Tiêu chuẩn quốc gia sửa đổi TCVN V:2017/SĐ1:2025 Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc

TIÊU CHUẨN QUỐC GIA

SỬA ĐỔI 1:2025 TCVN V:2017

BỘ TIÊU CHUẨN QUỐC GIA VỀ THUỐC

Set of national standards for medicines

1 Phạm vi áp dụng

Bộ tiêu chuẩn này quy định các yêu cầu kỹ thuật, phương pháp kiểm nghiệm, bảo quản và các yêu cầu có liên quan đến chất lượng đồ đựng cấp 1 dùng cho chế phẩm dược và thành phẩm hóa dược.

2 Tài liệu viện dẫn

Các tài liệu viện dẫn sau rất cần thiết cho việc áp dụng tiêu chuẩn này. Đối với các tài liệu viện dẫn có ghi năm công bố thì áp dụng phiên bản được nêu. Đối với các tài liệu không ghi năm công bố thì áp dụng phiên bản mới nhất, bao gồm cả sửa đổi bổ sung (nếu có).

TCVN I-1:2017, Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc - Phần 1: Phương pháp kiểm nghiệm thuốc; gồm Quy định chung và các Phụ lục như sau:

Phụ lục 1: Từ phụ lục 1.1 đến phụ lục 1.24;

Phụ lục 2: Từ phụ lục 2.1 đến phụ lục 2.5;

Phụ lục 3: Từ phụ lục 3.1 đến phụ lục 3.6;

Phụ lục 4: Từ phụ lục 4.1 đến phụ lục 4.4;

Phụ lục 5: Từ phụ lục 5.1 đến phụ lục 5.7;

Phụ lục 6: Từ phụ lục 6.1 đến phụ lục 6.11;

Phụ lục 7: Từ phụ lục 7.1 đến phụ lục 7.11;

Phụ lục 8: Từ phụ lục 8.1 đến phụ lục 8.3;

Phụ lục 9: Từ phụ lục 9.1 đến phụ lục 9.10;

Phụ lục 10: Từ phụ lục 10.1 đến phụ lục 10.19;

Phụ lục 11: Từ phụ lục 11.1 đến phụ lục 11.8;

Phụ lục 13: Từ phụ lục 13.1 đến phụ lục 13.10;

Phụ lục 16: Từ phụ lục 16.1 đến phụ lục 16.2;

Phụ lục 17: Từ phụ lục 17.1 đến phụ lục 17.8;

Phụ lục 18.

TCVN I-2:2017, Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc - Phần 2: Nguyên liệu hoá dược,

TCVN II:2012, Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc - Phần 1: Phương pháp kiểm nghiệm thuốc; gồm các phụ lục như sau: Phụ lục 1.25; phụ lục 4.5; phụ lục 6.12; Phần 2: Nguyên liệu hoá dược.

TCVN III:2014, Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc - Phần 2: Nguyên liệu hoá dược.

TCVN IV:2015, Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc - Phần 1: Phương pháp kiểm nghiệm thuốc; gồm 1 phụ lục 10.20; Phần 2: Nguyên liệu hoá dược.

TCVN V:2017, Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc - Phần 1: Phương pháp kiểm nghiệm thuốc và chuyên mục; gồm các phụ lục như sau: Phụ lục 1.26; phụ lục 6.13; phụ lục 10.21; phụ lục 10.22; phụ lục 11.9; phụ lục 11.10; Phần 2: Nguyên liệu hoá dược.

TCVN VI:2017, Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc - Phần 1: Phương pháp kiểm nghiệm thuốc và chuyên mục; gồm các phụ lục như sau: Phụ lục 1.27; phụ lục 4.6; phụ lục 4.7; phụ lục 4.8; Phần 2: Nguyên liệu hoá dược.

TCVN VIII:2022, Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc - Phần 1: Phụ lục 17 đồ đựng cấp 1 dùng cho chế phẩm dược; gồm 4 phụ lục như sau: 17.3.4; 17.9.8; 17.9.9; 17.9.10.

3 Chữ viết tắt

Tên hóa chất, thuốc thử in nghiêng kèm theo các chữ viết tắt sau đây trong ngoặc đơn biểu thị thuốc thử đó phải đạt yêu cầu quy định tại Phụ lục 2.

 

THÀNH PHẨM HÓA DƯỢC

NANG ACID TRANEXAMIC

Là nang cứng chứa acid tranexamic.

Chế phẩm phải đáp ứng các yêu cầu trong chuyên luận “Thuốc nang” (Phụ lục 1.13) và các yêu cầu sau đây:

Hàm lượng acid tranexamic, C ₈ H _{1 5} NO ₂ , từ 95,0 % đến 105,0 % so với lượng ghi trên nhãn.

Định tính

A. Cân một lượng bột thuốc trong nang tương đương với khoảng 0,1 g acid tranexamic, thêm 10 ml nước, lắc kỹ và lọc. Thêm 1 ml dung dịch ninhydrin 2 % (TT) và đun nóng trên cách thủy trong 3 min, xuất hiện màu tím đậm.

B. Trong phần Định lượng, thời gian lưu của pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch thử phải tương ứng với thời gian lưu của pic acid tranexamic trên sắc ký đồ của dung dịch chuẩn.

Độ hòa tan

Thiết bị: Kiểu cánh khuấy.

Môi trường hòa tan: 900 ml nước.

Tốc độ quay: 50 r/min.

Thời gian: 60 min.

Cách tiến hành:

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3) với điều kiện sắc ký như mô tả ở mục Định lượng. Thể tích tiêm là 50 μl.

Dung dịch thử: Sau thời gian hòa tan quy định, lấy một phần dịch hòa tan và lọc. Pha loãng dịch lọc với nước để được dung dịch có nồng độ acid tranexamic khoảng 0,28 mg/ml.

Dung dịch chuẩn: Hòa tan 56 mg acid tranexamic chuẩn trong nước và pha loãng thành 200,0 ml với cùng dung môi.

Tính lượng acid tranexamic, C ₈ H ₁₅ NO ₂ , hòa tan trong mỗi nang dựa vào diện tích pic của acid tranexamic thu được trên sắc ký đồ của dung dịch thử, dung dịch chuẩn và hàm lượng của C ₈ H ₁₅ NO ₂ trong acid tranexamic chuẩn.

Yêu cầu: Không ít hơn 80 % (Q) lượng acid tranexamic, C ₈ H ₁₅ NO ₂ , so với lượng ghi trên nhãn được hòa tan trong 60 min.

Tạp chất liên quan

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3) với pha động và điều kiện sắc ký như mô tả ở mục Định lượng.

Dung dịch thử: Cân 20 nang, tính khối lượng trung bình bột thuốc trong nang và nghiền thành bột mịn. Cân chính xác một lượng bột thuốc tương ứng với khoảng 1 g acid tranexamic vào bình định mức 100 ml, thêm khoảng 70 ml nước và lắc kỹ. Thêm nước vừa đủ đến vạch, lắc đều và lọc.

Dung dịch đối chiếu (1): Dung dịch acid tranexamic chuẩn 0,01 % trong nước.

Dung dịch đối chiếu (2): Dung dịch acid 4-(aminomethyl)benzoic (TT) (tạp chất D của acid tranexamic) 0,001 % trong nước.

Cách tiến hành:

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1), số đĩa lý thuyết tính trên pic acid tranexamic không nhỏ hơn 2000, hệ số đối xứng pic acid tranexamic không lớn hơn 2,0 và độ lệch chuẩn tương đối của diện tích pic acid tranexamic thu được từ 6 lần tiêm lặp lại không lớn hơn 5,0 %.

Tiến hành sắc ký dung dịch thử với thời gian gấp 3 lần thời gian lưu của pic acid tranexamic.

Thời gian lưu tương đối so với acid tranexamic: Tạp chất C khoảng 1,1; tạp chất D khoảng 1,3; tạp chất B khoảng 1,5; tạp chất A khoảng 2,1.

Giới hạn: Trên sắc ký đồ của dung dịch thử:

Diện tích pic tương ứng với tạp chất A không lớn hơn diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (1,0 %).

Diện tích pic tương ứng với tạp chất B không lớn hơn 0,5 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,5 %).

Diện tích pic tương ứng với tạp chất C và tạp chất D không lớn hơn diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,1 %).

Diện tích của bất kỳ pic tạp chất khác không lớn hơn 0,1 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,1 %).

Định lượng

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Dung dịch đệm: Hòa tan 11,0 g natri dihydrophosphat khan (TT) trong 500 ml nước, thêm 5 ml triethylamin (TT) và 1,4 g natri lauryl sulfat (TT). Điều chỉnh đến pH 2,5 bằng dung dịch acid phosphoric 10 % (TT), thêm nước đến 600 ml.

Pha động: Dung dịch đệm - methanol (60 : 40), điều chỉnh tỷ lệ nếu cần.

Dung dịch thử. Cân 20 nang, tính khối lượng trung bình của bột thuốc trong nang, trộn đều và nghiền thành bột mịn. Cân chính xác một lượng bột thuốc tương ứng với khoảng 100 mg acid tranexamic vào bình định mức 50 ml, thêm 30 ml nước, lắc kỹ và thêm nước vừa đủ đến vạch, lắc đều. Lọc.

Dung dịch chuẩn: Hòa tan 50 mg acid tranexamic chuẩn trong nước và pha loãng thành 25,0 ml với cùng dung môi.

Điều kiện sắc ký:

Cột kích thước (25 cm × 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh C (5 μm).

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 220 nm.

Tốc độ dòng: 0,9 ml/min.

Thể tích tiêm: 20 μl.

Cách tiến hành:

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Độ lệch chuẩn tương đối của diện tích pic acid tranexamic thu được từ 6 lần tiêm lặp lại dung dịch chuẩn không lớn hơn 1,0 %.

Tiến hành sắc ký lần lượt dung dịch chuẩn và dung dịch thử.

Tính hàm lượng acid tranexamic, C ₈ H ₁₅ NO ₂ , trong chế phẩm dựa vào diện tích pic acid tranexamic thu được trên sắc ký đồ của dung dịch thử, dung dịch chuẩn và hàm lượng của C ₈ H ₁₅ NO ₂ trong acid tranexamic chuẩn.

Bảo quản

Trong đồ đựng kín, ở nhiệt độ phòng.

Loại thuốc

Thuốc cầm máu.

Hàm lượng thường dùng

250 mg; 500 mg; 1000 mg.

VIÊN NÉN ACID TRANEXAMIC

Là viên nén chứa acid tranexamic.

Chế phẩm phải đáp ứng các yêu cầu trong chuyên luận “Thuốc viên nén” (Phụ lục 1.20) và các yêu cầu sau đây:

Hàm lượng acid tranexamic, C ₈ H ₁₅ NO ₂ , từ 95,0 % đến 105,0 % so với lượng ghi trên nhãn.

Định tính

A. Cân một lượng bột viên tương đương với khoảng 0,1 g acid tranexamic, thêm 10 ml nước, lắc kỹ và lọc. Thêm 1 ml dung dịch ninhydrin 2 % (TT) và đun nóng trên cách thủy trong 3 min, xuất hiện màu tím đậm.

B. Trong phần Định lượng, thời gian lưu của pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch thử phải tương ứng với thời gian lưu của pic acid tranexamic trên sắc ký đồ của dung dịch chuẩn.

Độ hòa tan (Phụ lục 11.4)

Thiết bị: Kiểu cánh khuấy.

Môi trường hòa tan: 900 ml nước.

Tốc độ quay: 50 r/min.

Thời gian: 60 min.

Cách tiến hành:

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3) với điều kiện sắc ký như mô tả ở mục Định lượng. Thể tích tiêm là 50 μl.

Dung dịch thử: Sau thời gian hòa tan quy định, lấy một phần dịch hòa tan và lọc. Pha loãng dịch lọc với nước để được dung dịch có nồng độ acid tranexamic khoảng 0,56 mg/ml.

Dung dịch chuẩn: Hòa tan 56 mg acid tranexamic chuẩn trong nước và pha loãng thành 100,0 ml với cùng dung môi.

Tính lượng acid tranexamic, C ₈ H ₁₅ NO ₂ , hòa tan trong mỗi viên dựa vào diện tích pic của acid tranexamic thu được trên sắc ký đồ của dung dịch thử, dung dịch chuẩn và hàm lượng của C ₈ H ₁₅ NO ₂ trong acid tranexamic chuẩn.

Yêu cầu: Không ít hơn 80 % (Q) lượng acid tranexamic, C ₈ H ₁₅ NO ₂ , so với lượng ghi trên nhãn được hòa tan trong 60 min.

Tạp chất liên quan

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3) với pha động và điều kiện sắc ký như ở mục Định lượng.

Dung dịch thử: Cân 20 viên, tính khối lượng trung bình viên và nghiền thành bột mịn. Cân chính xác một lượng bột viên tương ứng với khoảng 1 g acid tranexamic vào bình định mức 100 ml, thêm khoảng 70 ml nước và lắc kỹ. Thêm nước vừa đủ đến vạch, lắc đều và lọc.

Dung dịch đối chiếu (1): Dung dịch acid tranexamic chuẩn 0,01 % trong nước.

Dung dịch đối chiếu (2): Dung dịch acid 4-(aminomethyl)benzoic (TT) (tạp chất D của acid tranexamic) 0,001 % trong nước.

Cách tiến hành:

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1), số đĩa lý thuyết tính trên pic acid tranexamic không nhỏ hơn 2000; hệ số đối xứng pic acid tranexamic không lớn hơn 2,0; độ lệch chuẩn tương đối của diện tích pic acid tranexamic thu được từ 6 lần tiêm lặp lại không lớn hơn 5,0 %.

Tiến hành sắc ký dung dịch thử với thời gian gấp 3 lần thời gian lưu của pic acid tranexamic.

Thời gian lưu tương đối so với acid tranexamic: Tạp chất C khoảng 1,1; tạp chất D khoảng 1,3; tạp chất B khoảng 1,5; tạp chất A khoảng 2,1.

Giới hạn: Trên sắc ký đồ của dung dịch thử:

Diện tích pic tương ứng với tạp chất A không lớn hơn diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (1,0 %).

Diện tích pic tương ứng với tạp chất B không lớn hơn 0,5 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,5 %).

Diện tích pic tương ứng với tạp chất C và tạp chất D không lớn hơn diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,1 %).

Diện tích của bất kỳ pic tạp chất khác không lớn hơn 0,1 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,1 %).

Định lượng

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Dung dịch đệm: Hòa tan 11,0 g natri dihydrophosphat khan (TT) trong 500 ml nước, thêm 5 ml triethylamin (TT) và 1,4 g natri lauryl sulfat (TT). Điều chỉnh đến pH 2,5 bằng dung dịch acid phosphoric 10 % (TT), thêm nước đến 600 ml.

Pha động: Dung dịch đệm - methanol (60 : 40), điều chỉnh tỷ lệ nếu cần.

Dung dịch thử: Cân 20 viên, tính khối lượng trung bình viên và nghiền thành bột mịn. Cân chính xác một lượng bột viên tương ứng với khoảng 100 mg acid tranexamic vào bình định mức 50 ml, thêm 30 ml nước, lắc kỹ và thêm nước vừa đủ đến vạch, lắc đều. Lọc.

Dung dịch chuẩn: Hòa tan 50 mg acid tranexamic chuẩn trong nước và pha loãng thành 25,0 ml với cùng dung môi.

Điều kiện sắc ký:

Cột kích thước (25 cm × 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh C (5 μm).

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 220 nm.

Tốc độ dòng: 0,9 ml/min.

Thể tích tiêm: 20 μl.

Cách tiến hành:

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Độ lệch chuẩn tương đối của diện tích pic acid tranexamic thu được từ 6 lần tiêm lặp lại dung dịch chuẩn không lớn hơn 1,0 %.

Tiến hành sắc ký lần lượt dung dịch chuẩn và dung dịch thử.

Tính hàm lượng acid tranexamic, C ₈ H ₁₅ NO ₂ , trong chế phẩm dựa vào diện tích pic acid tranexamic thu được trên sắc ký đồ của dung dịch thử, dung dịch chuẩn và hàm lượng của C ₈ H ₁₅ NO ₂ trong acid tranexamic chuẩn.

Bảo quản

Trong đồ đựng kín, ở nhiệt độ phòng.

Loại thuốc

Thuốc cầm máu.

Hàm lượng thường dùng

500 mg; 1000 mg.

 

VIÊN NÉN CLOPIDOGREL

Là viên nén chứa clopidogrel bisulfat.

Chế phẩm phải đáp ứng các yêu cầu trong chuyên luận “Thuốc viên nén” (Phụ lục 1.20) và các yêu cầu sau:

Hàm lượng clopidogrel, C ₁₆ H ₁₆ ClNO ₂ S, từ 90,0 % đến 110,0 % so với lượng ghi trên nhãn.

Định tính

A. Cân một lượng bột viên tương ứng với 75 mg clopidogrel và hòa tan trong vừa đủ 100 ml dung dịch acid hydrocloric 0,1 M (TT), lắc đều và lọc. Pha loãng 10 ml dịch lọc thành 50 ml bằng dung dịch acid hydrocloric 0,1 M (TT). Phổ hấp thụ tử ngoại (Phụ lục 4.1) của dung dịch thu được đo trong khoảng 250 nm đến 300 nm phải tương ứng với phổ của dung dịch chứa clopidogrel bisulfat chuẩn có cùng nồng độ clopidogrel được pha trong cùng dung môi.

B. Trong phần Định lượng, thời gian lưu của pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch thử phải tương ứng với thời gian lưu của pic clopidogrel trên sắc ký đồ của dung dịch chuẩn.

Độ hòa tan (Phụ lục 11.4)

Thiết bị: Kiểu cánh khuấy.

Môi trường hòa tan: 900 ml dung dịch acid hydrocloric 0,1 M (TT).

Tốc độ quay: 50 r/min.

Thời gian: 30 min.

Cách tiến hành: Sau thời gian hòa tan quy định, lấy một phần dịch hòa tan và lọc. Pha loãng dịch lọc thu được bằng môi trường hòa tan để thu được dung dịch thử có nồng độ thích hợp. Đo độ hấp thụ (Phụ lục 4.1) của dung dịch thu được ở bước sóng 240 nm, cốc đo dày 1 cm. Tiến hành đo song song dung dịch chứa clopidogrel bisulfat chuẩn có nồng độ tương đương với dung dịch thử, được pha trong dung dịch acid hydrocloric 0,1 M (TT).

Tinh lượng clopidogrel, C ₁₆ H ₁₆ ClNO ₂ S, đã hòa tan dựa vào độ hấp thụ của dung dịch chuẩn, dung dịch thử và hàm lượng của C ₁₆ H ₁₆ ClNO ₂ S trong clopidogrel bisulfat chuẩn.

Yêu cầu: Không ít hơn 80 % (Q) lượng clopidogrel, C ₁₆ H ₁₆ ClNO ₂ S, so với lượng ghi trên nhãn được hòa tan trong 30 min.

Tạp chất liên quan

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3). Pha động, điều kiện sắc ký như mô tả ở mục Định lượng.

Dung dịch thử. Cân 20 viên và tính khối lượng trung bình viên và nghiền thành bột mịn. Cân một lượng bột viên tương ứng 75 mg clopidogrel vào bình định mức 200 ml, thêm 5 ml methanol (TT). Thêm pha động đến vạch và lắc đều. Để yên 10 min, lắc đều và lọc qua màng lọc 0,45 μm.

Dung dịch đối chiếu (1): Pha loãng 2,0 ml dung dịch thử thành 200,0 ml bằng pha động.

Dung dịch đối chiếu (2): Pha loãng 5,0 ml dung dịch đối chiếu (1) thành 100,0 ml bằng pha động.

Cách tiến hành:

Tiến hành sắc ký dung dịch thử với thời gian gấp 2,5 lần thời gian lưu của pic clopidogrel, bắt đầu tính từ sau pic dung môi.

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2), diện tích pic clopidogrel phải đạt từ 3,5 % - 6,5 % so với diện tích pic clopidogrel trên sắc ký đồ dung dịch đối chiếu (1). Trên sắc ký đồ của dung dịch đái chiếu (1), số đĩa lý thuyết tính trên pic clopidogrel không nhỏ hơn 2500; hệ số đối xứng của pic clopidogrel không lớn hơn 2,0; độ lệch chuẩn tương đối của diện tích pic clopidogrel thu được từ 6 lần tiêm lặp lại không lớn hơn 2,0 %.

Thời gian lưu tương đối so với clopidogrel: 2 đồng phân của tạp chất B khoảng 0,8 và 1,2; tạp chất A khoảng 0,5; tạp chất C khoảng 2,0.

Giới hạn:

Tạp chất A: Diện tích pic tạp chất A không được lớn hơn 1,2 lần diện tích pic clopidogrel trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (1,2 %).

Tạp chất C: Diện tích pic tạp chất C không được lớn hơn 1,5 lần diện tích pic clopidogrel trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (1,5 %).

Tạp đơn khác (trừ tạp chất B): Với mỗi tạp chất, diện tích pic không được lớn hơn 0,2 lần diện tích pic clopidogrel trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,2 %).

Tổng diện tích pic của tất cả các tạp chất (trừ tạp chất B) không được lớn hơn 2,5 lần diện tích pic clopidogrel trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (2,5 %).

Định lượng

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Dung dịch đệm: Hòa tan 1,36 g kali dihydrophosphat (TT) trong 1000 ml nước.

Pha động: Dung dịch đệm - acetonitril (75 : 25).

Dung dịch thử: Cân 20 viên, tính khối lượng trung bình viên và nghiền thành bột mịn. Cân một lượng bột viên tương ứng 75 mg clopidogrel vào bình định mức 100 ml, thêm 50 ml methanol (TT), siêu âm 5 min rồi tiếp tục lắc cơ học 30 min. Thêm methanol (TT) đến vạch, lắc đều và lọc. Pha loãng 5,0 ml dịch lọc thu được thành 50 ml bằng pha động, lắc đều và lọc qua màng lọc 0,45 μm.

Dung dịch chuẩn. Hòa tan một lượng clopidogrel bisulfat chuẩn trong pha động để thu được dung dịch có nồng độ clopidogrel khoảng 0,075 mg/ml.

Điều kiện sắc ký:

Cột kích thước (15 cm × 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh là silica gel liên kết ovomucoid dùng để tách các đồng phân đối quang (5 μm) (Cột Ultron ES-OVM là phù hợp).

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 220 nm.

Tốc độ dòng: 1 ml/min.

Thể tích tiêm; 10 μl.

Cách tiến hành:

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Độ lệch chuẩn tương đối của diện tích pic clopidogrel thu được từ 6 lần tiêm lặp lại dung dịch chuẩn không lớn hơn 2,0 %.

Tiến hành sắc ký lần lượt dung dịch chuẩn và dung dịch thử.

Tính hàm lượng clopidogrel, C ₁₆ H ₁₆ ClNO ₂ S, trong viên dựa vào diện tích pic clopidogrel trên sắc ký đồ của dung dịch thử, dung dịch chuẩn và hàm lượng của C ₁₆ H ₁₆ ClNO ₂ S trong clopidogrel bisulfat chuẩn.

Bảo quản

Trong đồ đựng kín, ở nhiệt độ phòng.

Loại thuốc

Ức chế kết tập tiểu cầu.

Hàm lượng thường dùng

75 mg.

VIÊN NÉN GLIMEPIRID

Là viên nén chứa glimepirid.

Chế phẩm phải đáp ứng các yêu cầu trong chuyên luận “Thuốc viên nén” (Phụ lục 1.20) và các yêu cầu sau đây:

Hàm lượng glimepirid, C ₂₄ H ₃₄ N ₄ O ₅ S, từ 90,0 % đến 110,0 % so với lượng ghi trên nhãn.

Định tính

A. Trong phần Định lượng, thời gian lưu của pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch thử phải tương ứng với thời gian lưu của pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch chuẩn.

B. Trong phần Định lượng, phổ hấp thụ tử ngoại của pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch thử phải cho các cực đại và cực tiểu tương ứng với phổ của pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch chuẩn.

Độ hòa tan (Phụ lục 11.4)

Thiết bị: Kiểu cánh khuấy.

Môi trường hòa tan: 900 ml dung dịch đệm pH 7,8.

Dung dịch đệm pH 7,8: Hòa tan 0,58 g kali dihydrophosphat (TT) và 11,11 g dinatri hydrophosphat dihydrat (TT) trong 1000 ml nước, điều chỉnh đến pH 7,8 bằng dung dịch acid phosphoric 10 % (TT) hoặc dung dịch natri hydroxyd 1 M (TT).

Tốc độ quay: 75 r/min.

Thời gian: 45 min.

Cách tiến hành:

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3) với pha động và điều kiện sắc ký như mô tả ở mục Định lượng. Thể tích tiêm: 50 μl.

Dung dịch thử. Sau thời gian hòa tan quy định, lấy một phần dịch hòa tan, lọc và bỏ dịch lọc đầu. Pha loãng, nếu cần, bằng môi trường hòa tan để thu được dung dịch có nồng độ glimepirid khoảng 0,001 mg/ml.

Dung dịch chuẩn: Pha loãng dung dịch chứa glimepirid chuẩn 0,01 mg/ml trong acetonitril (TT) bằng môi trường hòa tan để thu được dung dịch có nồng độ tương đương nồng độ dung dịch thử.

Bảo quản các dung dịch ở nhiệt độ không quá 12 °C và sử dụng trong vòng 15 h.

Cách tiến hành:

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch chuẩn, độ lệch chuẩn tương đối của diện tích pic glimepirid thu được từ 6 lần tiêm lặp lại không lớn hơn 2,0 %; hệ số đối xứng của pic glimepirid không lớn hơn 2,0.

Tính lượng glimepirid, C ₂₄ H ₃₄ N ₄ O ₅ S, đã hòa tan dựa vào diện tích pic glimepirid thu được trên sắc ký đồ của dung dịch thử, dung dịch chuẩn và nồng độ của glimepirid trong dung dịch chuẩn.

Yêu cầu: Không ít hơn 75 % (Q) lượng glimepirid, C ₂₄ H ₃₄ N ₄ O ₅ S, so với lượng ghi trên nhãn được hòa tan trong 45 min.

Tạp chất liên quan

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Pha động: Hỗn hợp đồng thể tích của dung dịch natri dihydrophosphat dihydrat (TT) 0,1 % và acetonitril (TT), điều chỉnh đến pH 2,5 bằng acid phosphoric (TT).

Dung mỗi pha mẫu: Acetonitril - nước (4 : 1).

Dung dịch thử. Lắc một lượng bột viên tương ứng khoảng 2 mg glimepirid với 8 ml dung môi pha mẫu, thêm dung môi pha mẫu vừa đủ 10,0 ml. Ly tâm và sử dụng lớp dịch trong.

Dung dịch đối chiếu (1): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử thành 100,0 ml bằng dung môi pha mẫu.

Dung dịch đối chiếu (2): Pha loãng 1,0 ml dung dịch đối chiếu (1) thành 10,0 ml bằng dung môi pha mẫu.

Dung dịch đối chiếu (3): Dung dịch có nồng độ glimepirid chuẩn 4 μg/ml, tạp chất B chuẩn của glimepirid 2 μg/ml và tạp chất C chuẩn của glimepirid 2 μg/ml trong dung môi pha mẫu.

Bảo quản các dung dịch ở nhiệt độ không quá 12 °C và sử dụng trong vòng 15 h.

Điều kiện sắc ký:

Cột kích thước (25 cm × 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh C (5 μm).

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 228 nm.

Tốc độ dòng: 1,0 ml/min.

Thể tích tiêm: 10 μl.

Nhiệt độ buồng tiêm mẫu: 12 °C.

Cách tiến hành:

Tiến hành sắc ký dung dịch thử với thời gian gấp 3,5 lần thời gian lưu của glimepirid.

Thời gian lưu tương đối so với glimepirid của tạp chất B khoảng 0,24 và tạp chất C khoảng 0,3.

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (3), độ phân giải giữa pic tạp chất B và pic tạp chất C không nhỏ hơn 4,0.

Để tính hàm lượng, nhân diện tích pic của tạp chất B với hệ số hiệu chỉnh là 0,7.

Giới hạn: Trên sắc ký đồ của dung dịch thử:

Diện tích pic của tạp chất B đã hiệu chỉnh không được lớn hơn 2 lần diện tích của pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (2,0 %).

Diện tích của bất kỳ pic tạp chất nào khác không được lớn hơn 0,2 lần diện tích của pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,2 %).

Tổng diện tích của các pic tạp chất (trừ tạp chất B) không được lớn hơn diện tích của pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (1,0 %).

Bỏ qua các pic có diện tích nhỏ hơn diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,1 %).

Độ đồng đều đơn vị liều (Phụ lục 11.9)

Điều kiện sắc ký, pha động, dung môi pha mẫu, dung dịch chuẩn, kiểm tra tính phù hợp của hệ thống và cách tiến hành như mô tả ở mục Định lượng.

Dung dịch thử: Cho 1 viên vào bình định mức 10 ml, thêm 1 ml nước, lắc cho rã viên. Thêm 8 ml dung môi pha mẫu, siêu âm 15 min, thêm tiếp dung môi pha mẫu đến vạch và lọc. Pha loãng dịch lọc thu được (nếu cần) bằng pha động để thu được dung dịch có nồng độ glimepirid khoảng 0,1 mg/ml.

Bảo quản các dung dịch ở nhiệt độ không quá 12 °C và sử dụng trong vòng 15 h.

Định lượng

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Pha động: Hỗn hợp đồng thể tích của dung dịch natri dihydrophosphat dihydrat (TT) 0,1 % và acetonitril (TT), điều chỉnh đến pH 2,5 bằng acid phosphoric (TT).

Dung môi pha mẫu: Acetonitril - nước (9 : 1).

Dung dịch thử: Cân 20 viên, tính khối lượng trung bình viên và nghiền thành bột mịn. Cân chính xác một lượng bột viên tương ứng với khoảng 10 mg glimepirid, thêm 80 ml dung môi pha mẫu, siêu âm 15 min và pha loãng thành 100,0 ml với cùng dung môi. Ly tâm và sử dụng lớp dịch trong.

Dung dịch chuẩn: Dung dịch glimepirid chuẩn trong dung môi pha mẫu có nồng độ 0,1 mg/ml.

Dung dịch phân giải: Dung dịch chứa glimepirid chuẩn 0,1 mg/ml, tạp chất B chuẩn của glimepirid 0,02 mg/ml và tạp chất C chuẩn của glimepirid 0,02 mg/ml trong dung môi pha mẫu.

Bảo quản các dung dịch ở nhiệt độ không quá 12 °C và sử dụng trong vòng 15 h.

Điều kiện sắc ký:

Cột kích thước (15 cm × 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh C (5 μm).

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 228 nm. Dùng detector diode array trong khoảng bước sóng từ 200 nm đến 340 nm cho Định tính B.

Tốc độ dòng: 1,0 ml/min.

Thể tích tiêm: 10 μl.

Nhiệt độ buồng tiêm mẫu: 12 °C.

Cách tiến hành:

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch phân giải, độ phân giải giữa pic tạp chất B và pic tạp chất C không nhỏ hơn 1,5. Trên sắc ký đồ của dung dịch chuẩn, độ lệch chuẩn tương đối của diện tích pic glimepirid thu được từ 6 lần tiêm lặp lại không lớn hơn 2,0 %; hệ số đối xứng của pic glimepirid không lớn hơn 2,0.

Tính hàm lượng glimepirid, C ₂₄ H ₃₄ N ₄ O ₅ S, trong chế phẩm dựa vào diện tích pic glimepirid thu được trên sắc ký đồ của dung dịch thử, dung dịch chuẩn và hàm lượng của C ₂₄ H ₃₄ N ₄ O ₅ S trong glimepirid chuẩn.

Bảo quản

Trong đồ đựng kín, ở nhiệt độ phòng.

Loại thuốc

Thuốc điều trị đái tháo đường.

Hàm lượng thường dùng

2 mg, 4 mg.

 

VIÊN NÉN LEVOFLOXACIN

Là viên nén chứa levofloxacin.

Chế phẩm phải đáp ứng các yêu cầu trong chuyên luận "Thuốc viên nén" (Phụ lục 1.20) và các yêu cầu sau đây.

Hàm lượng levofloxacin, C ₁₈ H ₂₀ FN ₃ O ₄ , từ 90,0 % đến 110,0 % so với lượng ghi trên nhãn.

Định tính

A. Trong phần Định lượng, thời gian lưu của pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch thử phải tương ứng với thời gian lưu của pic levofloxacin trên sắc ký đồ của dung dịch chuẩn.

B. Trong phần Định lượng, phổ hấp thụ tử ngoại của pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch thử phải tương ứng với phổ của pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch chuẩn.

Độ hòa tan (Phụ lục 11.4)

Thiết bị: Kiểu cánh khuấy.

Môi trường hòa tan: 900 ml dung dịch acid hydrocloric 0,1 M (TT).

Tốc độ quay: 100 r/min.

Thời gian: 30 min.

Cách tiến hành: Sau thời gian hòa tan quy định, lấy một phần dịch hòa tan, lọc và bỏ dịch lọc đầu. Pha loãng dịch lọc với môi trường hòa tan để thu được dung dịch có nồng độ khoảng 5,5 μg/ml. Đo độ hấp thụ tử ngoại (Phụ lục 4.1) của dung dịch thu được ở bước sóng cực đại khoảng 294 nm, sử dụng cốc đo dày 1 cm, mẫu trắng là môi trường hòa tan. So sánh với dung dịch levofloxacin chuẩn pha trong môi trường hòa tan có nồng độ tương đương.

Yêu cầu: Không được ít hơn 80 % (Q) lượng levofloxacin so với lượng ghi trên nhãn được hòa tan trong 30 min.

Tạp chất liên quan

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3). Pha động, dung dịch phân giải và điều kiện sắc ký như mô tả ở mục Định lượng.

Dung dịch thử: Cân chính xác một lượng bột viên tương ứng với 250 mg levofloxacin vào bình định mức 250 ml. Thêm khoảng 200 ml pha động, siêu âm để hòa tan, sau đó thêm pha động đến vạch và trộn đều. Lọc qua màng lọc 0,45 μm.

Dung dịch đối chiếu (1): Dung dịch levofloxacin chuẩn trong pha động có nồng độ khoảng 0,01 mg/ml.

Dung dịch đối chiếu (2): Dung dịch tạp chất A chuẩn của levofloxacin trong pha động có nồng độ khoảng 0,005 mg/ml.

Cách tiến hành:

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch phân giải, hệ số phân giải giữa pic levofloxacin và pic dextrofloxacin không nhỏ hơn 1,5.

Tiến hành sắc ký dung dịch thử với thời gian gấp 3 lần thời gian lưu của levofloxacin.

Tính hàm lượng phần trăm của tạp chất A trong chế phẩm, nếu có, dựa vào diện tích pic tạp chất A trên sắc ký đồ của dung dịch thử, dung dịch đối chiếu (2) và nồng độ của tạp chất A trong dung dịch đối chiếu (2).

Tính hàm lượng phần trăm của tạp chất khác trong chế phẩm, nếu có, dựa vào diện tích pic tạp chất trên sắc ký đồ của dung dịch thử, diện tích pic levofloxacin trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) và nồng độ của levofloxacin trong dung dịch đối chiếu (1), chia diện tích pic tạp chất cho hệ số đáp ứng tương đối F (nếu có). Thời gian lưu tương đối, hệ số đáp ứng tương đối và giới hạn phần trăm của các tạp chất được trình bày trong Bảng 1.

Bảng 1

Ghi chú:

Định lượng

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Dung dịch A: Hòa tan 8,5 g amoni acetat (TT), 1,25 g đồng sulfat (TT) và 1,3 g L-isoleucin (TT) trong 1000 ml nước, lắc đều và lọc.

Pha động: Methanol - dung dịch A (3 : 7).

Dung dịch thử: Cân 20 viên (bỏ lớp bao phim, nếu cần), tính khối lượng trung bình viên và nghiền thành bột mịn. Cân chính xác một lượng bột viên tương ứng với 100 mg levofloxacin vào bình định mức 100 ml. Thêm khoảng 85 ml pha động, siêu âm để hòa tan, sau đó thêm pha động đến vạch và trộn đều. Pha loãng 5,0 ml dung dịch thu được thành 25 ml bằng pha động và trộn đều. Lọc qua màng lọc 0,45 μm.

Dung dịch chuẩn: Dung dịch levofloxacin chuẩn trong pha động có nồng độ khoảng 0,2 mg/ml.

Dung dịch phân giải: Dung dịch ofloxacin chuẩn trong pha động có nồng độ khoảng 0,2 mg/ml.

Điều kiện sắc ký:

Cột kích thước (25 cm × 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh C (5 μm).

Nhiệt độ cột: 45 °C.

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 360 nm. Dùng detector diode array trong khoảng bước sóng từ 220 nm đến 400 nm cho Định tính B.

Tốc độ dòng: 0,8 ml/min.

Thể tích tiêm: 25 μl.

Cách tiến hành:

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch phân giải, hệ số phân giải giữa pic levofioxacin và pic dextrofloxacin không nhỏ hơn 1,5. Trên sắc ký đồ của dung dịch chuẩn, hệ số đối xứng của pic levofloxacin không lớn hơn 2,0, độ lệch chuẩn tương đối của diện tích pic thu được từ 6 lần tiêm lặp lại không lớn hơn 2,0 %.

Tính hàm lượng levofloxacin, C ₁₈ H ₂₀ FN ₃ O ₄ , trong viên dựa vào diện tích pic thu được trên sắc ký đồ của dung dịch thử, dung dịch chuẩn và hàm lượng của C ₁₈ H ₂₀ FN ₃ O ₄ trong levofloxacin chuẩn.

Bảo quản

Trong đồ đựng kín, tránh ánh sáng.

Loại thuốc

Kháng sinh nhóm quinolon.

Hàm lượng thường dùng

250 mg; 500 mg.

 

VIÊN NÉN VINPOCETIN

Là viên nén chứa vinpocetin.

Chế phẩm phải đáp ứng các yêu cầu trong chuyên luận “Thuốc viên nén” (Phụ lục 1.20) và các yêu cầu sau đây:

Hàm lượng vinpocetin, C ₂₂ H ₂₆ N ₂ O ₂ , từ 90,0 % đến 110,0 % so với lượng ghi trên nhãn.

Định tính

A. Phương pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại và khả kiến (Phụ lục 4.1).

Dung dịch thử. Cân một lượng bột viên đã nghiền mịn tương ứng với khoảng 1,5 mg vinpocetin thêm 100 ml ethanol (TT), lắc kỹ và lọc.

Dung dịch chuẩn: Dung dịch chứa 15 μg/ml vinpocetin chuẩn trong ethanol (TT).

Phổ hấp thụ của dung dịch thử phải cho các cực đại và cực tiểu tương ứng với phổ hấp thụ của dung dịch chuẩn trong khoảng bước sóng từ 220 nm đến 400 nm.

B. Trong phần Định lượng, thời gian lưu của pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch thử phải tương ứng với thời gian lưu của pic vinpocetin trên sắc ký đồ của dung dịch chuẩn.

Độ hòa tan (Phụ lục 11.4)

Thiết bị: Kiểu giỏ quay.

Môi trường hòa tan: 900 ml dung dịch acid hydrocloric 0,1 M (TT).

Tốc độ quay: 100 r/min.

Thời gian: 30 min.

Cách tiến hành: Sau thời gian hòa tan quy định, hút một phần dịch hòa tan, lọc và bỏ dịch lọc đầu. Đo độ hấp thụ (Phụ lục 4.1) của dung dịch thu được ở bước sóng 268 nm, sử dụng cốc đo dày 1 cm, mẫu trắng là môi trường hòa tan. So sánh với dung dịch vinpocetin chuẩn pha trong môi trường hòa tan có nồng độ khoảng 0,0054 mg/ml.

Yêu cầu: Không ít hơn 75 % (Q) lượng vinpocetin, C ₂₂ H ₂₆ N ₂ O ₂ , so với lượng ghi trên nhãn được hòa tan trong 30 min.

Độ đồng đều đơn vị liều

Đáp ứng yêu cầu của Phụ lục 11.9.

Điều kiện sắc ký, pha động, dung dịch chuẩn, kiểm tra tính phù hợp của hệ thống và cách tiến hành như mô tả ở mục Định lượng.

Dung dịch thử. Cho 1 viên vào bình định mức thích hợp để thu được dung dịch có nồng độ 0,2 mg/ml, thêm acetonitril (TT) đến 2/3 thể tích bình, siêu âm khoảng 15 min để viên rã và hòa tan dược chất. Để nguội và thêm acetonitril (TT) đến vạch, lắc đều và lọc.

Định lượng

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Dung dịch A: Dung dịch chứa 15,4 g/l amoni acetat (TT) trong nước.

Pha động: Acetonitril - dung dịch A (55 : 45).

Dung dịch chuẩn: Dung dịch chứa 0,2 mg/ml vinpocetin chuẩn trong acetonitril (TT).

Dung dịch thử: Cân 20 viên, tính khối lượng trung bình của viên và nghiền thành bột mịn. Cân chính xác một lượng bột viên tương ứng với khoảng 10 mg vinpocetin vào bình định mức 50 ml, thêm 35 ml acetonitril (TT), siêu âm 15 min. Pha loãng bằng acetonitril (TT) đến vạch, lắc đều và lọc.

Điều kiện sắc ký:

Cột kích thước (25 cm × 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh C (5 μm).

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 280 nm.

Tốc độ dòng: 1,0 ml/min.

Thể tích tiêm: 15 μl.

Cách tiến hành:

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Độ lệch chuẩn tương đối của diện tích pic vinpocetin thu được từ 6 lần tiêm lặp lại dung dịch chuẩn không lớn hơn 2,0 %.

Tiến hành sắc ký lần lượt dung dịch chuẩn và dung dịch thử.

Tính hàm lượng vinpocetin, C ₂₂ H ₂₆ N ₂ O ₂ , trong chế phẩm dựa vào diện tích pic vinpocetin thu được từ dung dịch thử, dung dịch chuẩn và hàm lượng của C ₂₂ H ₂₆ N ₂ O ₂ trong vinpocetin chuẩn.

Bảo quản

Trong đồ đựng kín, tránh ánh sáng.

Loại thuốc

Thuốc giãn mạch, cải thiện tuần hoàn não.

Hàm lượng thường dùng

5 mg, 10 mg.