

Lời giới thiệu

1  Phạm vi áp dụng

2  Tài liệu viện dẫn

3  Thuật ngữ và định nghĩa

4  Phương pháp thử phân hủy

4.1  Yêu cầu chung

4.2  Điều kiện tiên quyết

5  Chuẩn bị thuốc thử và mẫu

5.1  Tài liệu về mẫu

5.2  Dung dịch thử (chất điện phân)

5.3  Chuẩn bị mẫu thử

6  Phép thử điện hóa

6.1  Thiết bị, dụng cụ

6.2  Chuẩn bị mẫu

6.3  Điều kiện thử nghiệm

6.4  Đo điện thế động

6.5  Đo điện thế tĩnh

7  Phép thử nhúng

7.1  Thiết bị, dụng cụ

7.2  Chuẩn bị mẫu

7.3  Quy trình thử nhúng

8  Phân tích

9  Báo cáo thử nghiệm

Phụ lục A (tham khảo) Các chất điện phân dùng cho các phép thử điện hóa

Phụ lục B (tham khảo) Sơ đồ mạch đo điện hóa

Phụ lục C (tham khảo) Sơ đồ một tế bào điện phân

Thư mục tài liệu tham khảo