Tiêu chuẩn TCVN I-2:2017/SĐ1:2025 Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc - Phần 2: Nguyên liệu hóa dược

TIÊU CHUẨN QUỐC GIA

SỬA ĐỔI 1:2025 TCVN I-2:2017

BỘ TIÊU CHUẨN QUỐC GIA VỀ THUỐC
PHẦN 2: NGUYÊN LIỆU HÓA DƯỢC

Set of national standards for medicines - Part 2: Chemico-pharmaceutical substances

Lời nói đầu

SỬA ĐỔI 1:2025 TCVN I-2:2017 do Hội đồng Dược điển Việt Nam biên soạn, Bộ Y tế đề nghị, Ủy ban Tiêu chuẩn Đo lường Chất lượng Quốc gia thẩm định, Bộ Khoa học và Công nghệ công bố.

SỬA ĐỔI 1:2025 TCVN I-2:2017 sửa đổi 4 tiêu chuẩn trong bộ TCVN I-2:2017 sau:

1. Clindamycin hydroclorid

2. Ethanol

3. Ethanol 96 %

4. Isoniazid

Lời giới thiệu

Tiêu chuẩn quốc gia về thuốc là văn bản kỹ thuật về tiêu chuẩn hóa và kiểm nghiệm chất lượng thuốc.

SỬA ĐỔI 1:2025 TCVN I-2:2017 thay thế các chỉ tiêu không phù hợp, cập nhật các phương pháp mới để tăng độ chính xác cho phương pháp dựa trên sự sửa đổi và cập nhật của các dược điển các nước trên thế giới và yêu cầu quản lý, kiểm tra chất lượng thuốc ở Việt Nam.

Danh pháp, thuật ngữ trong Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc được viết theo quy định của Hội đồng Dược điển Việt Nam, Bộ Y tế. Các thuật ngữ dược phẩm được viết dựa trên nguyên tắc việt hoá tên chung quốc tế Latin (DCI Latin) một cách hợp lý nhằm giữ các ký tự cho sát với thuật ngữ quốc tế. Tên hợp chất hữu cơ được viết theo danh pháp do Hiệp hội quốc tế hoá học thuần túy và ứng dụng (I.U.P.A.C) quy định. Trong một số trường hợp cá biệt, các thuật ngữ tiếng Việt đã quen dùng đổi vơi một số nguyên tố, hoá chất hay tên dược liệu vẫn tiếp tục sử dụng.

 

BỘ TIÊU CHUẨN QUỐC GIA VỀ THUỐC - PHẦN 2: NGUYÊN LIỆU HÓA DƯỢC

Set of national standards for medicines - Part 2: Chemico-pharmaceutical substances

1 Phạm vi áp dụng

Bộ tiêu chuẩn này quy định các yêu cầu kỹ thuật, phương pháp kiểm nghiệm, bảo quản và các yêu cầu có liên quan đến chất lượng đối với nguyên liệu hóa dược.

2 Tài liệu viện dẫn

Các tài liệu viện dẫn sau rất cần thiết cho việc áp dụng tiêu chuẩn này. Đối với các tài liệu viện dẫn có ghi năm công bố thì áp dụng phiên bản được nêu. Đối với các tài liệu không ghi năm công bố thì áp dụng phiên bản mới nhất, bao gồm cả sửa đổi bổ sung (nếu có).

TCVN I-1:2017, Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc - Phần 1: Phương pháp kiểm nghiệm thuốc; gồm Quy định chung và các Phụ lục như sau:

Phụ lục 1: Từ phụ lục 1.1 đến phụ lục 1.24;

Phụ lục 2: Từ phụ lục 2.1 đến phụ lục 2.5;

Phụ lục 3: Từ phụ lục 3.1 đến phụ lục 3.6;

Phụ lục 4: Từ phụ lục 4.1 đến phụ lục 4.4;

Phụ lục 5: Từ phụ lục 5.1 đến phụ lục 5.7;

Phụ lục 6: Từ phụ lục 6.1 đến phụ lục 6.11;

Phụ lục 7: Từ phụ lục 7.1 đến phụ lục 7.11;

Phụ lục 8: Từ phụ lục 8.1 đến phụ lục 8.3;

Phụ lục 9: Từ phụ lục 9.1 đến phụ lục 9.10;

Phụ lục 10: Từ phụ lục 10.1 đến phụ lục 10.19;

Phụ lục 11: Từ phụ lục 11.1 đến phụ lục 11.8;

Phụ lục 13: Từ phụ lục 13.1 đến phụ lục 13.10;

Phụ lục 17: Từ phụ lục 17.1 đến phụ lục 17.8;

Phụ lục 18.

TCVN II:2012, Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc - Phần 1: Phương pháp kiểm nghiệm thuốc; gồm 5 phụ lục như sau: Phụ lục 1.25; phụ lục 4.5; phụ lục 6.12; phụ lục 12.21 và phụ lục 12.22.

TCVN III:2014, Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc - Phần 1: Phương pháp kiểm nghiệm thuốc; gồm 2 phụ lục như sau: Phụ lục 15.42 và phụ lục 15.43.

TCVN IV:2015, Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc - Phần 1: Phương pháp kiểm nghiệm thuốc; gồm 1 phụ lục 10.20.

TCVN V:2017, Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc - Phần 1: Phương pháp kiểm nghiệm thuốc và chuyên mục; gồm 12 phụ lục như sau: Phụ lục 1.26; phụ lục 6.13; phụ lục 10.21; phụ lục 10.22; phụ lục 11.9; phụ lục 11.10; phụ lục 12.23; phụ lục 13.11; phụ lục 15.44; phụ lục 15.45; phụ lục 15.46 và phụ lục 15.47.

TCVN VI:2017, Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc - Phần 1: Phương pháp kiểm nghiệm thuốc và chuyên mục; gồm 5 phụ lục như sau: Phụ lục 1.27; phụ lục 4.6; phụ lục 4.7; phụ lục 4.8 và phụ lục 12.24.

TCVN VIII:2022, Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc - Phần 1: Phụ lục 17 đồ đựng cấp 1 dùng cho chế phẩm dược; gồm 4 phụ lục như sau: 17.3.4; 17.9.8; 17.9.9; 17.9.10.

3 Chữ viết tắt

Tên hóa chất, thuốc thử in nghiêng kèm theo các chữ viết tắt sau đây trong ngoặc đơn biểu thị thuốc thử đó phải đạt yêu cầu quy định tại Phụ lục 2.

 

NGUYÊN LIỆU HÓA DƯỢC

CLINDAMYCIN HYDROCLORID

 

Clindamycin hydroclorid là methyl 7-cloro-6,7,8-trideoxy-6-[[[(2S,4R)-1-methyl-4-propylpyrolidin-2-yl]carbonyl]amino]-1-thio-L-threo-α-D-galacfo-octopyranosid hydroclorid, phải chứa từ 92,0 % đến 102,0 % clindamycin hydroclorid, C ₁₈ H ₃₃ ClN ₂ O ₅ S.HCl, tính theo chế phẩm khan. Chế phẩm có chứa một lượng nước không cố định.

Chế phẩm bán tổng hợp từ một sản phẩm lên men.

Tính chất

Bột kết tinh trắng hoặc gần như trắng, hơi hút ẩm. Rất tan trong nước, khó tan trong ethanol 96 %.

Định tính

Có thể chọn một trong hai nhóm định tính sau:

Nhóm I: A, D.

Nhóm II: B, C, D.

A. Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại của clindamycin hydroclorid chuẩn.

B. Hòa tan 10 mg chế phẩm trong 2 ml dung dịch acid hydrocloric loãng (TT) và đun nóng trong cách thủy 3 min. Thêm 3 ml dung dịch natri carbonat 10% (TT) và 1 ml dung dịch natri nitroprusiat 2 % (TT), màu đỏ tía xuất hiện.

c. Phương pháp sắc ký lớp mỏng (Phụ lục 5.4).

Bản mỏng: Silica gel G.

Dung môi khai triển: 2-propanol - dung dịch amoni acetat 15 % đã điều chỉnh đến pH 9,6 bằng amoniac - ethyl acetat (19 : 38 : 43). Trộn đều, để yên cho tách lớp và sử dụng lớp trên.

Dung dịch thử: Hòa tan 10 mg chế phẩm trong methanol (TT) và pha loãng thành 10 ml với cùng dung môi.

Dung dịch đối chiếu (1): Hòa tan 10 mg clindamycin hydroclorid chuẩn trong methanol (TT) và pha loãng thành 10 ml với cùng dung môi.

Dung dịch đối chiếu (2): Hòa tan 10 mg clindamycin hydroclorid chuẩn và 10 mg lincomycin hydroclorid chuẩn trong methanol (TT) và pha loãng thành 10 ml với cùng dung môi.

Cách tiến hành: Chấm riêng biệt lên bản mỏng 5 µl mỗi dung dịch trên. Triển khai sắc ký đến khi dung môi đi được khoảng 2/3 chiều dài bản mỏng. Lấy bản mỏng ra để bay hơi hết dung môi ngoài không khí. Phun dung dịch kali permanganat (TT) 0,1 %.

Vết chính trên sắc ký đồ thu được từ dung dịch thử phải tương ứng về vị trí, màu sắc và kích thước với vết chính trên sắc ký đồ thu được từ dung dịch đối chiếu (1). Phép thử chỉ có giá trị khi sắc ký đồ thu được từ dung dịch đối chiếu (2) cho hai vết tách khỏi nhau rõ rệt.

D. Hòa tan 0,1 g chế phẩm trong nước và pha loãng thành 10 ml với cùng dung môi. Dung dịch thu được cho phản ứng (A) của clorid (Phụ lục 8.1).

pH

Hòa tan 1,0 g chế phẩm trong nước không có carbon dioxyd (TT) và pha loãng thành 10 ml với cùng dung môi. Dung dịch thu được có pH từ 3,0 đến 5,0 (Phụ lục 6.2).

Góc quay cực riêng

Từ +135° đến +150°, tính theo chế phẩm khan (Phụ lục 6.4).

Hòa tan 1,000 g chế phẩm trong nước và pha loãng thành 25,0 ml với cùng dung môi.

Tạp chất liên quan

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Dung dịch đệm phosphat pH 7,5: Hòa tan 6,8 g kali dihydrophosphat (TT) trong 1000 ml nước và điều chỉnh đến pH 7,5 bằng dung dịch kali hydroxyd (TT) 25 %.

Pha động: Acetonitril TT ₁ - dung dịch đệm phosphat pH 7,5 (45 : 55).

Dung dịch thử: Hòa tan 50,0 mg chế phẩm trong pha động và pha loãng thành 50,0 ml với cùng dung môi.

Dung dịch đối chiếu (1): Hòa tan 50,0 mg clindamycin hydroclorid chuẩn trong pha động và pha loãng thành 50,0 ml với cùng dung môi.

Dung dịch đối chiếu (2): Pha loãng 2,0 ml dung dịch thử thành 100,0 ml bằng pha động.

Điều kiện sắc ký:

Cột kích thước (25 cm x 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh end-capped octadecylsilyl silica gel dùng cho sắc ký (5 µm).

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 210 nm.

Tốc độ dòng: 1,0 ml/min.

Thể tích tiêm: 20 µl.

Cách tiến hành:

Tiến hành sắc ký dung dịch thử với thời gian gấp 2 lần thời gian lưu của pic clindamycin.

Thời gian lưu tương đối so với clindamycin (thời gian lưu khoảng 10 min): Tạp chất B khoảng 0,7; tạp chất C khoảng 0,8.

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1), độ phân giải giữa pic tạp chất B và pic tạp chất C không nhỏ hơn 3,0; độ phân giải giữa pic tạp chất C và pic clindamycin không nhỏ hơn 2,0.

Tính hàm lượng phần trăm các tạp chất dựa vào nồng độ của clindamycin hydroclorid trong dung dịch đối chiếu (2).

Giới hạn:

Tạp chất B: Không được quá 2,0 %.

Tạp chất C: Không được quá 4,0 %.

Các tạp đơn khác: Với mỗi tạp chất, không được quá 0,5 %.

Tổng các tạp chất: Không được quá 6,0 %.

Bỏ qua các tạp chất có hàm lượng nhỏ hơn 0,05 %.

Ghi chú:

Tạp chất A: Methyl 6,8-dideoxy-6-[[[(2S,4R)-1-methyl-4-propylpyrolidin-2-yl]carbonyl]amino]-1-thio-D-erythro-α-D-galacto-octopyranosid (lincomycin).

Tạp chất B: Methyl 7-cloro-6,7,8-trideoxy-6-[[[(2S,4R)-4-ethyl-1-methylpyrolidin-2-yl]carbonyl]amino]-1-thio-L-threo-α-D-galacto-octopyranosid (clindamycin B).

Tạp chất C: Methyl 7-cloro-6,7,8-trideoxy-6-[[[(2S,4R)-1-methyl-4-propylpyrolidin-2-yl]carbonyl]amino]-1-thio-D-erythro-α-D-galacto-octopyranosid (7-epiclindamycin).

Tạp chất D: Methyl 6,8-dideoxy-6-[[[(2S,4R)-1-methyl-4-propylpyrolidin-2-yl]carbonyl]amino]-1-thio-L-threo-α-D-galacto-octopyranosid (7-epilincomycin).

Tạp chất E: Methyl (5R)-5-[(1S,2S)-2-cloro-1-[[(4Z)-1-methyl-4-propyliden-L-prolyl]amino]propyl]-1-thio-β-L-arabinopyranosid.

Tạp chất F: Methyl 7-cloro-6,7,8-trideoxy-6-[[[(2R,4R)-1-methyl-4-propylpyrolidin-2-yl]carbonyl]amino]-1-thio-L-threo-α-D-galacto-octopyranosid.

Nước

Từ 3,0 % đến 6,0 % (Phụ lục 10.3).

Dùng 0,500 g chế phẩm.

Tro sulfat

Không được quá 0,5 % (Phụ lục 9.9, phương pháp 2).

Dùng 1,0 g chế phẩm.

Định lượng

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Pha động, điều kiện sắc ký, dung dịch thử và dung dịch đối chiếu (1) được mô tả trong phần Tạp chất liên quan.

Tiến hành sắc ký với dung dịch thử và dung dịch đối chiếu (1).

Tính hàm lượng phần trăm của clindamycin hydroclorid trong chế phẩm dựa vào diện tích pic thu được trên sắc ký đồ của dung dịch thử, dung dịch đối chiếu (1) và hàm lượng của clindamycin hydroclorid, C ₁₈ H ₃₃ ClN ₂ O ₅ S.HCl trong clindamycin hydroclorid chuẩn.

Bảo quản

Trong đồ đựng kín.

Loại thuốc

Kháng sinh nhóm lincosamid.

Chế phẩm

Thuốc nang.

 

ETHANOL

Alcol tuyệt đối, alcol khan

CH ₃ - CH ₂ - OH

Ethanol phải chứa ít nhất 99,5 % (tt/tt) hoặc 99,2 % (kl/kl) C ₂ H ₆ O ở 20 °C, tính từ tỷ trọng tương đối bằng cách tra Bảng liên hệ giữa phần trăm ethanol theo thể tích, phần trăm ethanol theo khối lượng, khối lượng riêng của hỗn hợp ethanol và nước (Phụ lục 19).

Tính chất

Chất lỏng không màu, trong, dễ bay hơi, dễ cháy, cháy với ngọn lửa màu xanh dương, không có khói, hút ẩm. Có thể hòa trộn với nước và methylen clorid.

Điểm sôi ở khoảng 78 °C.

Định tính

Có thể chọn một trong hai nhóm định tính sau:

Nhóm I: A, B.

Nhóm II: B, C, D.

A. Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại đối chiếu của ethanol khan.

B. Chế phẩm phải đáp ứng yêu cầu phép thử Tỷ trọng tương đối (Xem phần dưới).

C. Trộn 0,1 ml chế phẩm với 1 ml dung dịch kali permanganat (TT) 1 % và 0,2 ml dung dịch acid sulfuric loãng (TT) trong ống nghiệm. Đậy ngay bằng giấy lọc đã được làm ẩm bằng dung dịch chứa 0,1 g natri nitroprussid (TT) và 0,5 g piperazin hydrat (TT) trong 5 ml nước vừa mới pha. Sau vài phút, màu xanh lam đậm xuất hiện trên giấy và nhạt dần sau 10 - 15 min.

D. Thêm 5 ml nước và 2 ml dung dịch natri hydroxyd loãng (TT) vào 0,5 ml chế phẩm, sau đó thêm từ từ 2 ml dung dịch iod 0,05 M (TT). Tủa màu vàng xuất hiện trong vòng 30 min.

Độ trong và màu sắc của dung dịch

Chế phẩm phải trong (Phụ lục 9.2) và không màu (Phụ lục 9.3, phương pháp 2) khi so sánh với nước. Pha loãng 1,0 ml chế phẩm thành 20 ml bằng nước, để yên 5 min dung dịch thu được vẫn phải trong khi so sánh với nước (Phụ lục 9.2).

Giới hạn acid - kiềm

Thêm 20 ml nước không có carbon dioxyd (TT) và 0,1 ml dung dịch phenolphtalein (TT) vào 20 ml chế phẩm. Dung dịch phải không màu. Thêm 1,0 ml dung dịch natri hydroxyd 0,01 N (CĐ), dung dịch phải có màu hồng (30 ppm, tính theo acid acetic).

Tỷ trọng tương đối

Từ 0,790 đến 0,793 (Phụ lục 6.5).

Độ hấp thụ ánh sáng

Lấy nước làm mẫu trắng, ghi phổ hấp thụ tử ngoại của chế phẩm từ 235 nm đến 340 nm, sử dụng cốc đo dày 5 cm (Phụ lục 4.1).

Giới hạn:

Không được quá 0,40 ở 240 nm.

Không được quá 0,30 trong khoảng từ 250 nm đến 260 nm.

Không được quá 0,10 trong khoảng 270 nm đến 340 nm.

Phổ hấp thụ là đường cong giảm dần đều, không có pic hoặc vai.

Tạp chất bay hơi

Phương pháp sắc ký khí (Phụ lục 5.2).

Dung dịch thử (1): Chế phẩm cần thử.

Dung dịch thử (2): Hòa tan 150 µl 4-methylpentan-2-ol (TT) vào 500,0 ml chế phẩm.

Dung dịch đối chiếu (1): Pha loãng 100 µl methanol khan (TT) thành 50,0 ml bằng chế phẩm. Pha loãng 5,0 ml dung dịch thu được thành 50,0 ml bằng chế phẩm.

Dung dịch đối chiếu (2): Pha loãng 50 µl methanol khan (TT) và 50 µl acetaldehyd (TT) thành 50,0 ml bằng chế phẩm. Pha loãng 100 µl dung dịch thu được thành 10,0 ml bằng chế phẩm.

Dung dịch đối chiếu (3): Pha loãng 150 µl acetal (TT) thành 50,0 ml bằng chế phẩm. Pha loãng 100 µl dung dịch thu được thành 10,0 ml bằng chế phẩm.

Dung dịch đối chiếu (4): Pha loãng 100 µl benzen (TT) thành 100,0 ml bằng chế phẩm. Pha loãng 100 µl dung dịch thu được thành 50,0 ml bằng chế phẩm.

Điều kiện sắc ký:

Cột silica nung chảy, kích thước (30 m x 0,32 mm) được phủ poly[(cyanopropyl)(phenyl)] [dimethyl]siloxan (độ dày lớp bao 1,8 µm).

Khí mang: Heli dùng cho sắc ký khí (TT) với tốc độ 35 cm/s.

Tỷ lệ chia dòng: 1 : 20.

Nhiệt độ:

Detector ion hóa ngọn lửa.

Thể tích tiêm: 1 µl.

Cách tiến hành:

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2), độ phân giải giữa pic thứ nhất (acetaldehyd) và pic thứ hai (methanol) ít nhất là 1,5.

Giới hạn:

Diện tích của pic methanol trong sắc ký đồ của dung dịch thử (1) không được lớn hơn 0,5 lần diện tích pic tương ứng trong sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (200 ppm, tt/tt).

Acetaldehyd + acetal: Không được quá 10 phần triệu (tt/tt), tính theo acetaldehyd.

Tính tổng hàm lượng phần triệu (tt/tt) của acetaldehyd và acetal theo công thức sau:

Trong đó:

A _E là diện tích pic acetaldehyd trên sắc ký đồ của dung dịch thử (1).

A _T là diện tích pic acetaldehyd trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2).

C _E là diện tích pic acetal trên sắc ký đồ của dung dịch thử (1).

C _T là diện tích pic acetal trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (3).

44,05 là khối lượng phân tử của acetaidehyd.

118,2 là khối lượng phân tử của acetal.

Benzen: Không được quá 2 phần triệu (tt/tt).

Tính hàm lượng phần triệu (tt/tt) của benzen theo công thức sau:

Trong đó:

B _E là diện tích pic benzen trên sắc ký đồ của dung dịch thử (1).

B _T là diện tích pic benzen trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (4).

Nếu cần, có thể xác định benzen bằng một hệ thống sắc ký thích hợp khác (pha tĩnh với độ phân cực khác).

Tổng diện tích pic của các tạp chất khác trên sắc ký đồ của dung dịch thử (2) không được lớn hơn diện tích pic của 4-methylpentan-2-ol trên sắc ký đồ của dung dịch thử (2) (300 ppm).

Bỏ qua các pic có diện tích nhỏ hơn 0,03 lần diện tích pic của 4-methylpentan-2-ol trên sắc ký đồ của dung dịch thử (2) (9 ppm).

Ghi chú:

Tạp chất A: 1,1-diethoxyethan (acetal).

Tạp chất B: Acetaldehyd

Tạp chất C: Propan-2-on (aceton).

Tạp chất D: Benzen.

Tạp chất E: Cyclohexan.

Tạp chất F: Methanol.

Tạp chất G: Butan-2-on (methyl ethyl keton).

Tạp chất H: 4-methylpentan-2-on (methyl isobutyl keton).

Tạp chất I: Propan-1-ol (propanol).

Tạp chất J: Propan-2-ol (isopropyl alcohol).

Tạp chất K: Butan-1-oI (butanol).

Tạp chất L: Butan-2-ol.

Tạp chất M: 2-methylpropan-1-ol (isobutanol).

Tạp chất N: Furan-2-carbaldehyd (furfural).

Tạp chất O: 2-methylpropan-2-ol (1,1-dimethylethyl alcohol).

Tạp chất P: 2-methylbutan-2-ol.

Tạp chất Q: Pentan-2-ol.

Tạp chất R: Pentan-1-ol (pentanol).

Tạp chất S: Hexan-1-ol (hexanol).

Tạp chất T: Heptan-2-ol.

Tạp chất U: Hexan-2-ol.

Tạp chất V: Hexan-3-ol.

Cắn còn lại sau khi bay hơi

Không được quá 25 phần triệu (kl/tt).

Lấy 100 ml chế phẩm làm bay hơi trên cách thủy đến khô, sấy cắn ở 100 °C đến 105 °C trong 1 h. Cắn còn lại không được quá 2,5 mg.

Bảo quản

Tránh ánh sáng.

 

ETHANOL 96 %

Ethanol 96 % là hỗn hợp ethanol và nước, chứa từ 95,1 % (tt/tt) đến 96,9 % (tt/tt) hoặc từ 92,6 % (kl/kl) đến 95,2 % (kl/kl) C ₂ H ₆ O ở 20 °C, tính từ tỷ trọng tương đối bằng cách tra Bảng liên hệ giữa phần trăm ethanol theo thể tích, phần trăm ethanol theo khối lượng, khối lượng riêng của hỗn hợp ethanol và nước (Phụ lục 19).

Tính chất

Chất lỏng không màu, trong, dễ bay hơi, dễ cháy, cháy với ngọn lửa màu xanh dương, không có khói, hút ẩm. Có thể hòa trộn với nước và methylen clorid.

Điểm sôi ở khoảng 78 °C.

Định tính

Có thể chọn một trong hai nhóm định tính sau:

Nhóm I: A, B.

Nhóm II: B, C, D.

A. Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại đối chiếu của ethanol 96 %.

B. Chế phẩm phải đáp ứng yêu cầu phép thử Tỷ trọng tương đối (Xem phần dưới).

C. Trộn 0,1 ml chế phẩm với 1 ml dung dịch kali permanganat (TT) 1 % và 0,2 ml dung dịch acid sulfuric loãng (TT) trong ống nghiệm. Đậy ngay bằng giấy lọc đã được làm ẩm bằng dung dịch chứa 0,1 g natri nitroprussid (TT) và 0,5 g piperazin hydrat (TT) trong 5 ml nước vừa mới pha. Sau vài phút, màu xanh lam đậm xuất hiện trên giấy và nhạt dần sau 10 - 15 min.

D. Thêm 5 ml nước và 2 ml dung dịch natri hydroxyd loãng (TT) vào 0,5 ml chế phẩm, sau đó thêm từ từ 2 ml dung dịch iod 0,05 M (TT). Tủa màu vàng xuất hiện trong vòng 30 min.

Độ trong và màu sắc của dung dịch

Chế phẩm phải trong (Phụ lục 9.2) và không màu (Phụ lục 9.3, phương pháp 2) khi so sánh với nước. Pha loãng 1,0 ml chế phẩm thành 20 ml bằng nước, để yên 5 min dung dịch thu được vẫn phải trong khi so sánh với nước (Phụ lục 9.2).

Giới hạn acid - kiềm

Thêm 20 ml nước không có carbon dioxyd (TT) và 0,1 ml dung dịch phenolphtalein (TT) vào 20 ml chế phẩm. Dung dịch phải không màu. Thêm 1,0 ml dung dịch natri hydroxyd 0,01 N (CĐ), dung dịch phải có màu hồng (30 ppm, tính theo acid acetic).

Tỷ trọng tương đối

Từ 0,805 đến 0,812 (Phụ lục 6.5).

Độ hấp thụ ánh sáng

Lấy nước làm mẫu trắng, ghi phổ hấp thụ tử ngoại của chế phẩm từ 235 nm đến 340 nm, sử dụng cốc đo dày 5 cm (Phụ lục 4.1).

Giới hạn:

Không được quá 0,40 ở 240 nm.

Không được quá 0,30 trong khoảng từ 250 nm đến 260 nm.

Không được quá 0,10 trong khoảng 270 nm đến 340 nm.

Phổ hấp thụ là đường cong giảm dần đều, không có pic hoặc vai.

Tạp chất bay hơi

Phương pháp sắc ký khí (Phụ lục 5.2).

Dung dịch thử (1): Chế phẩm cần thử.

Dung dịch thử (2): Hòa tan 150 µl 4-methylpentan-2-ol (TT) vào 500,0 ml chế phẩm.

Dung dịch đối chiếu (1): Pha loãng 100 µl methanol khan (TT) thành 50,0 ml bằng chế phẩm. Pha loãng 5,0 ml dung dịch thu được thành 50,0 ml bằng chế phẩm.

Dung dịch đối chiếu (2): Pha loãng 50 µl methanol khan (TT) và 50 µl acetaldehyd (TT) thành 50,0 ml bằng chế phẩm. Pha loãng 100 µl dung dịch thu được thành 10,0 ml bằng chế phẩm.

Dung dịch đối chiếu (3): Pha loãng 150 µl acetal (TT) thành 50,0 ml bằng chế phẩm. Pha loãng 100 µl dung dịch thu được thành 10,0 ml bằng chế phẩm.

Dung dịch đối chiếu (4): Pha loãng 100 µl benzen (TT) thành 100,0 ml bằng chế phẩm. Pha loãng 100 µl dung dịch thu được thành 50,0 ml bằng chế phẩm.

Điều kiện sắc ký:

Cột silica nung chảy, kích thước (30 m x 0,32 mm) được phủ poly[(cyanopropyl)(phenyl)] [dimethyl]siloxan (độ dày lớp bao 1,8 µm).

Khí mang: Heli dùng cho sắc ký khí (TT) với tốc độ 35 cm/s.

Tỷ lệ chia dòng: 1 : 20.

Nhiệt độ:

Detector ion hóa ngọn lửa.

Thể tích tiêm: 1 µl.

Cách tiến hành:

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2), độ phân giải giữa pic thứ nhất (acetaldehyd) và pic thứ hai (methanol) ít nhất là 1,5.

Giới hạn:

Diện tích của pic methanol trong sắc ký đồ của dung dịch thử (1) không được lớn hơn 0,5 lần diện tích pic tương ứng trong sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (200 ppm, tt/tt).

Acetaldehyd + acetal: Không được quá 10 phần triệu (tt/tt), tính theo acetaldehyd.

Tính tổng hàm lượng phần triệu (tt/tt) của acetaldehyd và acetal theo công thức sau:

Trong đó:

A _E là diện tích pic acetaldehyd trên sắc ký đồ của dung dịch thử (1).

A _T là diện tích pic acetaldehyd trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2).

C _E là diện tích pic acetal trên sắc ký đồ của dung dịch thử (1).

C _T là diện tích pic acetal trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (3).

44,05 là khối lượng phân tử của acetaldehyd.

118,2 là khối lượng phân tử của acetal.

Benzen: Không được quá 2 phần triệu (tt/tt).

Tính hàm lượng phần triệu (tt/tt) của benzen theo công thức sau:

Trong đó:

B _E là diện tích pic benzen trên sắc ký đồ của dung dịch thử (1).

B _T là diện tích pic benzen trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (4).

Nếu cần, có thể xác định benzen bằng một hệ thống sắc ký thích hợp khác (pha tĩnh với độ phân cực khác).

Tổng diện tích pic của các tạp chất khác trên sắc ký đồ của dung dịch thử (2) không được lớn hơn diện tích pic của 4-methylpentan-2-ol trên sắc ký đồ của dung dịch thử (2) (300 ppm).

Bỏ qua các pic có diện tích nhỏ hơn 0,03 lần diện tích pic của 4-methylpentan-2-ol trên sắc ký đồ của dung dịch thử (2) (9 ppm).

Ghi chú:

Tạp chất xem ở chuyên luận Ethanol.

Cắn còn lại sau khi bay hơi

Không được quá 25 phần triệu (kl/tt).

Lấy 100 ml chế phẩm làm bay hơi trên cách thủy đến khô, sấy cắn ở 100 °C đến 105 °C trong 1 h. Cắn còn lại không được quá 2,5 mg.

Bảo quản

Tránh ánh sáng.

 

ISONIAZID

 

Isoniazid là pyridin-4-carbohydrazid, phải chứa từ 99,0 % đến 101,0% C ₆ H ₇ N ₃ O, tính theo chế phẩm đã làm khô.

Tính chất

Bột kết tinh trắng hoặc gần như trắng hay tinh thể không màu. Dễ tan trong nước, hơi tan trong ethanol 96 %.

Định tính

Có thể chọn một trong hai nhóm định tính sau:

Nhóm I: A, C.

Nhóm II: B, C.

A. Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại của isoniazid chuẩn.

B. Hòa tan 0,1 g chế phẩm trong 2 ml nước, thêm 10 ml dung dịch vanilin (TT) 1 % trong nước ấm, để yên và cọ thành ống nghiệm bằng đũa thủy tinh, kết tủa vàng tạo thành, tủa này sau khi kết tinh lại bằng 5 ml ethanol 70 % (TT) và sấy khô ở 100 °C đến 105 °C, có điểm chảy từ 226 °C đến 231 °C (Phụ lục 6.7).

C. Điểm chảy: 170 °C đến 174 °C (Phụ lục 6.7).

Độ trong và màu sắc của dung dịch

Dung dịch S: Hòa tan 2,5 g chế phẩm trong nước không có carbon dioxyd (TT) và pha loãng thành 50 ml với cùng dung môi.

Dung dịch S phải trong (Phụ lục 9.2) và không được có màu đậm hơn màu mẫu VN ₇ (Phụ lục 9.3, phương pháp 2).

pH

pH của dung dịch S từ 6,0 đến 8,0 (Phụ lục 6.2).

Tạp chất E

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3). Chuẩn bị các dung dịch ngay trước khi dùng.

Hỗn hợp dung môi: Acetonitril - nước (50 : 50).

Dung dịch A: Thêm acetonitril (TT) vào 2 ml benzaldehyd (TT) để thu được 100 ml hỗn hợp dung môi. Sử dụng dung dịch này trong vòng 4 h sau khi pha.

Pha động: Nước dùng cho sắc ký - acetonitril (40 : 60).

Dung dịch thử: Hòa tan 50,0 mg chế phẩm trong 1,0 ml nước, thêm 5,0 ml dung dịch A và lắc kỹ. Để 45 min để quá trình tạo dẫn xuất diễn ra hoàn toàn [hydrazin (tạp chất E) phản ứng với benzaldehyd tạo thành benzaldehyd azin) và pha loãng thành 10,0 ml bằng hỗn hợp dung môi.

Dung dịch đối chiếu: Hòa tan 20,0 mg hydrazin sulfat (tương đương với 4,925 mg tạp chất E) trong nước và pha loãng thành 50,0 ml với cùng dung môi. Pha loãng 2,5 ml dung dịch thu được thành 100,0 ml bằng nước. Lấy 1,0 ml dung dịch thu được, thêm 2,5 ml dung dịch A và lắc kỹ. Để 45 min để quá trình tạo dẫn xuất diễn ra hoàn toàn và pha loãng thành 25,0 ml bằng hỗn hợp dung môi. Pha loãng 7,5 ml dung dịch thu được thành 10,0 ml bằng hỗn hợp dung môi.

Điều kiện sắc ký:

Cột kích thước (25 cm x 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh end-capped octadecylsilyl silica gel dùng cho sắc ký (5 µm).

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 300 nm.

Tốc độ dòng: 1,0 ml/min.

Thể tích tiêm: 10 µl.

Cách tiến hành:

Tiến hành sắc ký dung dịch thử với thời gian gấp 1,5 lần thời gian lưu của benzaldehyd azin (thời gian lưu của benzaldehyd azin khoảng 14 min).

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Độ lệch chuẩn tương đối của diện tích pic chính thu được từ 6 lần tiêm lặp lại dung dịch đối chiếu không lớn hơn 5,0 %.

Tính hàm lượng phần trăm tạp chất E dựa vào nồng độ của hydrazin sulfat trong dung dịch đối chiếu.

Giới hạn:

Tạp chất E: Không được quá 15 ppm.

Ghi chú:

Tạp chất E: Hydrazin.

Tạp chất liên quan

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3). Chuẩn bị các dung dịch ngay trước khi dùng.

Dung dịch đệm: Hòa tan 13,6 g kali dihydrophosphat (TT) trong 950 ml nước dùng cho sắc ký (TT), điều chỉnh đến pH 6,9 bằng dung dịch natri hydroxyd 40 % (TT), thêm 30 mg triethanolamin (TT) và thêm nước dùng cho sắc ký (TT) vừa đủ 1000 ml.

Pha động A: Methanol - dung dịch đệm (3 : 97).

Pha động B: Methanol (TT).

Dung dịch thử: Hòa tan 25,0 mg chế phẩm trong pha động A và pha loãng thành 25,0 ml với cùng dung môi.

Dung dịch đối chiếu (1): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử thành 100,0 ml bằng pha động A. Pha loãng 1,0 ml dung dịch thu được thành 10,0 ml bằng pha động A.

Dung dịch đối chiếu (2): Hòa tan 5 mg acid isonicotinic (TT) (tạp chất A), 5 mg isonicotinamid (TT) (tạp chất B) và 5 mg nicotinoyl hydrazid (TT) (tạp chất D) trong pha động A và pha loãng thành 50,0 ml với cùng dung môi. Pha loãng 1,0 ml dung dịch thu được thành 10,0 ml bằng pha động A. Tiếp tục pha loãng 1,0 ml dung dịch thu được thành 10,0 ml bằng dung dịch thử.

Điều kiện sắc ký:

Cột kích thước (25 cm x 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh base-deactivated end-capped octadecylsilyl silica gel dùng cho sắc ký (5 µm).

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 266 nm.

Tốc độ dòng: 1,5 ml/min.

Thể tích tiêm: 10 μl.

Cách tiến hành:

Tiến hành sắc ký theo chương trình dung môi như sau:

Sử dụng sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) để xác định pic của tạp chất A, B và D.

Thời gian lưu tương đối so với isoniazid (thời gian lưu khoảng 9 min): Tạp chất A khoảng 0,4; tạp chất D khoảng 1,15; tạp chất B khoảng 1,4.

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2), tỷ số đỉnh - hõm (Hp/Hv) ít nhất là 1,8; trong đó Hp là chiều cao đỉnh pic tạp chất D so với đường nền và Hv là chiều cao tính từ đường nền lên đến đáy hõm giữa pic tạp chất D và pic isoniazid.

Nhân diện tích pic với hệ số hiệu chỉnh của tạp chất A là 1,4 và tạp chất B là 1,5.

Tính hàm lượng phần trăm các tạp chất dựa vào nồng độ của isoniazid trong dung dịch đối chiếu (1).

Giới hạn:

Tạp chất A, B: Với mỗi tạp chất, không được quá 0,15 %.

Các tạp đơn khác: Với mỗi tạp chất, không được quá 0,10 %.

Tổng các tạp chất: Không được quá 0,5 %.

Bỏ qua các tạp chất có hàm lượng dưới 0,05 %.

Ghi chú:

Tạp chất A: Acid pyridin-4-carboxylic (acid isonicotinic).

Tạp chất B: Pyridin-4-carboxamid (isonicotinamid).

Tạp chất C: Pyridin-4-carbonitril (isonicotinonitril).

Tạp chất D: Pyridin-3-carbohydrazid (nicotinoyl hydrazid).

Mất khối lượng do làm khô

Không được quá 0,5 % (Phụ lục 9.6).

(1,000 g; 105 °C).

Tro sulfat

Không được quá 0,1 % (Phụ lục 9.9, phương pháp 2).

Dùng 1,0 g chế phẩm.

Định lượng

Hòa tan 0,250 g chế phẩm trong nước và pha loãng thành 100,0 ml với cùng dung môi. Lấy 20,0 ml dung dịch thu được, thêm 100 ml nước, 20 ml acid hydrocloric (TT), 0,2 g kali bromid (TT) và 0,05 ml dung dịch đỏ methyl (TT). Chuẩn độ từ từ bằng dung dịch kali bromat 0,1 N (CĐ), lắc liên tục cho tới khi màu đỏ biến mất. Song song tiến hành mẫu trắng trong cùng điều kiện.

1 ml dung dịch kali bromat 0,1 N (CĐ) tương đương với 3,429 mg C ₆ H ₇ N ₃ O.

Bảo quản

Trong đồ đựng kín, tránh ánh sáng, ở nhiệt độ phòng.

Loại thuốc

Thuốc chống lao.

Chế phẩm

Viên nén, viên phối hợp, thuốc tiêm, sirô.

 

MỤC LỤC

Lời nói đầu

Lời giới thiệu

1 Phạm vi áp dụng

2 Tài liệu viện dẫn

3 Chữ viết tắt

Nguyên liệu hóa dược

Clindamycin hydroclorid

Ethanol

Ethanol 96 %

Isoniazid