Tiêu chuẩn TCVN VI:2017/SĐ1:2025 Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc

TIÊU CHUẨN QUỐC GIA

SỬA ĐỔI 1:2025 TCVN VI:2017

BỘ TIÊU CHUẨN QUỐC GIA VỀ THUỐC

Set of national standards for medicines

 

Lời nói đầu

SỬA ĐỔI 1:2025 TCVN VI:2017 do Hội đồng Dược điển Việt Nam biên soạn, Bộ Y tế đề nghị, Ủy ban Tiêu chuẩn Đo lường Chất lượng Quốc gia thẩm định, Bộ Khoa học và Công nghệ công bố.

SỬA ĐỔI 1:2025 TCVN VI:2017 sửa đổi 3 tiêu chuẩn trong bộ TCVN VI:2017 sau:

1. Bột pha tiêm ceftazidim

2. Viên nén perindopril tert-butylamin

3. Viên nén simvastatin

 

Lời giới thiệu

Tiêu chuẩn quốc gia về thuốc là văn bản kỹ thuật về tiêu chuẩn hóa và kiểm nghiệm chất lượng thuốc.

SỬA ĐỔI 1:2025 TCVN VI:2017 thay thế các chỉ tiêu không phù hợp, cập nhật các phương pháp mới để tăng độ chính xác cho phương pháp dựa trên sự sửa đổi và cập nhật của các dược điển các nước trên thế giới và yêu cầu quản lý, kiểm tra chất lượng thuốc ở Việt Nam.

Danh pháp, thuật ngữ trong Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc được viết theo quy định của Hội đồng Dược điển Việt Nam, Bộ Y tế. Các thuật ngữ dược phẩm được viết dựa trên nguyên tắc việt hoá tên chung quốc tế Latin (DCI Latin) một cách hợp lý nhằm giữ các ký tự cho sát với thuật ngữ quốc tế. Tên hợp chất hữu cơ được viết theo danh pháp do Hiệp hội quốc tế hoá học thuần túy và ứng dụng (I.U.P.A.C) quy định. Trong một số trường hợp cá biệt, các thuật ngữ tiếng Việt đã quen dùng đối với một số nguyên tố, hoá chất hay tên dược liệu vẫn tiếp tục sử dụng.

 

BỘ TIÊU CHUẨN QUỐC GIA VỀ THUỐC

Set of national standards for medicines

1 Phạm vi áp dụng

Bộ tiêu chuẩn này quy định các yêu cầu kỹ thuật, phương pháp kiểm nghiệm, bảo quản và các yêu cầu có liên quan đến chất lượng đồ đựng cấp 1 dùng cho chế phẩm dược và thành phẩm hóa dược.

2 Tài liệu viện dẫn

Các tài liệu viện dẫn sau rất cần thiết cho việc áp dụng tiêu chuẩn này. Đối với các tài liệu viện dẫn có ghi năm công bố thì áp dụng phiên bản được nêu. Đối với các tài liệu không ghi năm công bố thì áp dụng phiên bản mới nhất, bao gồm cả sửa đổi bổ sung (nếu có).

TCVN I-1:2017, Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc - Phần 1: Phương pháp kiểm nghiệm thuốc; gồm Quy định chung và các Phụ lục như sau:

Phụ lục 1: Từ phụ lục 1.1 đến phụ lục 1.24;

Phụ lục 2: Từ phụ lục 2.1 đến phụ lục 2.5;

Phụ lục 3: Từ phụ lục 3.1 đến phụ lục 3.6;

Phụ lục 4: Từ phụ lục 4.1 đến phụ lục 4.4;

Phụ lục 5: Từ phụ lục 5.1 đến phụ lục 5.7;

Phụ lục 6: Từ phụ lục 6.1 đến phụ lục 6.11;

Phụ lục 7: Từ phụ lục 7.1 đến phụ lục 7.11;

Phụ lục 8: Từ phụ lục 8.1 đến phụ lục 8.3;

Phụ lục 9: Từ phụ lục 9.1 đến phụ lục 9.10;

Phụ lục 10: Từ phụ lục 10.1 đến phụ lục 10.19;

Phụ lục 11: Từ phụ lục 11.1 đến phụ lục 11.8;

Phụ lục 13: Từ phụ lục 13.1 đến phụ lục 13.10;

Phụ lục 16: Từ phụ lục 16.1 đến phụ lục 16.2;

Phụ lục 17: Từ phụ lục 17.1 đến phụ lục 17.8;

Phụ lục 18.

TCVN I-2:2017, Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc - Phần 2: Nguyên liệu hoá dược;

TCVN I:2012, Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc - Phần 1: Phương pháp kiểm nghiệm thuốc; gồm các phụ lục như sau: Phụ lục 1.25; phụ lục 4.5; phụ lục 6.12; Phần 2: Nguyên liệu hoá dược.

TCVN III:2014, Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc - Phần 2: Nguyên liệu hoá dược.

TCVN IV:2015, Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc - Phần 1: Phương pháp kiểm nghiệm thuốc; gồm 1 phụ lục 10.20; Phần 2: Nguyên liệu hoá dược.

TCVN V:2017, Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc - Phần 1: Phương pháp kiểm nghiệm thuốc và chuyên mục; gồm các phụ lục như sau: Phụ lục 1.26; phụ lục 6.13; phụ lục 10.21; phụ lục 10.22; phụ lục 11.9; phụ lục 11.10; Phần 2: Nguyên liệu hoá dược.

TCVN VI:2017, Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc - Phần 1: Phương pháp kiểm nghiệm thuốc và chuyên mục; gồm các phụ lục như sau: Phụ lục 1.27; phụ lục 4.6; phụ lục 4.7; phụ lục 4.8; Phần 2: Nguyên liệu hoá dược.

TCVN VIII:2022, Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc - Phần 1: Phụ lục 17 đồ đựng cấp 1 dùng cho chế phẩm dược; gồm 4 phụ lục như sau: 17.3.4; 17.9.8; 17.9.9; 17.9.10.

3 Chữ viết tắt

Tên hóa chất, thuốc thử in nghiêng kèm theo các chữ viết tắt sau đây trong ngoặc đơn biểu thị thuốc thử đó phải đạt yêu cầu quy định tại Phụ lục 2.

 

THÀNH PHẨM HÓA DƯỢC

 

BỘT PHA TIÊM CEFTAZIDIM

Bột pha tiêm ceftazidim là hỗn hợp vô khuẩn của ceftazidim pentahydrat và natri carbonat khan, đóng trong lọ thủy tinh nút kín. Chế phẩm phải đạt các yêu cầu quy định trong chuyên luận “Thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền” (Phụ lục 1.19) và các yêu cầu sau đây:

Hàm lượng ceftazidim, C ₂₂ H ₂₂ N ₆ O ₇ S ₂ , từ 90,0 % đến 110,0 % so với lượng ghi trên nhãn.

Hàm lượng natri carbonat khan, Na ₂ CO ₃ , từ 8,0 % đến 10,0 %.

Tính chất

Bột màu trắng hoặc vàng nhạt.

Định tính

A. Trong phần Định lượng ceftazidim, thời gian lưu của pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch thử phải tương ứng với thời gian lưu của pic ceftazidim trên sắc ký đồ của dung dịch chuẩn.

B. Chế phẩm phải cho phản ứng (A) của ion natri và phản ứng (A) của carbonat (Phụ lục 8.1).

pH

Dung dịch chế phẩm có nồng độ ceftazidim 10 % trong nước không có carbon dioxyd (TT) phải có pH từ 5,0 đến 7,5 (Phụ lục 6.2).

Độ trong của dung dịch

Dung dịch chế phẩm có nồng độ ceftazidim 10,0 % trong nước không có carbon dioxyd (TT) phải trong (Phụ lục 9.2).

Mất khối lượng do làm khô

Không được quá 13,5 % (Phụ lục 9.6).

Dùng 0,3 g chế phẩm, làm khô trong chân không với áp suất không quá 0,67 kPa ở 25 °C trong 4 h.

Nội độc tố vi khuẩn

Không được quá 0,1 EU/mg ceftazidim (Phụ lục 13.2).

Pyridin

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Pha động: Dung dịch amoni dihydrophosphat 2,88 % được điều chỉnh đến pH 7,0 bằng amoniac - acetonitril - nước (8 : 24 : 68).

Dung môi pha mẫu: Hỗn hợp gồm 10 thể tích dung dịch đệm phosphat pH 7,0 (TT ₄ ) và 90 thể tích nước.

Các dung dịch sau pha ngay trước khi sử dụng.

Dung dịch thử: Phân tán một lượng chế phẩm tương ứng với khoảng 0,5 g ceftazidim trong 10 ml dung môi pha mẫu và pha loãng thành 100,0 ml với cùng dung môi.

Dung dịch đối chiếu (1): Lấy 1,0 ml dung dịch pyridin (TT) 0,025 %, thêm 10,0 ml dung dịch đệm phosphat pH 7,0 (TT ₄ ) và pha loãng thành 100,0 ml bằng nước.

Dung dịch đối chiếu (2): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử thành 200,0 ml bằng dung môi pha mẫu. Lấy 1,0 ml dung dịch thu được, thêm 20,0 ml dung dịch đối chiếu (1) và pha loãng thành 200,0 ml bằng dung môi pha mẫu.

Điều kiện sắc ký:

Cột kích thước (25 cm × 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh C (5 μm).

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 255 nm.

Tốc độ dòng: 1,0 ml/min.

Thể tích tiêm: 20 μl.

Cách tiến hành:

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2), độ phân giải giữa pic ceftazidim và pic pyridin không nhỏ hơn 7,0. Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1), điều chỉnh độ nhạy của hệ thống sao cho chiều cao của pic chính phải ít nhất bằng 50 % của thang đo.

Giới hạn:

Trên sắc ký đồ của dung dịch thử, diện tích của pic tương ứng với pyridin không được lớn hơn 10 lần diện tích của pic pyridin thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,5 %).

Tạp chất liên quan

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Pha động A: Hòa tan 3,6 g dinatri hydrophosphat (TT) và 1,4 g kali dihydrophosphat (TT) trong 1000 ml nước, điều chỉnh đến pH 3,4 bằng dung dịch acid phosphoric 10% (TT).

Pha động B: Acetonitril (TT).

Dung dịch thử. Phân tán một lượng chế phẩm tương ứng với khoảng 0,15 g ceftazidim trong 5 ml acetonitril (TT), thêm nước để hòa tan và pha loãng thành 100 ml bằng nước.

Dung dịch đối chiếu (1): Hút 1,0 ml dung dịch thử và 5 ml acetonitril (TT) vào bình định mức 100 ml, thêm nước đến vạch, lắc đều. Pha loãng 10,0 ml dung dịch thu được thành 50,0 ml bằng nước.

Dung dịch đối chiếu (2): Để tạo tạp chất B, để 5 ml dung dịch thử dưới ánh sáng tử ngoại ở bước sóng 254 nm trong 24 h.

Dung dịch đối chiếu (3): Phân tán 3 mg ceftazidim chuẩn dùng để định tính pic (chuẩn ceftazidim có chứa tạp chất A và G) trong 0,5 ml acetonitril (TT), thêm nước để hòa tan và pha loãng thành 2 ml bằng nước.

Điều kiện sắc ký:

Cột kích thước (25 cm × 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh C (5 μm).

Nhiệt độ cột: 40 °C.

Dectector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 254 nm.

Tốc độ dòng: 1,3 ml/min.

Thể tích tiêm: 10 μl.

Cách tiến hành:

Tiến hành sắc ký theo chương trình dung môi như sau:

Sử dụng sắc ký đồ cung cấp kèm theo ceftazidim chuẩn dùng để định tính pic và sắc ký đồ thu được của dung dịch đối chiếu (2), (3) để xác định pic của tạp chất A, B, G.

Thời gian lưu tương đối so với ceftazidim (thời gian lưu khoảng 8 min đến 9 min): Tạp chất F khoảng 0,4; tạp chất G khoảng 0,8; tạp chất A khoảng 0,9; tạp chất B khoảng 1,4.

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (3), độ phân giải giữa pic tạp chất A và ceftazidim không nhỏ hơn 4,0.

Để tính hàm lượng, nhân diện tích pic của tạp chất G với hệ số hiệu chỉnh là 3,0.

Giới hạn: Trên sắc ký đồ của dung dịch thử:

Tạp chất A, B, G: Với mỗi tạp chất, diện tích pic (đã hiệu chỉnh nếu cần) không được lớn hơn diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,2 %).

Các tạp đơn khác: Với mỗi tạp chất, diện tích pic không được lớn hơn 0,5 lần diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,1 %).

Tổng diện tích các pic tạp chất không được lớn hơn 5 lần diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (1 %).

Bỏ qua các pic có diện tích nhỏ hơn 0,25 lần diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,05 %) và pic tương ứng với tạp chất F (pyridin).

Natri carbonat

Phương pháp quang phổ hấp thụ nguyên tử (Phụ lục 4.4, phương pháp 1).

Dung dịch chuẩn gốc natri 1000 μg/ml.

Dung dịch kali clorid 4 %: Hòa tan 4 g kali clorid (TT) trong nước thành 100,0 ml.

Chuẩn bị dãy chuẩn natri:

Pha loãng 10,0 ml dung dịch chuẩn gốc natri 1000 μg/ml thành 100,0 ml bằng nước để được dung dịch natri có nồng độ 100 μg/ml.

Tiến hành pha dãy chuẩn natri có các nồng độ 2,0 μg/ml; 4,0 μg/ml; 6,0 μg/ml và 8,0 μg/ml theo bảng sau:

Chuẩn bị dung dịch thử:

Cân chính xác một lượng bột chế phẩm tương ứng với 100 mg ceftazidim vào bình định mức 100 ml, thêm 30 ml nước, lắc để hòa tan, thêm nước đến vạch và lắc đều (dung dịch A). Pha loãng dung dịch A từng bước bằng nước để thu được dung dịch thử có nồng độ natri khoảng 4 μg/ml, thêm dung dịch kali clorid 4 % vào dung dịch cuối với tỷ lệ 1/10.

Cách tiến hành: Sử dụng máy quang phổ hấp thụ nguyên tử có trang bị đèn cathod rỗng natri, đầu đốt sử dụng ngọn lửa acetylen - không khí nén. Tiến hành đo độ hấp thụ nguyên tử của các dung dịch chuẩn và dung dịch thử tại vạch phổ cực đại của natri ở 589,0 nm. Từ độ hấp thụ của các dung dịch chuẩn lập đường chuẩn biểu diễn sự phụ thuộc của độ hấp thụ vào nồng độ natri và tính nồng độ natri trong dung dịch thử dựa vào đường chuẩn.

1 mg natri tương ứng với 2,305 mg natri carbonat, Na ₂ CO ₃ .

Định lượng

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Pha động: Hòa tan 4,26 g dinatri hydrophosphat (TT) và 2,73 g kali dihydrophosphat (TT) trong 980 ml nước, thêm 20 ml acetonitril (TT).

Dung dịch thử: Cân chính xác một lượng bột chế phẩm tương ứng với 100 mg ceftazidim, phân tán trong 10 ml pha động và pha loãng thành 100,0 ml với cùng dung môi.

Dung dịch chuẩn: Dung dịch ceftazidim chuẩn 0,1 % trong pha động.

Dung dịch phân giải: Hòa tan 5,0 mg tạp chất A chuẩn của ceftazidim trong 5,0 ml dung dịch chuẩn.

Điều kiện sắc ký:

Cột kích thước (15 cm × 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh hexylsilyl silica gel dùng cho sắc ký (5 μm). Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 245 nm.

Tốc độ dòng: 2,0 ml/min.

Thể tích tiêm: 20 μl.

Cách tiến hành:

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch phân giải, điều chỉnh độ nhạy của hệ thống sao cho chiều cao của pic chính phải ít nhất bằng 50 % của thang đo và độ phân giải giữa pip ceftazidim và pic tạp chất A không nhỏ hơn 1,5. Độ lệch chuẩn tương đối của diện tích pic ceftazidim thu được từ 6 lần tiêm lặp lại dung dịch chuẩn không lớn hơn 2,0 %.

Tiến hành sắc ký lần lượt dung dịch chuẩn và dung dịch thử.

Tính hàm lượng ceftazidim, C ₂₂ H ₂₂ N ₆ O ₇ S ₂ , trong chế phẩm dựa vào diện tích pic thu được trên sắc ký đồ của dung dịch thử, dung dịch chuẩn và hàm lượng của C ₂₂ H ₂₂ N ₆ O ₇ S ₂ trong ceftazidim chuẩn.

Bảo quản

Trong đồ đựng kín, tránh ánh sáng.

Loại thuốc

Kháng sinh nhóm cephalosporin.

Hàm lượng thường dùng

500 mg; 1g; tính theo ceftazidim.

 

VIÊN NÉN PERINDOPRIL tert-BUTYLAMIN

Viên nén perindopril erbumin

Là viên nén chứa perindopril tert-butylamin.

Chế phẩm phải đáp ứng các yêu cầu trong chuyên luận "Thuốc viên nén" (Phụ lục 1.20) và các yêu cầu sau đây:

Hàm lượng perindopril tert-butylamin, C ₁₉ H ₃₂ N ₂ O ₅ .C ₄ H ₁₁ N, từ 90,0 % đến 110,0 % so với lượng ghi trên nhãn.

Định tính

A. Lấy một lượng bột viên đã nghiền mịn tương ứng với khoảng 50 mg perindopril tert-butylamin, thêm 10 ml dicloromethan (TT), siêu âm khoảng 2 min để hòa tan và ly tâm trong 5 min. Gạn lấy dịch trong và lọc, chiết dịch lọc với 10 ml nước. Để yên tách lớp, gạn lấy lớp nước ở trên và rửa bằng hexan (TT) 2 lần, mỗi lằn 10 ml. Bay hơi lớp nước trên cách thủy đến khô và sấy cắn ở 60 °C dưới áp suất không quá 0,7 kPa, chú ý không để nhiệt độ bay hơi và sấy lên cao quá. Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của cắn thu được phải phù hợp với phổ hồng ngoại của perindopril tert-butylamin chuẩn.

B. Trong phần Định lượng, thời gian lưu của pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch thử phải tương ứng với thời gian lưu của pic perindopril tert-butylamin trên sắc ký đồ của dung dịch chuẩn.

Độ hòa tan (Phụ lục 11.4)

Thiết bị: Kiểu cánh khuấy.

Môi trường hòa tan: 500 ml dung dịch acid hydrocloric 0,05 M (TT).

Tốc độ quay: 50 r/min.

Thời gian: 45 min.

Cách tiến hành:

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3) như mô tả ở mục Định lượng, thể tích tiêm là 50 μl.

Dung dịch thử: Sau thời gian hòa tan quy định, lấy một phần dịch hòa tan và lọc. Pha loãng dịch lọc, nếu cần, với dung dịch acid hydrocloric 0,05 M (TT) để được dung dịch có nồng độ perindopril tert-butylamin 0,004 mg/ml.

Dung dịch chuẩn: Cân chính xác khoảng 20,0 mg perindopril tert-butylamin chuẩn vào bình định mức 250 ml. Thêm khoảng 150 ml dung dịch acid hydrocloric 0,05 M (TT), siêu âm để hòa tan và thêm cùng dung môi đến vạch, lắc đều. Pha loãng 5,0 ml dung dịch thu được thành 100,0 ml bằng dung dịch acid hydrocloric 0,05 M (TT).

Yêu cầu: Không ít hơn 75 % (Q) lượng perindopril tert-butylamin, C ₁₉ H ₃₂ N ₂ O ₅ .C ₄ H ₁₁ N so với lượng ghi trên nhãn được hòa tan trong 45 min.

Độ đồng đều đơn vị liều

Phải đáp ứng yêu cầu của Phụ lục 11.9.

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3) với pha động, điều kiện sắc ký, dung dịch chuẩn và cách tiến hành như mô tả ở mục Định lượng.

Dung dịch thử: Lấy 1 viên, nghiền thành bột mịn rồi chuyển vào bình định mức 50 ml, thêm 40 ml pha động, siêu âm để hòa tan. Thêm pha động đến vạch, lắc đều và lọc. Pha loãng, nếu cần, với pha động để được dung dịch có nồng độ perindopril tert-butylamin 0,04 mg/ml.

Tạp chất liên quan

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Pha động A: Nước được điều chỉnh pH đến 2,5 bằng hỗn hợp đồng thể tích acid percloric (TT) và nước.

Pha động B: Dung dịch acid percloric 0,03 % (tt/tt) trong acetonitril (TT).

Dung dịch thử: Cân chính xác một lượng bột thuốc tương ứng với 16 mg perindopril tert-butylamin vào bình định mức 10 ml, thêm 7 ml pha động A và siêu âm 5 min. Thêm pha động A đến vạch, lắc đều và lọc.

Dung dịch đối chiếu (1): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử thành 200,0 ml bằng pha động A.

Dung dịch đối chiếu (2): Hòa tan 1,6 mg perindopril chuẩn dùng để định tính pic (chuẩn perindopril có chứa các tạp chất B, E, F, H và K) trong 1 ml pha động A.

Dung dịch đối chiếu (3): Hòa tan 1 mg tạp chất chuẩn của perindopril (chuẩn perindopril có chứa các tạp chất C và D) trong 10 ml pha động A.

Dung dịch đối chiếu (4): Pha loãng 2,0 ml dung dịch đối chiếu (1) thành 10,0 ml bằng pha động A.

Điều kiện sắc ký:

Cột kích thước (15 cm × 4,0 mm) được nhồi pha tĩnh B (5 μm) (Cột Inertsil C8 là phù hợp).

Nhiệt độ cột: 60 °C.

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 215 nm.

Tốc độ dòng: 1,0 ml/min.

Thể tích tiêm: 20 μl.

Cách tiến hành:

Tiến hành sắc ký theo chương trình dung môi như sau:

Giai đoạn đẳng dòng mô tả ở đây áp dụng cho hệ thống sắc ký có thể tích lưu trú (D) là 2 ml. Nếu D khác 2 ml, điều chỉnh thời gian gradient theo giá trị t được tính bằng công thức sau:

Trong đó: F là tốc độ dòng.

Tiến hành sắc ký với dung dịch thử và các dung dịch đối chiếu.

Sử dụng sắc ký đồ cung cấp kèm theo perindopril chuẩn dùng để định tính pic và sắc ký đồ thu được của dung dịch đối chiếu (2) để xác định các pic tạp chất B, E, F, H và K. Thời gian lưu tương đối so với perindopril (thời gian lưu khoảng 25 min): Tạp chất B khoảng 0,68; tạp chất K khoảng 0,72; tạp chất E khoảng 1,2; tạp chất F khoảng 1,6; tạp chất H khoảng 1,8 (tạp H có thể rửa giải ra 1 hoặc 2 pic).

Sử dụng sắc ký đồ cung cấp kèm theo tạp chất chuẩn của perindopril (chuẩn perindopril có chứa các tạp chất C và D) và sắc ký đồ thu được của dung dịch đối chiếu (3) để xác định các pic tạp chất C và D. Thời gian lưu tương đối so với perindopril (thời gian lưu khoảng 25 min): Tạp chất C khoảng 1,25; tạp chất D khoảng 1,3.

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Sắc ký đồ thu được của dung dịch đối chiếu (2) phải giống với sắc ký đồ cung cấp kèm theo perindopril chuẩn dùng để định tính pic. Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2), tỷ số đỉnh - hõm (H _p /H _v ) ít nhất là 3, trong đó H _p là chiều cao của đỉnh pic tạp chất B so với đường nền và H _v là chiều cao của đáy hõm phân tách pic tạp chất B và tạp chất K so với đường nền. Giới hạn: Trên sắc ký đồ của dung dịch thử:

Tạp chất B và F: Diện tích của pic tương ứng với mỗi tạp chất B hoặc F không được lớn hơn 3 lần diện tích của pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (1,5 %).

Tạp chất C và D: Diện tích của pic tương ứng với mỗi tạp chất C hoặc D không được lớn hơn 1,2 lần diện tích của pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,6 %).

Tạp chất E: Diện tích của pic tương ứng với tạp chất E không được lớn hơn 0,8 lần diện tích của pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,4 %).

Các tạp đơn khác: Diện tích của mỗi tạp chất không được lớn hơn 0,5 lần diện tích của pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,25 %).

Tổng diện tích của tất cả các pic tạp chất, trừ các pic tương ứng với tạp chất B, C, D, E và F, không được lớn hơn 2 lần diện tích của pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (1,0 %). Bỏ qua các pic có diện tích nhỏ hơn diện tích của pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (4) (0,1 %).

Định lượng

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Pha động: Acetonitril - nước được điều chỉnh pH đến 2,0 bằng hỗn hợp đồng thể tích acid percloric và nước (34 : 66).

Dung dịch chuẩn: Cân chính xác khoảng 20,0 mg perindopril tert-butylamin chuẩn vào bình định mức 100 ml. Thêm 70 ml pha động, siêu âm để hòa tan, để nguội và thêm pha động đến vạch, lắc đều. Pha loãng 10,0 ml dung dịch thu được thành 50,0 ml bằng pha động.

Dung dịch thử: Cân 20 viên, tính khối lượng trung bình viên và nghiền thành bột mịn. Cân chính xác một lượng bột viên tương ứng với khoảng 20 mg perindopril tert-butylamin vào bình định mức 100 ml, thêm 70 ml pha động và siêu âm 20 min. Để nguội, thêm pha động đến vạch, lắc đều và lọc. Pha loãng 10,0 ml dịch lọc thu được thành 50,0 ml bằng pha động.

Điều kiện sắc ký:

Cột kích thước (15 cm × 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh C (5 μm).

Nhiệt độ cột: 40 °C.

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 215 nm.

Tốc độ dòng: 2 ml/min.

Thể tích tiêm: 20 μl.

Cách tiến hành:

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch chuẩn, độ lệch chuẩn tương đối của diện tích pic perindopril tert-butylamin thu được từ 6 lần tiêm lặp lại không lớn hơn 2,0 %; hệ số đối xứng của pic perindopril tert-butylamin không lớn hơn 2,0.

Tiến hành sắc ký lần lượt dung dịch chuẩn và dung dịch thử.

Tính hàm lượng perindopril tert-butylamin, C ₁₉ H ₃₂ N ₂ O ₅ .C ₄ H ₁₁ N, trong chế phẩm dựa vào diện tích pic perindopril tert-butylamin thu được trên sắc ký đồ của dung dịch thử, dung dịch chuẩn và hàm lượng của C ₁₉ H ₃₂ N ₂ O ₅ .C ₄ H ₁₁ N trong perindopril tert-butylamin chuẩn.

Bảo quản

Trong đồ đựng kín, ở nhiệt độ phòng.

Loại thuốc

Điều trị tăng huyết áp.

Hàm lượng thường dùng

2 mg, 4 mg và 8 mg.

 

VIÊN NÉN SIMVASTATIN

Là viên nén chứa simvastatin.

Chế phẩm phải đáp ứng các yêu cầu trong chuyên luận “Thuốc viên nén” (Phụ lục 1.20) và các yêu cầu sau đây:

Hàm lượng simvastatin, C ₂₅ H ₃₈ O ₅ , từ 90,0 % đến 110,0 % so với lượng ghi trên nhãn.

Định tính

A. Trong phần Định lượng, thời gian lưu của pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch thử phải tương ứng với thời gian lưu của pic simvastatin trên sắc ký đồ của dung dịch chuẩn.

B. Trong phần Định lượng, phổ hấp thụ tử ngoại của pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch thử phải tương ứng với phổ hấp thụ tử ngoại của pic simvastatin trên sắc ký đồ của dung dịch chuẩn.

Độ hòa tan (Phụ lục 11.4)

Thiết bị: Kiểu cánh khuấy.

Môi trường hòa tan: 900 ml dung dịch đệm pH 7,0.

Dung dịch đệm pH 7,0: Hòa tan 30 g natri laurylsulfat (TT) và 9,36 g natri dihydrophosphat (TT) trong 6000 ml nước, điều chỉnh đến pH 7,0 bằng dung dịch natri hydroxyd 10 M (TT).

Tốc độ quay: 50 r/min.

Thời gian: 30 min.

Cách tiến hành:

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3) với pha động, điều kiện sắc ký như mô tả ở mục Định lượng và thể tích tiêm 20 μl.

Dung dịch thử: Sau thời gian hòa tan quy định, lấy một phần dịch hòa tan và lọc.

Dung dịch chuẩn: Hòa tan simvastatin chuẩn trong môi trường hòa tan để thu được dung dịch có nồng độ tương đương với nồng độ simvastatin trong dung dịch thử.

Tiến hành sắc ký lần lượt dung dịch chuẩn và dung dịch thử.

Tính lượng simvastatin, C ₂₅ H _{3 8} O ₅ , trong mỗi viên đã hòa tan dựa vào diện tích pic thu được trên sắc ký đồ của dung dịch thử, dung dịch chuẩn và hàm lượng của C ₂₅ H ₃₈ O ₅ trong simvastatin chuẩn.

Yêu cầu: Không ít hơn 75 % (Q) lượng simvastatin, C ₂₅ H ₃₈ O ₅ , so với lượng ghi trên nhãn được hòa tan trong 30 min.

Độ đồng đều đơn vị liều

Đáp ứng yêu cầu của Phụ lục 11.9.

Tạp chất liên quan

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Dung dịch acid phosphoric loãng: Pha loãng 1 ml acid phosphoric (TT) thành 1000 ml bằng nước, pha động A: Acetonitril - dung dịch acid phosphoric loãng (45 : 55).

Pha động B: Acetonitril - dung dịch acid phosphoric loãng (90 : 10).

Dung dịch C: Hòa tan 1,4 g kali dihydrophosphat (TT) trong nước và thêm nước vừa đủ 1000 ml, điều chỉnh đến pH 7,0 bằng dung dịch amoniac loãng (TT).

Dung môi pha mẫu: Acetonitril - dung dịch C (60 : 40).

Dung dịch thử: Dung dịch có nồng độ simvastatin khoảng 1,5 mg/ml, được chuẩn bị như sau: Cân chính xác một lượng bột viên (được trộn đều từ ít nhất 20 viên) vào một bình định mức dung tích thích hợp. Thêm dung môi pha mẫu đến khoảng 60 % thể tích bình, siêu âm 5 min (thỉnh thoảng lắc xoay tròn để tránh đọng bột viên ở đáy bình). Thêm dung môi pha mẫu đến vạch, lắc đều và lọc qua màng lọc 0,45 μm, bỏ vài mililít dịch lọc đầu.

Dung dịch đối chiếu (1): Hòa tan simvastatin chuẩn và tenivastatin calci chuẩn trong dung môi pha mẫu để thu được dung dịch có nồng độ simvastatin 7,5 μg/ml và tenivastatin 15 μg/ml.

Dung dịch đối chiếu (2): Hòa tan simvastatin chuẩn và lovastatin chuẩn trong dung môi pha mẫu để thu được dung dịch có nồng độ simvastatin 0,02 mg/ml và lovastatin 0,02 mg/ml.

Điều kiện sắc ký:

Cột kích thước (15 cm × 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh C (5 μm).

Nhiệt độ cột: 30 °C.

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 238 nm.

Tốc độ dòng: 2,0 ml/min.

Thể tích tiêm: 20 μl.

Nhiệt độ buồng tiêm mẫu: 10 °C.

Cách tiến hành:

Tiến hành sắc ký theo chương trình dung môi như sau:

Tiến hành sắc ký dung dịch thử với thời gian gấp ít nhất 3 lần thời gian lưu của simvastatin.

Thời gian lưu tương đối so với simvastatin: Tenivastatin khoảng 0,43; lovastatin khoảng 0,63 epilovastatin khoảng 0,66; methylen simvastatin khoảng 0,80; tenivastatin methyl ester khoảng 1,14; acetyl simvastatin khoảng 1,54; anhydro simvastatin khoảng 1,59; tạp chất D của simvastatin khoảng 2,30.

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2), độ phân giải giữa pic simvastatin và pic lovastatin không nhỏ hơn 8,0; trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1), hệ số đối xứng của pic simvastatin không lớn hơn 1,5.

Tính hàm lượng tenivastatin trong chế phẩm dựa vào diện tích pic tenivastatin thu được trên sắc ký đồ của dung dịch thử, dung dịch đối chiếu (1) và hàm lượng tenivastatin trong tenivastatin calci chuẩn.

Tính hàm lượng tạp chất khác, nếu có, trong chế phẩm dựa vào diện tích các pic tạp chất thu được trên sắc ký đồ của dung dịch thử, diện tích pic simvastatin thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) và hàm lượng của simvastatin chuẩn.

Giới hạn:

Tenivastatin (tạp chất A): Không được quá 1,0 %.

Tạp đơn không xác định khác (trừ các tạp chất định danh nêu trên): Không được quá 0,5 %.

Tổng tạp chất: Không được quá 2,0 %.

Các tạp chất sau đây là các tạp chất xuất hiện trong quá trình tổng hợp, đã được kiểm soát ở dược chất và không phải báo cáo hoặc tính vào tổng tạp chất để đánh giá đối với thành phẩm: Lovastatin (tạp chất E), epilovastatin (tạp chất F), methylen simvastatin (tạp chất G), tenivastatin methyl ester, acetyl simvastatin (tạp chất B), anhydro simvastatin (tạp chất C), tạp chất D.

Ghi chú:

Tenivastatin methyl ester: Methyl (3R,5R)-7-{(1S,2S,6R,8S,8aR)-8-[(2,2-dimethylbutanoyl)oxy]-2,6-dimethyl-1,2,6,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl}-3,5-dihydroxyheptanoat.

Định lượng

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Dung dịch đệm: Hòa tan 4,4 g natri dihydrophosphat (TT) trong 900 ml nước, điều chỉnh đến pH 4,5 bằng acid phosphoric (TT) hoặc bằng dung dịch natri hydroxyd 10 M (TT), thêm nước vừa đủ 1000 ml và lắc đều.

Pha động: Acetonitril - dung dịch đệm (65 : 35). Điều chỉnh tỷ lệ nếu cần.

Dung dịch A: Thêm 3,0 ml acid acetic băng (TT) vào 900 ml nước, điều chỉnh đến pH 4,0 bằng dung dịch natri hydroxyd 5 M (TT), thêm nước vừa đủ 1000 ml và lắc đều.

Dung môi pha mẫu: Acetonitril - dung dịch A (8 : 2).

Dung dịch chuẩn: Hòa tan simvastatin chuẩn trong dung môi pha mẫu để được dung dịch có nồng độ chính xác khoảng 0,1 mg/ml.

Dung dịch thử: Cân 20 viên, tính khối lượng trung bình viên và nghiền thành bột mịn. Cân chính xác một lượng bột viên tương ứng với khoảng 100 mg simvastatin vào bình định mức 1000 ml, thêm 700 ml dung môi pha mẫu, siêu âm trong 10 min (thỉnh thoảng lắc xoay tròn để tránh đọng bột viên ở đáy bình), để nguội đến nhiệt độ phòng. Thêm dung môi pha mẫu đến vạch, lắc đều và lọc.

Điều kiện sắc ký:

Cột kích thước (25 cm × 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh C (5 μm).

Nhiệt độ cột: 45 °C.

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 238 nm. Sử dụng detector diode array trong khoảng bước sóng từ 190 nm đến 300 nm cho Định tính B.

Tốc độ dòng: 1,5 ml/min.

Thể tích tiêm: 10 μl.

Cách tiến hành:

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch chuẩn, hệ số đối xứng của pic simvastatin không lớn hơn 2,0 và độ lệch chuẩn tương đối của diện tích pic simvastatin thu được từ 6 lần tiêm lặp lại không lớn hơn 2,0 %.

Tiến hành sắc ký lần lượt dung dịch chuẩn và dung dịch thử.

Tính hàm lượng simvastatin, C ₂₅ H ₃₈ O ₅ , trong chế phẩm dựa vào diện tích pic thu được trên sắc ký đồ của dung dịch thử, dung dịch chuẩn và hàm lượng của C ₂₅ H ₃₈ O ₅ trong simvastatin chuẩn.

Bảo quản

Trong đồ đựng kín, tránh ánh sáng.

Loại thuốc

Chống tăng lipid máu.

Hàm lượng thường dùng

10 mg, 20 mg, 40 mg.

 

MỤC LỤC

Lời nói đầu

Lời giới thiệu

1 Phạm vi áp dụng

2 Tài liệu viện dẫn

3 Chữ viết tắt

Thành phẩm hóa dược

Bột pha tiêm ceftazidim

Viên nén perindopril tert-butylamin

Viên nén simvastatin