Tiêu chuẩn TCVN I-1:2017/SĐ1:2025 Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc - Phần 1: Phương pháp kiểm nghiệm thuốc

TIÊU CHUẨN QUỐC GIA

SỬA ĐỔI 1:2025 TCVN I-1:2017

BỘ TIÊU CHUẨN QUỐC GIA VỀ THUỐC

PHẦN 1: PHƯƠNG PHÁP KIỂM NGHIỆM THUỐC

Set of national standards for medicines -

Part 1: General methods for quality control of medicines

Lời nói đầu

SỬA ĐỔI 1:2025 TCVN 1-1:2017 do Hội đồng Dược điển Việt Nam biên soạn, Bộ Y tế đề nghị, Ủy ban Tiêu chuẩn Đo lường Chất lượng Quốc gia thẩm định, Bộ khoa học và Công nghệ công bố.

SỬA ĐỔI 1:2025 TCVN 1-1:2017 sửa đổi 11 tiêu chuẩn trong bộ TCVN 1-1:2017 sau:

1. Phụ lục 1.3 Dung dịch thuốc

2. Phụ lục 1.4 Sirô thuốc

3. Phụ lục 1.5 Hỗn dịch thuốc

4. Phụ lục 1.6 Nhũ tương thuốc

5. Phụ lục 1.7 Thuốc bột

6. Phụ lục 1.8 Thuốc cốm

7. Phụ lục 1.13 Thuốc nang

8. Phụ lục 1.19 Thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền, thuốc cấy

9. Phụ lục 1.20 Thuốc viên nén

10. Phụ lục 9.2 Xác định độ trong của dung dịch

11. Phụ lục 9.3 Xác định màu sắc của dung dịch

Lời giới thiệu

Tiêu chuẩn quốc gia về thuốc là văn bản kỹ thuật về tiêu chuẩn hóa và kiểm nghiệm chất lượng thuốc.

SỬA ĐỔI 1:2025 TCVN 1-1:2017 thay thế các chỉ tiêu không phù hợp, cập nhật các phương pháp mới để tăng độ chính xác cho phương pháp dựa trên sự sửa đổi và cập nhật của các dược điển các nước trên thế giới và yêu cầu quản lý, kiểm tra chất lượng thuốc ở Việt Nam.

Danh pháp, thuật ngữ trong Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc được viết theo quy định của Hội đồng Dược điển Việt Nam, Bộ Y tế. Các thuật ngữ dược phẩm được viết dựa trên nguyên tắc việt hóa tên chung quốc tế Latin (DCI Latin) một cách hợp lý nhằm giữ các ký tự cho sát với thuật ngữ quốc tế. Tên hợp chất hữu cơ được viết theo danh pháp do Hiệp hội quốc tế hóa học thuần túy và ứng dụng (I.U.P.A.C) quy định. Trong một số trường hợp cá biệt, các thuật ngữ tiếng Việt đã quen dùng đối với một số nguyên tố, hóa chất hay tên dược liệu vẫn tiếp tục sử dụng.

 

BỘ TIÊU CHUẨN QUỐC GIA VỀ THUỐC -

PHẦN 1: PHƯƠNG PHÁP KIỂM NGHIỆM THUỐC

Set of national standards for medicines -

Part 1: General methods for quality control of medicines

1 Phạm vi áp dụng

Bộ tiêu chuẩn này quy định các yêu cầu kỹ thuật, phương pháp kiểm nghiệm, bảo quản và các yêu cầu có liên quan đến chất lượng đối với đồ đựng cấp 1 dùng cho chế phẩm dược.

2 Tài liệu viện dẫn

Các tài liệu viện dẫn sau rất cần thiết cho việc áp dụng tiêu chuẩn này. Đối với các tài liệu viện dẫn có ghi năm công bố thì áp dụng phiên bản được nêu. Đối với các tài liệu không ghi năm công bố thì áp dụng phiên bản mới nhất, bao gồm cả sửa đổi bổ sung (nếu có).

TCVN 1-1:2017, Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc - Phần 1: Phương pháp kiểm nghiệm thuốc; gồm Quy định chung và các phụ lục như sau:

Phụ lục 1: Từ phụ lục 1.1 đến phụ lục 1.24;

Phụ lục 2: Từ phụ lục 2.1 đến phụ lục 2.5;

Phụ lục 3: Từ phụ lục 3.1 đến phụ lục 3.6;

Phụ lục 4: Từ phụ lục 4.1 đến phụ lục 4.4;

Phụ lục 5: Từ phụ lục 5.1 đến phụ lục 5.7;

Phụ lục 6: Từ phụ lục 6.1 đến phụ lục 6.11;

Phụ lục 7: Từ phụ lục 7.1 đến phụ lục 7.11;

Phụ lục 8: Từ phụ lục 8.1 đến phụ lục 8.3;

Phụ lục 9: Từ phụ lục 9.1 đến phụ lục 9.10;

Phụ lục 10: Từ phụ lục 10.1 đến phụ lục 10.19;

Phụ lục 11: Từ phụ lục 11.1 đến phụ lục 11.8;

Phụ lục 12: Từ phụ lục 12.1 đến phụ lục 12.20;

Phụ lục 13: Từ phụ lục 13.1 đến phụ lục 13.10;

Phụ lục 14;

Phụ lục 15: Từ phụ lục 15.1 đến phụ lục 15.41;

Phụ lục 16: Từ phụ lục 16.1 đến phụ lục 16.2;

Phụ lục 17: Từ phụ lục 17.1 đến phụ lục 17.8;

Phụ lục 18.

TCVN II:2012, Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc - Phần 1: Phương pháp kiểm nghiệm thuốc, gồm 5 phụ lục như sau: Phụ lục 1.25; phụ lục 4.5; phụ lục 6.12; phụ lục 12.21 và phụ lục 12.22.

TCVN III:2014, Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc - Phần 1: Phương pháp kiểm nghiệm thuốc, gồm 2 phụ lục như sau: Phụ lục 15.42 và phụ lục 15.43.

TCVN IV:2015, Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc - Phần 1: Phương pháp kiểm nghiệm thuốc, gồm 1 phụ lục 10.20.

TCVN V:2017, Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc - Phần 1: Phương pháp kiểm nghiệm thuốc và chuyên mục, gồm 12 phụ lục như sau: Phụ lục 1.26; phụ lục 6.13; phụ lục 10.21; phụ lục 10.22; phụ lục 11.9; phụ lục 11.10; phụ lục 12.23; phụ lục 13.11; phụ lục 15.44; phụ lục 15.45; phụ lục 15.46 và phụ lục 15.47

TCVN VI:2017, Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc - Phần 1: Phương pháp kiểm nghiệm thuốc và chuyên mục, gồm 5 phụ lục như sau: Phụ lục 1.27; phụ lục 4.6; phụ lục 4.7; phụ lục 4.8 và phụ lục 12.24.

TCVN VIII:2022, Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc - Phần 1: Phụ lục 17 đồ đựng cấp 1 dùng cho chế phẩm dược; gồm 4 phụ lục như sau: 17.3.4; 17.9.8; 17.9.9; 17.9.10.

3 Chữ viết tắt

Tên hóa chất, thuốc thử in nghiêng kèm theo các chữ viết tắt sau đây trong ngoặc đơn biểu thị thuốc thử đó phải đạt yêu cầu quy định tại Phụ lục 2.

Chữ viết tắt	Ý nghĩa
CĐ	Chuẩn độ
TT	Thuốc thử
TT1, TT2, TT3, ...	Thuốc thử 1, thuốc thử 2, thuốc thử 3, …

 

PHƯƠNG PHÁP KIỂM NGHIỆM THUỐC

1.3 DUNG DỊCH THUỐC

Định nghĩa

Dung dịch thuốc là các chế phẩm thuốc dạng lỏng trong suốt chứa một hoặc nhiều dược chất hòa tan trong một dung môi hay hỗn hợp dung môi thích hợp. Một số dung dịch thuốc cũng có thể được điều chế bằng cách pha loãng dung dịch đậm đặc hoặc hòa tan thuốc bột, thuốc cốm hoặc thuốc viên vào dung môi thích hợp. Dung môi để pha chế dung dịch thuốc được lựa chọn dựa trên tính chất của dược chất và đường dùng thuốc đồng thời phải đem lại các đặc tính cảm quan phù hợp với mục đích sử dụng của chế phẩm. Dung dịch thuốc có thể được dùng theo nhiều đường khác nhau như uống, tiêm, hít, niêm mạc miệng, mắt, mũi, tai, trực tràng, bàng quang, âm đạo và dùng trên da.

Tùy thuộc đặc tính của dược chất và đường dùng thuốc, các dung dịch thuốc có thể có thêm một số tá dược khác như chất chống oxy hóa, chất điều chỉnh pH, chất làm tăng độ tan, chất làm tăng độ nhớt, chất điều chỉnh độ đẳng trương so với máu hoặc mô, chất bảo quản kháng khuẩn, chất thơm, chất làm ngọt, chất màu, chất đẩy... Các tá dược này không được gây ảnh hưởng bất lợi đến tác dụng điều trị dự kiến của thuốc cũng như không gây độc tính hay kích ứng tại chỗ quá mức khi dùng ở nồng độ sử dụng trong công thức.

Do các phân tử dược chất trong dung dịch được phân-bố đồng nhất, nên các dung dịch thuốc thường đảm bảo độ đồng đều giữa các liều khi sử dụng và độ chính xác cao khi pha loãng hoặc khi trộn các dung dịch với nhau.

Dược chất ở trong dung dịch thường kém ổn định về mặt hóa học hơn so với khi ở dạng rắn.

Dạng dung dịch thuốc thường cần đồ đựng có dung tích lớn hơn so với dạng thuốc rắn.

Sản xuất

Đối với các thuốc trong công thức có sử dụng chất bảo quản kháng khuẩn, cần chứng minh sự cần thiết cũng như hiệu quả kháng khuẩn của chất bảo quản được lựa chọn, sử dụng phương pháp và tiêu chuẩn đánh giá quy định tại Phụ lục 13.8 Xác định hiệu quả kháng khuẩn của chất bảo quản. Không yêu cầu thực hiện phép thử này với mục đích để kiểm tra chất lượng thuốc.

Đối với các dung dịch thuốc có yêu cầu vô khuẩn, phải sử dụng nguyên liệu và phương pháp pha chế phù hợp nhằm đảm-bảo thu được chế phẩm vô khuẩn đồng thời phòng tránh việc phát sinh các tạp nhiễm cũng như sự phát triển của vi sinh vật trong chế phẩm. Liên quan đến các phương pháp sản xuất thuốc vô khuẩn, tham khảo Phụ lục 16.1 Các phương pháp tiệt khuẩn.

Đối với các dung dịch thuốc không vô khuẩn, phải áp dụng các biện pháp thích hợp trong pha chế, đóng gói, bảo quản và phân phối nhằm đảm bảo độ nhiễm khuẩn của thuốc nằm trong giới hạn cho phép theo quy định tại Phụ lục 13.6 Thử giới hạn nhiễm khuẩn.

Đối với các dung dịch thuốc đóng đơn liều, thể tích thuốc được đóng gói phải đảm bảo đủ để rút ra được lượng thuốc ghi trên nhãn.

Yêu cầu chất lượng chung

Tính chất

Khi quan sát bằng mắt thường, dung dịch phải trong, có thể có màu hoặc không màu. Khi dung dịch bị thay đổi màu sắc hoặc bị đục, có thể đó là dấu hiệu của sự biến đổi hóa học hoặc nhiễm khuẩn.

Thể tích (Phụ lục 11.1)

Nếu không có chỉ dẫn khác, dung dịch thuốc phải đáp ứng yêu cầu của phép thử Giới hạn cho phép về thể tích của các thuốc dạng lỏng. Không yêu cầu thực hiện phép thử này với các thuốc đã thử Độ đồng đều đơn vị liều hoặc Độ đồng đều khối lượng.

pH, định tính, định lượng và các yêu cầu chất lượng khác

Phải đáp ứng yêu cầu chất lượng chung của từng loại thuốc và theo quy định trong chuyên luận riêng.

Bảo quản

Bảo quản trong đồ đựng kín. Các dung dịch có yêu cầu vô khuẩn được bảo quản trong đồ đựng vô khuẩn. Cần xem xét sử dụng các đồ đựng tránh ánh sáng khi sự biến đổi hóa học do ánh sáng có thể ảnh hưởng đến độ ổn định của thuốc.

Ghi nhãn

Nhãn phải đáp ứng các quy định hiện hành.

Nếu thuốc là chế phẩm vô khuẩn, cần ghi rõ thông tin này trên nhãn.

Trường hợp thuốc là dung dịch hít/dung dịch khí dung định liều đóng gói đa liều, ghi rõ hàm lượng dược chất trong mỗi liều phân phối (liều xịt), số liều phân phối để tạo thành một liều khuyến cáo tối thiểu và khi cần, tổng số liều phân phối của một đơn vị đóng gói.

Nếu có sử dụng chất bảo quản, ghi tên chất bảo quản trên nhãn.

Đối với các dung dịch uống có liều tính theo giọt, ghi rõ số giọt của mỗi mililít hay mỗi gam chế phẩm.

Dung dịch tiêm, tiêm truyền và dung dịch đậm đặc để pha dung dịch tiêm, tiêm truyền

Đáp ứng các yêu cầu quy định tại Phụ lục 1.19 Thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền, thuốc cấy.

Dung dịch uống

Dung dịch uống là dung dịch thuốc dùng đường uống, được đóng gói đơn liều hoặc đa liều. Dạng đóng gói đa liều phải có dụng cụ đong thuốc đi kèm để lấy được thể tích liều quy định. Dụng cụ này thường là một chiếc thìa hoặc một cốc đong dung tích 5 ml hoặc bội số của 5 ml, hoặc là một ống dạng bơm tiêm để lấy các thể tích khác.

Dung dịch uống nhỏ giọt được uống với các thể tích nhỏ như giọt bằng dụng cụ thích hợp.

Dung dịch uống cũng có thể thu được bằng cách pha loãng dung dịch đậm đặc để pha dung dịch uống hoặc hòa tan thuốc bột, thuốc cốm hoặc thuốc viên nén để pha dung dịch uống trong dung môi thích hợp theo hướng dẫn sử dụng. Thuốc bột hoặc thuốc cốm để pha dung dịch uống phải đáp ứng các yêu cầu quy định tại Phụ lục 1.7 Thuốc bột hoặc Phụ lục 1.8 Thuốc cốm tương ứng. Thuốc viên nén để pha dung dịch uống phải đáp ứng các yêu cầu chung của viên nén và yêu cầu riêng của viên nén tan trong nước quy định tại Phụ lục 1.20 Thuốc viên nén. Dung dịch thuốc thu được sau khi pha đáp ứng các yêu cầu của dung dịch uống.

Độ đồng đều đơn vị liều (Phụ lục 11.9)

Dung dịch uống đóng gói đơn liều phải đáp ứng yêu cầu của phép thử Độ đồng đều đơn vị liều. Phép thử này cũng có thể được thay thế bằng phép thử Độ đồng đều khối lượng được đề cập dưới đây khi được chứng minh là phù hợp. Không yêu cầu thực hiện phép thử này với các thành phần dược liệu có trong thuốc.

Độ đồng đều khối lượng

Dung dịch uống đóng gói đơn liều phải đáp ứng yêu cầu của phép thử sau: Lấy 20 đơn vị đóng gói. Cân riêng biệt lượng thuốc được lấy ra nhiều nhất có thể từ mỗi đơn vị đóng gói. Xác định khối lượng trung bình. Không quá 2 đơn vị có khối lượng chênh lệch quá 10 % và không có đơn vị nào có khối lượng chênh lệch quá 20 % so với khối lượng trung bình.

Độ đồng đều khối lượng của các liều đơn đối với chế phẩm đóng gói đa liều

Cân riêng biệt 20 liều được lấy ngẫu nhiên từ một hoặc nhiều đơn vị đóng gói bằng dụng cụ đong thuốc được cung cấp kèm theo. Xác định khối lượng từng liều và khối lượng trung bình. Không quá 2 liều có khối lượng chênh lệch quá 10 % và không có liều nào có khối lượng chênh lệch quá 20 % so với khối lượng trung bình.

Liều và độ đồng đều liều của dung dịch uống nhỏ giọt

Chuyển số giọt thuốc hoặc lượng thuốc theo quy định cho 1 liều vào một ống đong có chia vạch thích hợp bằng dụng cụ nhỏ giọt hoặc dụng cụ đong thuốc được cung cấp kèm theo. Tốc độ nhỏ giọt không quá 2 giọt/giây. Cân thuốc. Chuyển thêm 1 liều thuốc nữa vào ống đong và cân lại. Lặp lại các thao tác thêm thuốc và cân lại như trên đến khi thu được khối lượng của 10 liều. Xác định khối lượng từng liều và khối lượng trung bình. Không có liều nào có khối lượng chênh lệch quá 10 % so với khối lượng trung bình.

Nếu nhãn ghi liều theo khối lượng, tổng khối lượng của 10 liều cân được không chênh lệch quá 15 % so với khối lượng của 10 liều được tính theo thông tin trên nhãn.

Nếu nhãn ghi liều theo thể tích, xác định tổng thể tích của 10 liều. Tổng thể tích của 10 liều đong được không chênh lệch quá 15 % so với thể tích của 10 liều được tính theo thông tin trên nhãn.

Sirô thuốc dạng dung dịch

Sirô thuốc dạng dung dịch là dung dịch thuốc trong nước dùng đường uống có vị ngọt và độ nhớt cao. Sirô thuốc dạng dung dịch đáp ứng các yêu cầu của dung dịch uống và các yêu cầu quy định tại Phụ lục 1.4 Sirô thuốc.

Rượu thuốc

Đáp ứng các yêu cầu quy định tại Phụ lục 1.22 Rượu thuốc.

Dung dịch dùng tại niêm mạc miệng

Dung dịch dùng tại niêm mạc miệng là dung dịch thuốc được đưa vào khoang miệng hoặc một vùng cụ thể trong khoang miệng như răng, lợi, dưới lưỡi hoặc họng bằng các cách khác nhau thông qua các dụng cụ thích hợp nhằm phát huy tác dụng tại chỗ hoặc toàn thân, bao gồm nước súc miệng/họng, dung dịch dùng cho răng và lợi, dung dịch nhỏ giọt vào niêm mạc miệng, dung dịch xịt niêm mạc miệng (như các dung dịch xịt dưới lưỡi, dung dịch xịt họng,...).

Nước súc miệng/họng là dung dịch thuốc trong nước có tác dụng tại chỗ trên niêm mạc miệng, họng và không được nuốt khi dùng. Nước súc miệng/họng có thể chứa tá dược để điều chỉnh pH dung dịch về gần trung tính nhất có thể, được đóng gói để dùng trực tiếp hoặc dưới dạng dung dịch đậm đặc để pha loãng trước khi dùng. Nước súc miệng/họng cũng có thể thu được bằng cách hòa tan thuốc bột hoặc thuốc viên nén để pha nước súc miệng/họng trong nước theo hướng dẫn sử dụng trước khi dùng.

Các dung dịch xịt dùng tại niêm mạc miệng thường được đóng gói đa liều trong đồ đựng có kèm theo dụng cụ xịt để tạo hạt mịn hoặc trong đồ đựng có áp suất thích hợp được gắn với đầu phun có hoặc không có van định liều kèm theo. Tùy thuộc kích thước của các giọt được tạo ra sau khi xịt, thuốc sẽ được lắng đọng tại khoang miệng hoặc họng như mong muốn. Với đồ đựng có van định liều, sau mỗi lần xịt, chỉ một lượng thuốc xác định được giải phóng.

Độ đồng đều đơn vị liều (Phụ lục 11.9)

Trừ khi có chỉ dẫn khác, các dung dịch dùng tại niêm mạc miệng đóng gói đơn liều và có tác dụng toàn thân phải đáp ứng yêu cầu của phép thừ Độ đồng đều đơn vị liều. Phép thử này cũng có thể được thay thế bằng phép thử. Độ đồng đều khối lượng được đề cập dưới đây khi được chứng minh là phù hợp. Không yêu cầu thực hiện phép thử này với các thành phần dược liệu có trong thuốc.

Trừ khi có chỉ dẫn khác, các dung dịch xịt định liều dưới lưỡi và dung dịch xịt định liều tại niêm mạc miệng có tác dụng toàn thân phải đáp ứng yêu cầu của phép thử Độ đồng đều đơn vị liều. Phép thử này cũng có thể được thay thế bằng phép thử Độ đồng đều khối lượng được đề cập dưới đây khi được chứng minh là phù hợp. Không yêu cầu thực hiện phép thử này với các thành phần dược liệu có trong thuốc.

Cách tiến hành: Lấy một đơn vị đóng gói và xịt bỏ 1 liều thuốc, cách xịt theo đúng hướng dẫn sử dụng. Đợi ít nhất 5 s, lắc đồ đựng trong 5 s và xịt bỏ tiếp 1 liều nữa. Lặp lại các thao tác trên thêm 3 lần nữa. Cân đồ đựng có chứa thuốc bên trong. Lắc và xịt bỏ tiếp 1 liều thuốc và cân lại đồ đựng có chứa thuốc. Tính chênh lệch khối lượng giữa 2 lần cân. Lặp lại toàn bộ các thao tác trên với 9 đơn vị đóng gói nữa. Tính giá trị chấp nhận theo phương pháp chênh lệch khối lượng quy định tại Phụ lục 11.9.

Độ đồng đều khối lượng

Các dung dịch dùng tại niêm mạc miệng đóng gói đơn liều và có tác dụng toàn thân phải đáp ứng yêu cầu của phép thử sau: Lấy 10 đơn vị đóng gói. Cân riêng biệt lượng thuốc được lấy ra nhiều nhất có thể từ mỗi đơn vị đóng gói. Xác định khối lượng trung bình. Không quá 2 đơn vị có khối lượng chênh lệch quá 10 % và không có đơn vị nào có khối lượng chênh lệch quá 20 % so với khối lượng trung bình.

Các dung dịch xịt định liều dưới lưỡi và dung dịch xịt định liều tại niêm mạc miệng có tác dụng toàn thân phải đáp ứng yêu cầu của phép thử sau: Lấy một đơn vị đóng gói và xịt bỏ 1 liều thuốc, cách xịt theo đúng hướng dẫn sử dụng. Đợi tối thiểu 5 s, lắc đồ đựng trong 5 s và xịt bỏ tiếp 1 liều nữa. Lặp lại các thao tác trên thêm 3 lần nữa. Cân đồ đựng có chứa thuốc bên trong. Lắc và xịt bỏ tiếp 1 liều thuốc và cân lại đồ đựng có chứa thuốc. Tính chênh lệch khối lượng giữa 2 lần cân. Lặp lại toàn bộ các thao tác trên với 9 đơn vị đóng gói nữa. Chế phẩm đạt yêu cầu của phép thử nếu có không nhiều hơn 2 giá trị riêng biệt chênh lệch quá 25 % so với giá trị trung bình và không có giá trị riêng biệt nào chênh lệch quá 35 % so với giá trị trung bình.

Dung dịch hít, Dung dịch khí dung

Đáp ứng các yêu cầu quy định tại Phụ lục 1.17 Thuốc hít.

Dung dịch nhỏ mắt

Đáp ứng các yêu cầu quy định của Thuốc nhỏ mắt tại Phụ lục 1.14 Thuốc dùng tại mắt.

Dung dịch nhỏ mũi, xịt mũi

Đáp ứng các yêu cầu quy định của Thuốc nhỏ mũi, xịt mũi tại Phụ lục 1.15 Thuốc dùng tại mũi.

Dung dịch nhỏ tai, xịt tai

Đáp ứng các yêu cầu quy định của Thuốc nhỏ tai, xịt tai tại Phụ lục 1.16 Thuốc dùng tại tai.

Dung dịch dùng đường âm đạo

Dung dịch dùng đường âm đạo là dung dịch thuốc được đưa vào âm đạo để phát huy tác dụng tại chỗ hoặc toàn thân, để rửa hoặc để chẩn đoán bệnh. Thuốc thường được đóng đơn liều trong các đồ đựng được chế tạo thích hợp hoặc được gắn kèm một dụng cụ thích hợp để đưa thuốc vào âm đạo.

Dung dịch dùng đường âm đạo cũng có thể thu được bằng cách hòa tan thuốc bột hoặc viên nén để pha dung dịch dùng đường âm đạo trong dung môi thích hợp theo hướng dẫn sử dụng trước khi dùng. Thuốc bột để pha dung dịch dùng đường âm đạo phải đáp ứng các yêu cầu quy định tại Phụ lục 1.7 Thuốc bột. Viên nén để pha dung dịch dùng đường âm đạo phải đáp ứng các yêu cầu chung của viên nén và yêu cầu riêng của viên nén tan trong nước quy định tại Phụ lục 1.20 Thuốc viên nén. Dung dịch thuốc thu được sau khi pha đáp ứng các yêu cầu của Dung dịch dùng đường âm đạo.

Độ đồng đều đơn vị liều (Phụ lục 11.9)

Dung dịch dùng đường âm đạo đóng gói đơn liều và có tác dụng toàn thân phải đáp ứng yêu cầu của phép thử Độ đồng đều đơn vị liều. Không yêu cầu thực hiện phép thử này với các thành phần dược liệu có trong thuốc.

Dung dịch dùng đường trực tràng

Dung dịch dùng đường trực tràng là dung dịch thuốc được đưa vào trực tràng để phát huy tác dụng tại chỗ hoặc toàn thân, hoặc để chẩn đoán bệnh. Thuốc được đóng trong các đồ đựng được chế tạo thích hợp hoặc được gắn kèm một dụng cụ thích hợp để đưa thuốc vào trực tràng.

Dung dịch dùng đường trực tràng cũng có thể thu được bằng cách hòa tan thuốc bột hoặc viên nén để pha dung dịch dùng đường trực tràng trong dung môi thích hợp theo hướng dẫn sử dụng trước khi dùng. Thuốc bột để pha dung dịch dùng đường trực tràng phải đáp ứng các yêu cầu quy định tại Phụ lục 1.7 Thuốc bột. Viên nén để pha dung dịch dùng đường trực tràng phải đáp ứng các yêu cầu chung của viên nén và yêu cầu riêng của viên nén tan trong nước quy định tại Phụ lục 1.20 Thuốc viên nén. Dung dịch thuốc thu được sau khi pha đáp ứng các yêu cầu của Dung dịch dùng đường trực tràng.

Độ đồng đều đơn vị liều (Phụ lục 11.9)

Dung dịch dùng đường trực tràng đóng gói đơn liều và có tác dụng toàn thân phải đáp ứng yêu cầu của phép thử Độ đồng đều đơn vị liều. Không yêu cầu thực hiện phép thử này với các thành phần dược liệu có trong thuốc.

Dung dịch nội bàng quang

Dung dịch nội bàng quang là dung dịch thuốc pha trong nước để truyền vào bàng quang qua đường niệu đạo bằng một dụng cụ thích hợp. Dung dịch nội bàng quang có thể được đóng gói trong các đồ đựng thủy tinh, đồ đựng plastic hoặc trong các bơm tiêm đóng sẵn thuốc để nối được với ống thông tiểu.

Trừ khi có các chỉ dẫn khác, dung dịch nội bàng quang phải vô khuẩn. Khi quan sát ở các điều kiện thích hợp, dung dịch nội bàng quang không có các tiểu phân nhìn thấy bằng mắt thường.

Nước dùng để sản xuất dung dịch nội bàng quang phải đáp ứng các yêu cầu trong chuyên luận riêng Nước để pha thuốc tiêm.

Các chất dùng trong pha chế dung dịch nội bàng quang phải đáp ứng yêu cầu trong Phụ lục 13.2 Phép thử nội độc tố vi khuẩn.

Dung dịch nội bàng quang thường chứa các tá dược để điều chỉnh độ đẳng trương so với máu.

Dung dịch nội bàng quang cũng có thể thu được bằng cách pha loãng dung dịch đậm đặc vô khuẩn để pha dung dịch nội bàng quang hoặc hòa tan thuốc bột/thuốc bột đông khô vô khuẩn để pha dung dịch nội bàng quang trong dung môi thích hợp theo hướng dẫn sử dụng ngay trước khi dùng. Dung môi để pha loãng hay hòa tan thuốc phải vô khuẩn. Dung dịch thuốc thu được sau khi pha đáp ứng các yêu cầu của dung dịch nội bàng quang.

Trừ phép thử Xác định giới hạn các tiểu phân không nhìn thấy bằng mắt thường, thuốc bộ/thuốc bột đông khô để pha dung dịch nội bàng quang phải đáp ứng các yêu cầu của Bột pha tiêm; dung dịch đậm đặc để pha dung dịch nội bàng quang phải đáp ứng các yêu cầu của Chế phẩm đậm đặc để pha thuốc tiêm hoặc thuốc tiêm truyền quy định tại Phụ lục 1.19 Thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền, thuốc cấy. Dung dịch dùng để rửa bàng quang phải đáp ứng các yêu cầu quy định tại Phụ lục 1.25 Dung dịch rửa vết thương.

Xác định giới hạn tiểu phân nhìn thấy bằng mắt thường (Phụ lục 11.8, mục B)

Dung dịch nội bàng quang, bao gồm cả dung dịch thu được sau khi pha loãng dung dịch đậm đặc hoặc hòa tan thuốc bột/thuốc bột đông khô theo chỉ dẫn, phải đáp ứng yêu cầu của phép thử Xác định tiểu phân nhìn thấy bằng mắt thường.

Thử vô khuẩn (Phụ lục 13.7)

Trừ khi có chỉ dẫn khác, dung dịch nội bàng quang, bao gồm cả dung dịch thu được sau khi pha loãng dung dịch đậm đặc hoặc hòa tan thuốc bột/thuốc bột đông khô theo chỉ dẫn, phải đáp ứng yêu cầu của phép thử Thử vô khuẩn.

Nội độc tố vi khuẩn (Phụ lục 13.2) và Chất gây sốt (Phụ lục 13.4)

Dung dịch nội bàng quang, bao gồm cả dung dịch thu được sau khi pha loãng dung dịch đậm đặc hoặc hòa tan thuốc bột/thuốc bột đông khô theo chỉ dẫn, phải đáp ứng yêu cầu của Phép thử nội độc tố vi khuẩn hoặc Phép thử chất gây sốt theo quy định trong chuyên luận riêng.

Dung dịch rửa vết thương

Đáp ứng các yêu cầu quy định tại Phụ lục 1.25 Dung dịch rửa vết thương.

Dung dịch dùng trên da

Dung dịch dùng trên da là dung dịch thuốc dùng để bôi hoặc phun lên da nhằm đưa dược chất tới bề mặt da hoặc thấm qua da. Các chế phẩm dùng trên da như nước gội đầu, thuốc bọt, dầu xoa bóp, đều có thể ở dạng dung dịch. Dung dịch dùng trên da dự định để dùng trên các vùng da bị tổn thương nặng phải vô khuẩn.

Thử vô khuẩn (Phụ lục 13.7)

Khi có yêu cầu phải vô khuẩn, dung dịch dùng trên da phải đáp ứng yêu cầu của phép thử Thử vô khuẩn.

Cồn thuốc

Đáp ứng các yêu cầu quy định tại Phụ lục 1.2 Cồn thuốc.

1.4 SIRÔ THUỐC

Định nghĩa

Sirô thuốc là các chế phẩm thuốc dạng lỏng chứa một hoặc nhiều dược chất được hòa tan hoặc phân tán trong nước, có thể chất sánh, có vị ngọt, dùng đường uống. Sirô thuốc có thể chứa đường trắng ở nồng độ tối thiểu 45 % (kl/kl). Vị ngọt cũng có thể thu được từ các loại đường khác hoặc từ chất tạo ngọt. Dược chất hoặc dịch chiết dược liệu được hòa tan, trộn hoặc phân tán trong sirô.

Các tá dược trong sirô thuốc có thể gồm: chất bảo quản, chất màu, chất làm thơm, chất điều vị, chất ổn định, chất điều chỉnh pH, chất làm tăng độ nhớt,... với nồng độ thích hợp.

Sirô đơn là dung dịch đường trắng gần bão hòa trong nước tinh khiết.

Sirô thuốc cũng bao gồm những chế phẩm ở dạng rắn như thuốc bột hoặc thuốc cốm để pha sirô (sirô khô). Trước khi sử dụng, tùy theo tính chất của dược chất, thuốc được hòa tan hoặc phân tán trong nước thành sirô ở dạng dung dịch hoặc hỗn dịch.

Sirô thuốc thường được đóng gói đa liều và có dụng cụ đong thuốc đi kèm để lấy được thể tích liều quy định. Dụng cụ đong này thường là một chiếc thìa hoặc một cốc đong dung tích 5 ml hoặc bội số của 5 ml.

Sản xuất

Đối với các thuốc trong công thức có sử dụng chất bảo quản kháng khuẩn, cần chứng minh sự cần thiết cũng như hiệu quả kháng khuẩn của chất bảo quản được lựa chọn, sử dụng phương pháp và tiêu chuẩn đánh giá quy định tại Phụ lục 13.8 Xác định hiệu quả kháng khuẩn của chất bảo quản. Không yêu cầu thực hiện phép thử này với mục đích để kiểm tra chất lượng thuốc.

Trong quá trình pha chế, đóng gói, bảo quản và phân phối phải áp dụng các biện pháp thích hợp nhằm đảm bảo độ nhiễm khuẩn của thuốc nằm trong giới hạn cho phép theo quy định tại Phụ lục 13.6 Thử giới hạn nhiễm khuẩn.

Yêu cầu chất lượng chung

Tính chất

Nếu ở dạng dung dịch, sirô thuốc phải trong, không được lẫn tạp chất, không có mùi lạ, bọt khí hoặc có sự biến chất khác trong quá trình bảo quản. Nếu ở dạng hỗn dịch, sirô thuốc có thể có hiện tượng các tiểu phân rắn lắng xuống đáy nhưng phải được phân tán đều trở lại sau khi lắc để tạo thành dạng huyền phù ổn định trong một khoảng thời gian đủ để lấy được liều dùng đúng theo quy định.

Thể tích (Phụ lục 11.1)

Sirô thuốc phải đáp ứng yêu cầu của phép thử Giới hạn cho phép về thể tích của các dạng thuốc lỏng. Không yêu cầu thực hiện phép thử này với các thuốc đã thử Độ đồng đều đơn vị liều hoặc Độ đồng đều khối lượng.

Độ đồng đều đơn vị liều (Phụ lục 11.9), Độ đồng đều hàm lượng (Phụ lục 11.2) và Độ đồng đều khối lượng

Sirô thuốc dạng dung dịch đáp ứng các yêu cầu đối với dung dịch uống quy định tại Phụ lục 1.3 Dung dịch thuốc.

Sirô thuốc dạng hỗn dịch đáp ứng các yêu cầu đối với hỗn dịch uống quy định tại Phụ lục 1.5 Hỗn dịch thuốc.

Độ đồng đều khối lượng của các liều đơn đối với chế phẩm đóng gói đa liều

Cân riêng biệt 20 liều được lấy ngẫu nhiên từ một hoặc một vài đơn vị đóng gói bằng dụng cụ đong thuốc được cung cấp kèm theo. Nếu sirô thuốc ở dạng hỗn dịch, cần lắc kỹ để các tiểu phân rắn phân tán đều trong hỗn dịch trước khi lấy thuốc đem thử. Xác định khối lượng từng liều và khối lượng trung bình. Không quá 2 liều có khối lượng chênh lệch quá 10 % so với khối lượng trung bình và không có liều nào có khối lượng chênh lệch quá 20 % so với khối lượng trung bình.

pH, Tỷ trọng, Định tính, Định lượng và các yêu cầu chất lượng khác

Theo quy định trong chuyên luận riêng.

Bột hoặc cốm để pha sirô thuốc phải đáp ứng yêu cầu chung quy định tại Phụ lục 1.7 Thuốc bột hoặc Phụ lục 1.8 Thuốc cốm tương ứng. Sau khi được hòa tan hay phân tán, chế phẩm thu được phải đáp ứng các yêu cầu đối với sirô thuốc.

Bảo quản

Bảo quản trong đồ đựng kín. Cần xem xét sử dụng các đồ đựng tránh ánh sáng khi sự biến đổi hóa học do ánh sáng có thể ảnh hưởng đến độ ổn định của thuốc.

Ghi nhãn

Nhãn phải đáp ứng các quy định hiện hành.

Ghi rõ loại đường polyol hoặc chất tạo ngọt cho sirô và nồng độ sử dụng trên nhãn.

Nếu có sử dụng chất bảo quản, ghi tên chất bảo quản trên nhãn.

1.5 HỖN DỊCH THUỐC

Định nghĩa

Hỗn dịch thuốc là các chế phẩm thuốc dạng lỏng chứa một hoặc nhiều dược chất rắn không hòa tan được phân tán đều dưới dạng tiểu phân mịn hoặc cực mịn trong dung môi dạng lỏng. Các tiểu phân rắn trong hỗn dịch có thể lắng xuống đáy nhưng khi lắc phải được phân tán đều trở lại thành dạng huyền phù ổn định trong một khoảng thời gian đủ để lấy được liều dùng đúng theo quy định. Hỗn dịch thuốc có thể được dùng theo nhiều đường khác nhau như uống, tiêm, hít, niêm mạc miệng, mắt, mũi, tai, trực tràng, bàng quang, âm đạo và dùng trên da.

Hỗn dịch thuốc có thể chứa chất hoạt động bề mặt, chất làm tăng độ nhớt nhằm duy trì trạng thái phân tán đều và ngăn cản hiện tượng các chất rắn bị lắng xuống, đóng thành bánh và khó phân tán đều trở lại. Ngoài ra, tùy đặc tính của dược chất và đường dùng thuốc, hỗn dịch thuốc có thể có thêm các tá dược khác như chất bảo quản kháng khuẩn, chất chống oxy hóa, chất gây phân tán, chất gây thấm, chất điều chỉnh pH, chất đẩy, chất tạo hương, chất tạo màu, chất làm ngọt, chất ổn định,... Các tá dược này không được gây ảnh hưởng bất lợi đến tác dụng điều trị dự kiến của thuốc cũng như không gây độc tính hay kích ứng tại chỗ quá mức khi dùng ở nồng độ sử dụng trong công thức.

Các chế phẩm thuốc ở dạng hỗn dịch có thể thuộc một trong hai loại sau:

Dạng hỗn dịch có thể sử dụng ngay: Là chất lỏng đục hay thể lỏng có một lớp các tiểu phân rắn lắng ở đáy, khi lắc nhẹ các tiểu phân này phải phân tán đều trở lại trong dung môi.

Dạng bột, cốm hoặc viên nén để pha hỗn dịch: Trước khi sử dụng, chuyển thành hỗn dịch bằng cách lắc với một lượng dung môi thích hợp theo hướng dẫn.

Sản xuất

Trong quá trình điều chế hỗn dịch thuốc, phải áp dụng các biện pháp thích hợp để kiểm soát kích thước các tiểu phân chất rắn phân tán sao cho phù hợp với mục đích sử dụng.

Trường hợp phải sử dụng chất bảo quản kháng khuẩn trong công thức pha chế, cần chứng minh sự cần thiết cũng như hiệu quả kháng khuẩn của chất bảo quản được lựa chọn, sử dụng phương pháp và tiêu chuẩn đánh giá quy định tại Phụ lục 13.8 Xác định hiệu quả kháng khuẩn của chất bảo quản. Không yêu cầu thực hiện phép thử này với mục đích để kiểm tra chất lượng thuốc.

Đối với các hỗn dịch thuốc có yêu cầu vô khuẩn, phải sử dụng nguyên liệu và phương pháp pha chế phù hợp nhằm đảm bảo thu được chế phẩm vô khuẩn đồng thời phòng tránh việc phát sinh các tạp nhiễm cũng như sự phát triển của vi sinh vật trong chế phẩm. Liên quan đến các phương pháp sản xuất thuốc vô khuẩn, tham khảo Phụ lục 16.1 Các phương pháp tiệt khuẩn.

Đối với các hỗn dịch thuốc không vô khuẩn, phải áp dụng các biện pháp thích hợp trong pha chế, đóng gói, bảo quản và phân phối nhằm đảm bảo độ nhiễm khuẩn của thuốc nằm trong giới hạn cho phép theo quy định tại Phụ lục 13.6 Thử giới hạn nhiễm khuẩn.

Đối với các hỗn dịch thuốc đóng đơn liều, lượng thuốc được đóng gói phải đảm bảo để có thể lấy ra được lượng thuốc ghi trên nhãn.

Yêu cầu chất lượng chung

Tính chất

Hỗn dịch khi để yên thì chất rắn phân tán có thể lắng xuống đáy nhưng phải trở lại trạng thái phân tán đồng nhất trong dung môi khi lắc nhẹ trong 1 min đến 2 min và giữ nguyên trạng thái đó trong vài phút. Khi hỗn dịch bị thay đổi màu sắc, có thể đó là dấu hiệu của sự biến đổi hóa học hoặc nhiễm khuẩn.

Thể tích (Phụ lục 11.1)

Nếu không có chỉ dẫn khác, hỗn dịch thuốc phải đáp ứng yêu cầu của phép thử Giới hạn cho phép về thể tích của các thuốc dạng lỏng. Không yêu cầu thực hiện phép thử này với các thuốc đã thử Độ đồng đều đơn vị liều hoặc Độ đồng đều khối lượng.

pH, Định tính, Định lượng và các yêu cầu chất lượng khác

Phải đáp ứng yêu cầu chất lượng chung của từng loại thuốc và theo quy định trong chuyên luận riêng.

Bảo quản

Bảo quản trong đồ đựng kín. Các hỗn dịch thuốc có yêu cầu vô khuẩn được bảo quản trong đồ đựng vô khuẩn. Cần xem xét sử dụng các đồ đựng tránh ánh sáng khi sự biến đổi hóa học do ánh sáng có thể ảnh hưởng đến độ ổn định của thuốc.

Ghi nhãn

Nhãn phải đáp ứng các quy định hiện hành.

Nếu thuốc là chế phẩm vô khuẩn, cần ghi rõ thông tin này trên nhãn.

Trường hợp thuốc là hỗn dịch hít/hỗn dịch khí dung định liều đóng gói đa liều, ghi rõ hàm lượng dược chất trong mỗi liều phân phối (liều xịt), số liều phân phối để tạo thành một liều khuyến cáo tối thiểu và khi cần, tổng số liều phân phối của 1 đơn vị đóng gói.

Nếu có sử dụng chất bảo quản, ghi tên chất bảo quản trên nhãn.

Đối với các hỗn dịch uống có liều tính theo giọt, ghi rõ số giọt của mỗi mililít hay mỗi gam chế phẩm. Phải có câu chỉ dẫn “Lắc kỹ trước khi dùng”.

Hỗn dịch tiêm

Đáp ứng các yêu cầu quy định tại Phụ lục 1.19 Thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền, thuốc cấy. Trừ khi có chỉ dẫn khác, hỗn dịch tiêm không được dùng để tiêm tĩnh mạch, tiêm ngoài màng cứng hoặc tiêm ống sống.

Hỗn dịch uống

Hỗn dịch uống là hỗn dịch thuốc dùng đường uống, được đóng gói đơn liều hay đa liều. Dạng đóng gói đa liều có dụng cụ đong thuốc đi kèm để lấy được thể tích liều quy định. Dụng cụ này thường là một chiếc thìa hoặc một cốc đong thể tích 5 ml hoặc bội số của 5 ml, hoặc là một ống dạng bơm tiêm để lấy các thể tích khác.

Hỗn dịch uống nhỏ giọt được uống ở các thể tích nhỏ như giọt bằng dụng cụ thích hợp.

Hỗn dịch uống cũng có thể thu được bằng cách pha loãng chế phẩm đậm đặc để pha hỗn dịch uống hoặc phân tán thuốc bột/thuốc cốm để pha hỗn dịch uống trong dung môi thích hợp theo hướng dẫn sử dụng. Thuốc bột hoặc thuốc cốm để pha hỗn dịch uống phải đáp ứng các yêu cầu quy định tại Phụ lục 1.7 Thuốc bột hoặc Phụ lục 1.8 Thuốc cốm tương ứng. Sau khi pha, hỗn dịch thuốc thu được phải đáp ứng các yêu cầu của hỗn dịch uống.

Độ đồng đều đơn vị liều (Phụ lục 11.9)

Hỗn dịch uống đóng gói đơn liều phải đáp ứng yêu cầu của phép thử Độ đồng đều đơn vị liều. Phép thử này cũng có thể được thay thế bằng phép thử Độ đồng đều hàm lượng được đề cập dưới đây khi được chứng minh là phù hợp. Không yêu cầu thực hiện phép thử này với các thành phần dược liệu có trong thuốc.

Độ đồng đều hàm lượng (Phụ lục 11.2)

Nếu không có chỉ dẫn khác, hỗn dịch uống đóng gói đơn liều phải đáp ứng yêu cầu của phép thử Độ đồng đều hàm lượng. Lắc kỹ từng đơn vị đóng gói, lấy hết toàn bộ lượng thuốc trong từng đơn vị để định lượng.

Độ đồng đều khối lượng của các liều đơn đối với chế phẩm đóng gói đa liều

Lắc kỹ từng đơn vị đóng gói trước khi lấy thuốc. Dùng dụng cụ đong thuốc cung cấp kèm theo để lấy riêng rẽ, ngẫu nhiên 20 liều từ một hoặc nhiều đơn vị đóng gói. Xác định khối lượng từng liều và khối lượng trung bình. Không quá 2 liều có khối lượng chênh lệch quá 10 % và không có liều nào có khối lượng chênh lệch quá 20 % so với khối lượng trung bình. Không áp dụng phép thử này với các hỗn dịch uống nhỏ giọt.

Liều và độ đồng đều liều của hỗn dịch uống nhỏ giọt

Lắc kỹ một đơn vị đóng gói. Chuyển số giọt thuốc hoặc lượng thuốc theo quy định cho 1 liều vào một ống đong có chia vạch thích hợp bằng dụng cụ nhỏ giọt hoặc dụng cụ đong thuốc được đóng kèm theo. Tốc độ nhỏ giọt không quá 2 giọt/giây. Cân thuốc. Chuyển thêm 1 liều thuốc nữa vào ống đong và cân lại. Lặp lại các thao tác lắc, thêm thuốc và cân lại như trên đến khi thu được khối lượng của 10 đơn vị liều. Xác định khối lượng từng liều và khối lượng trung bình. Không có liều nào có khối lượng chênh lệch quá 10 % so với khối lượng trung bình.

Nếu nhãn ghi liều theo khối lượng, tổng khối lượng của 10 liều cân được không chênh lệch quá 15 % so với khối lượng của 10 liều được tính theo thông tin trên nhãn.

Nếu nhãn ghi liều theo thể tích, xác định tổng thể tích của 10 liều. Tổng thể tích của 10 liều đong được không chênh lệch quá 15 % so với thể tích của 10 liều được tính theo thông tin trên nhãn.

Độ hòa tan

Khi được áp dụng, hỗn dịch uống phải đáp ứng yêu cầu của phép thử Độ hòa tan theo quy định trong chuyên luận riêng.

Sirô thuốc dạng hỗn dịch

Sirô thuốc dạng hỗn dịch là hỗn dịch thuốc dùng đường uống có vị ngọt và độ nhớt cao. Sirô thuốc dạng hỗn dịch đáp ứng các quy định của hỗn dịch uống và các quy định tại Phụ lục 1.4 Sirô thuốc.

Hỗn dịch dùng tại niêm mạc miệng

Hỗn dịch dùng tại niêm mạc miệng là hỗn dịch thuốc được đưa vào khoang miệng hoặc một vùng cụ thể trong khoang miệng như răng, lợi, dưới lưỡi hoặc họng bằng các cách khác nhau thông qua các dụng cụ thích hợp nhằm phát huy tác dụng tại chỗ hoặc toàn thân, bao gồm hỗn dịch dùng cho răng và lợi, hỗn dịch nhỏ giọt vào niêm mạc miệng, hỗn dịch xịt niêm mạc miệng (như các hỗn dịch xịt dưới lưỡi, hỗn dịch xịt họng,...).

Các hỗn dịch xịt dùng tại niêm mạc miệng thường được đóng gói đa liều trong đồ đựng có kèm theo dụng cụ xịt để tạo hạt mịn hoặc trong đồ đựng có áp suất thích hợp được gắn với đầu phun có hoặc không có van định liều kèm theo. Tùy thuộc kích thước của các giọt được tạo ra sau khi xịt, thuốc sẽ được lắng đọng tại khoang miệng hoặc họng như mong muốn. Với đồ đựng có kèm theo van định liều, sau mỗi lần xịt, chỉ một lượng thuốc xác định được giải phóng.

Độ đồng đều đơn vị liều (Phụ lục 11.9)

Hỗn dịch dùng tại niêm mạc miệng đóng gói đơn liều phải đáp ứng yêu cầu của phép thử Độ đồng đều đơn vị liều. Trừ khi có chỉ dẫn khác, đối VỚI hỗn dịch nhỏ giọt vào niêm mạc miệng đóng gói đơn liều có tác dụng toàn thân, phép thử này có thể được thay thế bằng phép thử Độ đồng đều hàm lượng được đề cập dưới đây khi được chứng minh là phù hợp. Không yêu cầu thực hiện phép thử này với các thành phần dược liệu có trong thuốc.

Trừ khi có chỉ dẫn khác, các hỗn dịch xịt định liều dưới lưỡi và xịt định liều tại niêm mạc miệng có tác dụng toàn thân phải đáp ứng yêu cầu của phép thử Độ đồng đều đơn vị liều. Phép thử này cũng có thể được thay thế bằng phép thử Độ đồng đều liều phân phối được đề cập dưới đây khi được chứng minh là phù hợp. Không yêu cầu thực hiện phép thử này với các thành phần dược liệu có trong thuốc.

Độ đồng đều hàm lượng (Phụ lục 11.2)

Hỗn dịch nhỏ giọt vào niêm mạc miệng đóng gói đơn liều có tác dụng toàn thân phải đáp ứng yêu cầu của phép thử Độ đồng đều hàm lượng. Lắc kỹ từng đơn vị đóng gói, lấy hết toàn bộ lượng thuốc trong từng đơn vị để định lượng.

Độ đồng đều liều phân phối

Các hỗn dịch xịt định liều dưới lưỡi và xịt định liều tại niêm mạc miệng có tác dụng toàn thân phải đáp ứng yêu cầu của phép thử sau:

Sử dụng một thiết bị có khả năng thu giữ toàn bộ lượng thuốc của một liều được giải phóng ra khỏi đồ đựng thuốc. Lắc kỹ một đơn vị đóng gói trong 5 s và xịt bỏ 1 liều, cách xịt theo đúng hướng dẫn sử dụng. Đợi tối thiểu 5 s, lắc đồ đựng trong 5 s và xịt bỏ tiếp 1 liều nữa. Lặp lại các thao tác trên thêm 3 lần nữa. Sau 2 s, xịt 1 liều thuốc vào thiết bị thu mẫu. Lấy toàn bộ lượng thuốc ra khỏi thiết bị thu mẫu bằng cách rửa thiết bị nhiều lần và xác định hàm lượng dược chất trong dịch rửa gộp thu được. Lặp lại toàn bộ quy trình thử này với 9 đơn vị đóng gói nữa.

Trừ khi có chỉ dẫn khác, chế phẩm đạt yêu cầu của phép thử nếu có không quá một đơn vị liều có hàm lượng nằm ngoài khoảng 75 % đến 125 % và không có đơn vị liều nào có hàm lượng nằm ngoài khoảng 65 % đến 135 % của hàm lượng trung bình. Nếu có 2 hoặc tối đa 3 đơn vị liều có hàm lượng nằm ngoài khoảng 75 % đến 125 % nhưng trong khoảng 65 % đến 135 % của hàm lượng trung bình, lặp lại phép thử trên với 20 đơn vị đóng gói nữa. Chế phẩm đạt yêu cầu của phép thử nếu có không quá 3 đơn vị liều trong tổng số 30 đơn vị liều đem thử có hàm lượng nằm ngoài khoảng 75 % đến 125 % và không có đơn vị liều nạo có hàm lượng nằm ngoài khoảng 65 % đến 135 % của hàm lượng trung bình.

Hỗn dịch hít, Hỗn dịch khí dung

Đáp ứng các yêu cầu quy định tại Phụ lục 1.17 Thuốc hít.

Hỗn dịch nhỏ mắt

Đáp ứng các yêu cầu quy định của Thuốc nhỏ mắt tại Phụ lục 1.14 Thuốc dùng tại mắt. Hỗn dịch nhỏ mắt không được phân phối và sử dụng nếu có dấu hiệu bị đóng bánh hoặc kết khối.

Hỗn dịch nhỏ mũi, xịt mũi

Đáp ứng các yêu cầu quy định của Thuốc nhỏ mũi, xịt mũi tại Phụ lục 1.15 Thuốc dùng tại mũi.

Hỗn dịch nhỏ tai, xịt tai

Đáp ứng các yêu cầu quy định của Thuốc nhỏ tai, xịt tai tại Phụ lục 1.16 Thuốc dùng tại tai.

Hỗn dịch dùng đường âm đạo

Hỗn dịch dùng đường âm đạo là hỗn dịch thuốc được đưa vào âm đạo để phát huy tác dụng tại chỗ hoặc toàn thân hoặc để chẩn đoán bệnh. Thuốc thường được đóng đơn liều trong các đồ đựng được chế tạo thích hợp hoặc được gắn kèm một dụng cụ thích hợp để đưa thuốc vào âm đạo.

Hỗn dịch dùng đường âm đạo cũng có thể thu được bằng cách phân tán thuốc bột hoặc viên nén để pha hỗn dịch dùng đường âm đạo trong dung môi thích hợp theo hướng dẫn sử dụng trước khi dùng. Thuốc bột để pha hỗn dịch dùng đường âm đạo phải đáp ứng các yêu cầu quy định tại Phụ lục 1.7 Thuốc bột. Viên nén để pha hỗn dịch dùng đường âm đạo phải đáp ứng các yêu cầu chung của viên nén và yêu cầu riêng của viên nén phân tán trong nước quy định tại Phụ lục 1.20 Thuốc viên nén. Hỗn dịch thuốc thu được sau khi pha đáp ứng các yêu cầu của Hỗn dịch dùng đường âm đạo.

Độ đồng đều đơn vị liều (Phụ lục 11.9)

Hỗn dịch dùng đường âm đạo đóng gói đơn liều và có tác dụng toàn thân phải đáp ứng yêu cầu của phép thử Độ đồng đều đơn vị liều. Không yêu cầu thực hiện phép thử này với các thành phần dược liệu có trong thuốc.

Hỗn dịch dùng đường trực tràng

Hỗn dịch dùng đường trực tràng là hỗn dịch thuốc được đưa vào trực tràng để phát huy tác dụng tại chỗ hoặc toàn thân, hoặc để chẩn đoán bệnh. Thuốc được đóng trong các đồ đựng được chế tạo thích hợp hoặc được gắn kèm một dụng cụ thích hợp để đưa thuốc vào trực tràng.

Hỗn dịch dùng đường trực tràng cũng có thể thu được bằng cách phân tán thuốc bột hoặc viên nén để pha hỗn dịch dùng đường trực tràng trong dung môi thích hợp theo hướng dẫn sử dụng trước khi dùng. Thuốc bột để pha hỗn dịch dùng đường trực tràng phải đáp ứng các yêu cầu quy định tại Phụ lục 1.7 Thuốc bột. Thuốc viên nén để pha hỗn dịch dùng đường trực tràng phải đáp ứng các yêu cầu chung của viên nén và yêu cầu riêng của viên nén phân tán trong nước quy định tại Phụ lục 1.20 Thuốc viên nén. Hỗn dịch thuốc thu được sau khi pha đáp ứng các yêu cầu của Hỗn dịch dùng đường trực tràng.

Độ đồng đều đơn vị liều (Phụ lục 11.9)

Hỗn dịch dùng đường trực tràng đóng gói đơn liều và có tác dụng toàn thân phải đáp ứng yêu cầu của phép thử Độ đồng đều đơn vị liều. Không yêu cầu thực hiện phép thử này với các thành phần dược liệu có trong thuốc.

Hỗn dịch nội bàng quang

Hỗn dịch nội bàng quang là hỗn dịch thuốc pha trong nước để truyền vào bàng quang qua đường niệu đạo bằng một dụng cụ thích hợp. Hỗn dịch nội bàng quang có thể được đóng gói trong đồ đựng bằng thủy tinh, bằng chất dẻo hoặc trong bơm tiêm đóng sẵn thuốc để nối được với ống thông tiểu.

Trừ khi có chỉ dẫn khác, hỗn dịch nội bàng quang phải vô khuẩn.

Nước dùng để sản xuất hỗn dịch nội bàng quang phải đáp ứng các yêu cầu trong chuyên luận riêng Nước để pha thuốc tiêm.

Các chất dùng trong pha chế hỗn dịch nội bàng quang phải đáp ứng yêu cầu trong Phụ lục 13.2 Phép thử nội độc tố vi khuẩn.

Hỗn dịch nội bàng quang thường chứa các tá dược để điều chỉnh độ đẳng trương so với máu.

Hỗn dịch nội bàng quang cũng có thể thu được bằng cách pha loãng chế phẩm đậm đặc vô khuẩn để pha hỗn dịch nội bàng quang hoặc phân tán thuốc bột/thuốc bột đông khô vô khuẩn để pha hỗn dịch nội bàng quang trong dung môi thích hợp theo hướng dẫn sử dụng ngay trước khi dùng. Dung môi để pha loãng hay phán tán thuốc phải vô khuẩn. Hỗn dịch thuốc thu được sau khi pha phải đáp ứng các yêu cầu của Hỗn dịch nội bàng quang.

Trừ các phép thử Xác định giới hạn các tiểu phân không nhìn thấy bằng mắt thường và Xác định giới hạn các tiểu phân nhìn thấy bằng mắt thường, thuốc bột/thuốc bột đông khô để pha hỗn dịch nội bàng quang phải đáp ứng các yêu cầu của Bột pha tiêm và chế phẩm đậm đặc để pha hỗn dịch nội bàng quang phải đáp ứng các yêu cầu của Chế phẩm đậm đặc để pha thuốc tiêm hoặc thuốc tiêm truyền quy định tại Phụ lục 1.19 Thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền, thuốc cấy.

Độ đồng đều đơn vị liều (Phụ lục 11.9)

Hỗn dịch nội bàng quang đóng gói đơn liều phải đáp ứng yêu cầu của phép thử Độ đồng đều đơn vị liều. Phép thử này cũng có thể được thay thế bằng phép thử Độ đồng đều hàm lượng được đề cập dưới đây khi được chứng minh là phù hợp.

Độ đồng đều hàm lượng (Phụ lục 11.2)

Nếu không có chỉ dẫn khác, hỗn dịch nội bàng quang đóng gói đơn liều có hàm lượng dược chất nhỏ hơn 2 mg hoặc nhỏ hơn 2 % so với khối lượng của 1 đơn vị liều phải đáp ứng yêu cầu của phép thử. Độ đồng đều hàm lượng. Lắc kỹ từng đơn vị đóng gói, lấy hết toàn bộ lượng thuốc trong từng đơn vị để định lượng. Đối với thuốc có từ 2 dược chất trở lên, chỉ yêu cầu thử độ đồng đều hàm lượng với thành phần dược chất nào có hàm lượng nhỏ như quy định ở trên.

Thử vô khuẩn (Phụ lục 13.7)

Trừ khi có chỉ dẫn khác, hỗn dịch nội bàng quang phải đáp ứng yêu cầu của phép thử Thử vô khuẩn.

Nội độc tố vi khuẩn (Phụ lục 13.2) và Chất gây sốt (Phụ lục 13.4)

Hỗn dịch nội bàng quang, bao gồm cả hỗn dịch thu được sau khi pha loãng chế phẩm đậm đặc hoặc phân tán thuốc bột/thuốc bột đông khô trong dung môi vô khuẩn theo hướng dẫn sử dụng, phải đáp ứng yêu cầu của Phép thử nội độc tố vi khuẩn hoặc Phép thử chất gây sốt theo quy định trong chuyên luận riêng.

Hỗn dịch dùng trên da

Hỗn dịch dùng trên da là hỗn dịch thuốc dùng để bôi hoặc phun lên da nhằm đưa dược chất tới bề mặt da hoặc thấm qua da. Các chế phẩm dùng trên da như chế phẩm gội đầu, thuốc bọt, lotion đều có thể ở dạng hỗn dịch. Hỗn dịch dùng trên da dự định để dùng trên các vùng da bị tổn thương nặng phải vô khuẩn.

Thử vô khuẩn (Phụ lục 13.7)

Khi có yêu cầu phải vô khuẩn, hỗn dịch dùng trên da phải đáp ứng yêu cầu của phép thử Thử vô khuẩn.

1.6 NHŨ TƯƠNG THUỐC

Định nghĩa

Nhũ tương thuốc là các chế phẩm thuốc dạng lỏng hoặc mềm có chứa một hoặc nhiều dược chất được điều chế bằng cách sử dụng các chất nhũ hóa để trộn đều hai chất lỏng không đồng tan được gọi theo quy ước là: Dầu (bao gồm các dầu, mỡ, sáp, tinh dầu, chất nhựa và những dược chất không tan trong nước) và Nước (bao gồm nước cất, nước thơm, nước sắc, nước hãm hoặc các dung dịch của các dược chất trong nước, v.v...). Nhũ tương thuốc có thể dùng theo nhiều đường khác nhau như tiêm, uống, hít, niêm mạc miệng, mắt, mũi, tai, trực tràng, bàng quang, âm đạo và dùng trên da.

Trong nhũ tương thuốc, một trong hai chất lỏng là pha phân tán hoặc pha nội, ở dạng giọt có đường kính từ 0,1 μm đến 100 μm, phân tán đều trong chất lỏng kia gọi là môi trường phân tán hoặc pha ngoại. Với các vi nhũ tương và nano nhũ tương, kích thước giọt phân tán nhỏ hơn 0,1 μm.

Khi dầu là pha phân tán và nước là môi trường phân tán thì nhũ tương là kiểu dầu trong nước, có ký hiệu là D/N. Khi nước là pha phân tán và dầu là môi trường phân tán thì nhũ tương là kiểu nước trong dầu có ký hiệu là N/D.

Chất nhũ hóa quyết định kiểu nhũ tương và giúp ổn định chúng do ngăn cản sự kết tụ các giọt nhỏ thành giọt lớn, dẫn đến sự tách lớp. Chất nhũ hóa hòa tan trong nước sẽ tạo ra kiểu nhũ tương D/N; chất nhũ hóa hòa tan trong dầu, mỡ, sáp sẽ tạo ra kiểu nhũ tương N/D. Các chất nhũ hóa là chất hoạt động bề mặt, khi có lực phân tán sẽ tập trung lên bề mặt tiếp xúc giữa hai pha, làm giảm sức căng liên bề mặt, tạo ra hàng rào ngăn cản không cho các giọt kết tụ lại, nhờ vậy nhũ tương được hình thành và ổn định. Các chất cao phân tử thân nước thiên nhiên, bán tổng hợp hay tổng hợp có thể được sử dụng phối hợp với chất nhũ hóa hoạt động bề mặt trong các nhũ tương kiểu D/N do chúng tập hợp lên bề mặt tiếp xúc giữa hai pha và làm tăng độ nhớt của pha nước, nhờ vậy làm giảm sự kết tụ các giọt pha phân tán là nguyên nhân dẫn đến hiện tượng tách pha.

Ngoài tá dược nhũ hóa, tùy thuộc đặc tính của dược chất và đường dùng thuốc, các nhũ tương thuốc có thể có thêm một số tá dược khác như chất chống oxy hóa, chất điều chỉnh pH, chất làm tăng độ tan, chất điều chỉnh độ nhớt, chất điều chỉnh độ đẳng trương so với máu và mô, chất bảo quản kháng khuẩn, chất thơm, chất làm ngọt, chất màu, chất đẩy,... Các tá dược này không được gây ảnh hưởng bất lợi đến tác dụng điều trị dự kiến của thuốc cũng như không gây độc tính hay kích ứng tại chỗ quá mức khi dùng ở nồng độ sử dụng trong công thức.

Theo thể chất, nhũ tương thuốc có thể chia thành 2 loại:

- Nhũ tương thuốc dạng lỏng, thường được gọi ngắn gọn là nhũ tương, có thể chất lỏng, sánh, có thể rót được.

- Nhũ tương thuốc dạng mềm, thường được gọi là kem và trong một số trường hợp có thể là mỡ (thuốc mỡ thể nhũ tương), có thể chất mềm, mịn, có thể phết thành lớp.

Sản xuất

Trong quá trình điều chế nhũ tương thuốc, phải áp dụng các biện pháp thích hợp để kiểm soát kích thước các tiểu phân pha phân tán sao cho phù hợp với mục đích sử dụng.

Trường hợp phải sử dụng chất bảo quản kháng khuẩn trong công thức pha chế, cần chứng minh sự cần thiết cũng như hiệu quả kháng khuẩn của chất bảo quản được lựa chọn, sử dụng phương pháp và tiêu chuẩn đánh giá quy định tại Phụ lục 13.8 Xác định hiệu quả kháng khuẩn của chất bảo quản. Không yêu cầu thực hiện phép thử này với mục đích để kiểm tra chất lượng thuốc.

Đối với các nhũ tương thuốc có yêu cầu vô khuẩn, phải sử dụng nguyên liệu và phương pháp pha chế phù hợp nhằm đảm bảo thu được chế phẩm vô khuẩn đồng thời phòng tránh việc phát sinh các tạp nhiễm cũng như sự phát triển của vi sinh vật trong chế phẩm. Liên quan đến các phương pháp sản xuất thuốc vô khuẩn, tham khảo Phụ lục 16.1 Các phương pháp tiệt khuẩn.

Đối với các nhũ tương thuốc không vô khuẩn, phải áp dụng các biện pháp thích hợp trong pha chế, đóng gói, bảo quản và phân phối nhằm đảm bảo độ nhiễm khuẩn của thuốc nằm trong giới hạn cho phép theo quy định tại Phụ lục 13.6 Thử giới hạn nhiễm khuẩn.

Đối với các nhũ tương thuốc đóng đơn liều, lượng thuốc được đóng gói phải đảm bảo để có thể lấy ra được lượng thuốc ghi trên nhãn.

Yêu cầu chất lượng chung

Tính chất

Khi quan sát bằng mắt thường, nhũ tương thuốc dạng lỏng phải có thể chất lỏng, đục trắng và đồng nhất giống như sữa, nhũ tương thuốc dạng mềm phải có thể chất mềm, mịn và đồng nhất giống như kem. Trừ các nhũ tương thuốc dùng đường tiêm và đường nội bàng quang không được có hiện tượng tách lớp, một số nhũ tương thuốc dạng lỏng khác có thể bị tách lớp nhưng phải trở lại trạng thái đồng nhất ngay sau khi lắc. Khi nhũ tương bị thay đổi màu sắc, có thể đó là dấu hiệu của biến đổi hóa học hoặc nhiễm khuẩn.

Thể tích (Phụ lục 11.1)

Nếu không có chỉ dẫn khác, nhũ tương thuốc dạng lỏng phải đáp ứng yêu cầu của phép thử Giới hạn cho phép về thể tích của các thuốc dạng lòng. Không yêu cầu thực hiện phép thử này với các thuốc đã thử Độ đồng đều đơn vị liều hoặc Độ đồng đều khối lượng.

pH, Định tính, Định lượng và các yêu cầu chất lượng khác

Phải đáp ứng yêu cầu chất lượng chung của từng loại thuốc và theo quy định trong chuyên luận riêng.

Bảo quản

Bảo quản trong đồ đựng kín. Các nhũ tương thuốc có yêu cầu vô khuẩn được bảo quản trong đồ đựng vô khuẩn. Cần xem xét sử dụng các đồ đựng tránh ánh sáng khi sự biến đổi hóa học do ánh sáng có thể ảnh hưởng đến độ ổn định của thuốc.

Ghi nhãn

Nhãn phải đáp ứng các quy định hiện hành.

Trường hợp thuốc là nhũ tương hít/nhũ tương khí dung có định liều đóng gói đa liều, ghi rõ hàm lượng dược chất trong mỗi liều phân phối (liều xịt), số liều xịt để tạo thành một liều khuyến cáo tối thiểu và khi cần, tổng số liều xịt của một đơn vị đóng gói.

Nếu có sử dụng chất bảo quản, ghi tên chất bảo quản trên nhãn.

Đối với các nhũ tương uống có liều tính theo giọt, ghi rõ số giọt của mỗi mililít hay mỗi gam chế phẩm. Nhũ tương thuốc dạng lỏng cần ghi câu chỉ dẫn "Lắc kỹ trước khi dùng”.

Nhũ tương tiêm, tiêm truyền

Đáp ứng các yêu cầu quy định tại Phụ lục 1.19 Thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền, thuốc cấy.

Nhũ tương uống

Nhũ tương uống là nhũ tương thuốc dạng lỏng dùng đường uống, được đóng gói đơn liều hoặc đa liều. Dạng đóng gói đa liều có dụng cụ đong thuốc đi kèm để lấy được thể tích liều quy định. Dụng cụ này thường là một chiếc thìa hoặc một cốc đong thể tích 5 ml hoặc bội số của 5 ml, hoặc là một ống dạng bơm tiêm để lấy các thể tích khác.

Nhũ tương uống nhỏ giọt được uống ở các thể tích nhỏ như giọt bằng dụng cụ thích hợp.

Độ đồng đều đơn vị liều (Phụ lục 11.9)

Nhũ tương uống đóng gói đơn liều phải đáp ứng yêu cầu của phép thử Độ đồng đều đơn vị liều. Phép thử này cũng có thể được thay thế bằng phép thử Độ đồng đều hàm lượng được đề cập dưới đây khi được chứng minh là phù hợp. Không yêu cầu thực hiện phép thử này với các thành phần dược liệu có trong thuốc.

Độ đồng đều hàm lượng (Phụ lục 11.2)

Nếu không có chỉ dẫn khác, nhũ tương uống đóng gói đơn liều phải đáp ứng yêu cầu của phép thử Độ đồng đều hàm lượng. Lắc kỹ từng đơn vị đóng gói, lấy hết toàn bộ lượng thuốc trong từng đơn vị đóng gói để định lượng.

Độ đồng đều khối lượng của các liều đơn đối với chế phẩm đóng gói đa liều

Lắc kỹ từng đơn vị đóng gói trước khi lấy thuốc. Dùng dụng cụ đong thuốc cung cấp kèm theo để lấy riêng rẽ, ngẫu nhiên 20 liều từ một hoặc nhiều đơn vị đóng gói. xác định khối lượng từng liều và khối lượng trung bình. Không quá 2 liều có khối lượng chênh lệch quá 10 % và không có liều nào có khối lượng chênh lệch quá 20 % so với khối lượng trung bình. Phép thử này không áp dụng với các nhũ tương uống nhỏ giọt.

Liều và độ đồng đều liều của nhũ tương uống nhỏ giọt

Lắc kỹ một đơn vị đóng gói. Chuyển số giọt thuốc hoặc lượng thuốc theo quy định cho 1 liều vào một ống đong có chia vạch thích hợp bằng dụng cụ nhỏ giọt hoặc dụng cụ đong thuốc được đóng kèm theo. Tốc độ nhỏ giọt không quá 2 giọt/giây. Cân thuốc. Chuyển thêm 1 liều thuốc nữa vào ống đong và cân lại. Lặp lại các thao tác lắc, thêm thuốc và cân lại như trên đến khi thu được khối lượng của 10 liều. Xác định khối lượng từng liều và khối lượng trung bình. Không có liều nào có khối lượng chênh lệch quá 10 % so với khối lượng trung bình.

Nếu nhãn ghi liều theo khối lượng, tổng khối lượng của 10 liều cân được không chênh lệch quá 15 % so với khối lượng của 10 liều được tính theo thông tin trên nhãn.

Nếu nhãn ghi liều theo thể tích, xác định tổng thể tích của 10 liều. Tổng thể tích của 10 liều đong được không chênh lệch quá 15 % so với thể tích của 10 liều được tính theo thông tin trên nhãn.

Nhũ tương dùng tại niêm mạc miệng

Nhũ tương dùng tại niêm mạc miệng là nhũ tương thuốc được đưa vào khoang miệng hoặc một vùng cụ thể trong khoang miệng như răng, lợi, dưới lưỡi hoặc họng bằng các cách khác nhau thông qua các dụng cụ thích hợp nhằm phát huy tác dụng tại chỗ hoặc toàn thân, bao gồm nhũ tương dạng lỏng như nhũ tương nhỏ giọt vào niêm mạc miệng, nhũ tương xịt niêm mạc miệng, nhũ tương xịt dưới lưỡi, nhũ tương xịt họng,... và các nhũ tương dạng mềm như các thuốc kem, thuốc mỡ thể nhũ tương dùng bôi răng, lợi, niêm mạc miệng.

Các nhũ tương xịt dùng tại niêm mạc miệng thường được đóng gói đa liều trong đồ đựng có gắn dụng cụ xịt để tạo hạt mịn hoặc trong đồ đựng có áp suất thích hợp được gắn với đầu phun có hoặc không có van định liều kèm theo. Tùy thuộc kích thước của các giọt được tạo ra sau khi xịt, thuốc sẽ được lắng đọng tại khoang miệng hoặc họng như mong muốn. Đối với đồ đựng có gắn van định liều, sau mỗi lần xịt, chỉ một lượng thuốc xác định được giải phóng.

Nhũ tương dùng tại niêm mạc miệng dạng mềm phải đáp ứng các yêu cầu quy định tại Phụ lục 1.12 Thuốc mềm dùng trên da và niêm mạc.

Nhũ tương dùng tại niêm mạc miệng dạng lỏng phải đáp ứng các yêu cầu sau:

Độ đồng đều đơn vị liều (Phụ lục 11.9)

Nhũ tương dùng tại niêm mạc miệng đóng gói đơn liều phải đáp ứng yêu cầu của phép thử Độ đồng đều đơn vị liều. Trừ khi có chỉ dẫn khác, đối với các nhũ tương nhỏ giọt vào niêm mạc miệng đóng gói đơn liều có tác dụng toàn thân, phép thử này có thể được thay thế bằng phép thử Độ đồng đều hàm lượng được đề cập dưới đây khi được chứng minh là phù hợp. Không yêu cầu thực hiện phép thử này với các thành phần dược liệu có trong thuốc.

Trừ khi có chỉ dẫn khác, các nhũ tương xịt định liều dưới lưỡi và xịt định liều tại niêm mạc miệng có tác dụng toàn thân phải đáp ứng yêu cầu của phép thử Độ đồng đều đơn vị liều. Phép thử này cũng có thể được thay thế bằng phép thử Độ đồng đều liều phân phối được đề cập dưới đây khi được chứng minh, là phù hợp. Không yêu cầu thực hiện phép thử này với các thành phần dược liệu có trong thuốc.

Độ đồng đều hàm lượng (Phụ lục 11.2)

Nhũ tương nhỏ giọt vào niêm mạc miệng đóng gói đơn liều có tác dụng toàn thân phải đáp ứng yêu cầu của phép thử Độ đồng đều hàm lượng. Lắc kỹ từng đơn vị đóng gói, lấy hết toàn bộ lượng thuốc trong từng đơn vị đóng gói để định lượng.

Độ đồng đều liều phân phối

Các nhũ tương xịt định liều dưới lưỡi và xịt định liều vào niêm mạc miệng có tác dụng toàn thân phải đáp ứng yêu cầu của phép thử sau:

Sử dụng một thiết bị có khả năng thu giữ toàn bộ lượng thuốc của một liều được giải phóng ra khỏi đồ đựng thuốc. Lắc kỹ một đơn vị đóng gói và xịt bỏ 1 liều, cách xịt theo đúng hướng dẫn sử dụng. Đợi tối thiểu 5 s, lắc đồ đựng trong 5 s và xịt bỏ tiếp 1 liều nữa. Lặp lại các thao tác trên thêm 3 lần nữa. Sau 2 s, xịt 1 liều thuốc vào thiết bị thu mẫu. Lấy toàn bộ lượng thuốc ra khỏi thiết bị thu mẫu bằng cách rửa thiết bị nhiều lần và xác định hàm lượng dược chất trong dịch rửa gộp thu được. Lặp lại toàn bộ quy trình thử này với 9 đơn vị đóng gói nữa.

Trừ khi có chỉ dẫn khác, chế phẩm đạt yêu cầu của phép thử nếu có không quá một đơn vị liều có hàm lượng nằm ngoài khoảng 75 % đến 125 % và không có đơn vị liều nào có hàm lượng nằm ngoài khoảng 65 % đến 135 % của hàm lượng trung bình. Nếu có 2 hoặc tối đa 3 đơn vị liều có hàm lượng nằm ngoài khoảng 75 % đến 125 % nhưng trong khoảng 65 % đến 135 % của hàm lượng trung bình, lặp lại phép thử trên với 20 đơn vị đóng gói nữa. Chế phẩm đạt yêu cầu của phép thử nếu có không quá 3 đơn vị liều trong tổng số 30 đơn vị liều đem thử có hàm lượng nằm ngoài khoảng 75 % đến 125 % và không có đơn vị liều nào có hàm lượng nằm ngoài khoảng 65 % đến 135 % của hàm lượng trung bình.

Nhũ tương hít, Nhũ tương khí dung

Đáp ứng các yêu cầu quy định tại Phụ lục 1.17 Thuốc hít.

Nhũ tương dùng tại mắt

Nhũ tương dùng tại mắt dạng lỏng đáp ứng các yêu cầu quy định tại Phụ lục 1.14 Thuốc nhỏ mắt.

Nhũ tương tra mắt dạng mềm (thuốc kem, thuốc mỡ thể nhũ tương) đáp ứng các yêu cầu quy định tại Phụ lục 1.12 Thuốc mềm dùng trên da và niêm mạc.

Nhũ tương dùng tại mũi

Nhũ tương dùng tại mũi dạng lòng đáp ứng các yêu cầu quy định tại Phụ lục 1.15 Thuốc dùng tại mũi.

Nhũ tương dùng tại mũi dạng mềm (thuốc kem, thuốc mỡ thể nhũ tương) đáp ứng các yêu cầu quy định tại Phụ lục 1.12 Thuốc mềm dùng trên da và niêm mạc.

Nhũ tương dùng cho tai

Nhũ tương dùng cho tai dạng lỏng đáp ứng các yêu cầu quy định tại Phụ lục 1.16 Thuốc dùng tại tai.

Nhũ tương dùng cho tai dạng mềm (thuốc kem, thuốc mỡ thể nhũ tương) đáp ứng các yêu cầu quy định tại Phụ lục 1.12 Thuốc mềm dùng trên da và niêm mạc.

Nhũ tương dùng đường âm đạo

Nhũ tương dùng đường âm đạo là nhũ tương thuốc dạng lỏng hoặc dạng mềm được đưa vào âm đạo với mục đích để phát huy tác dụng tại chỗ hoặc toàn thân hoặc để chẩn đoán bệnh. Thuốc thường được đóng đơn liều trong các đồ đựng được chế tạo thích hợp hoặc được gắn kèm một dụng cụ thích hợp để đưa thuốc vào âm đạo.

Nhũ tương dùng đường âm đạo dạng mềm (thuốc kem, thuốc mỡ thể nhũ tương) phải đáp ứng các yêu cầu quy định tại Phụ lục 1.12 Thuốc mềm dùng trên da và niêm mạc.

Độ đồng đều đơn vị liều (Phụ lục 11.9)

Nhũ tương dùng đường âm đạo dạng lỏng đóng gói đơn liều và có tác dụng toàn thân phải đáp ứng yêu cầu của phép thử Độ đồng đều đơn vị liều. Không yêu cầu thực hiện phép thử này với các thành phần dược liệu có trong thuốc.

Nhũ tương dùng đường trực tràng

Nhũ tương dùng đường trực tràng là nhũ tương thuốc dạng lỏng hoặc dạng mềm được đưa vào trực tràng để phát huy tác dụng tại chỗ hoặc toàn thân hoặc để chẩn đoán bệnh. Thuốc được đóng trong các đồ đựng được chế tạo thích hợp hoặc được gắn kèm một dụng cụ thích hợp để đưa thuốc vào trực tràng.

Nhũ tương dùng đường trực tràng dạng mềm (thuốc kem, thuốc mỡ thể nhũ tương) phải đáp ứng các yêu cầu quy định tại Phụ lục 1.12 Thuốc mềm dùng trên da và niêm mạc.

Độ đồng đều đơn vị liều (Phụ lục 11.9)

Nhũ tương dùng đường trực tràng dạng lỏng đóng gói đơn liều và có tác dụng toàn thân phải đáp ứng yêu cầu của phép thử Độ đồng đều đơn vị liều. Không yêu cầu thực hiện phép thử này với các thành phần dược liệu có trong thuốc.

Nhũ tương nội bàng quang

Nhũ tương nội bàng quang là nhũ tương thuốc dạng lỏng kiểu dầu trong nước (D/N) để truyền vào bàng quang qua đường niệu đạo bằng một dụng cụ thích hợp. Nhũ tương nội bàng quang có thể được đóng gói trong các đồ đựng bằng thủy tinh, chất dẻo hoặc trong các bơm tiêm đóng sẵn thuốc để nối được với ống thông tiểu, về cảm quan, nhũ tương nội bàng quang không được có hiện tượng tách lớp.

Trừ khi có chỉ dẫn khác, nhũ tương nội bàng quang phải vô khuẩn.

Nước dùng để sản xuất nhũ tương nội bàng quang phải đáp ứng các yêu cầu trong chuyên luận Nước để pha thuốc tiêm.

Các chất dùng trong pha chế nhũ tương nội bàng quang phải đáp ứng yêu cầu trong Phụ lục 13.2 Phép thử nội độc tố vi khuẩn.

Nhũ tương nội bàng quang thường chứa các tá dược để điều chỉnh độ đẳng trương so với máu.

Nhũ tương nội bàng quang cũng có thể thu được bằng cách pha loãng chế phẩm đậm đặc vô khuẩn dùng để pha nhũ tương nội bàng quang với một thể tích chất lỏng vô khuẩn thích hợp theo hướng dẫn sử dụng ngay trước khi dùng.

Trừ các phép thử Xác định giới hạn các tiểu phân không nhìn thấy bằng mắt thường và Xác định giới hạn các tiểu phân nhìn thấy bằng mắt thường, chế phẩm đậm đặc để pha nhũ tương nội bàng quang phải đáp ứng các yêu cầu của Chế phẩm đậm đặc để pha thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền quy định tại Phụ lục 1.19 Thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền, thuốc cấy. Nhũ tương thuốc thu được sau khi pha phải đáp ứng các yêu cầu của nhũ tương nội bàng quang.

Độ đồng đều đơn vị liều (Phụ lục 11.9)

Nhũ tương nội bàng quang đóng gói đơn liều phải đáp ứng yêu cầu của phép thử Độ đồng đều đơn vị liều. Phép thử này cũng có thể được thay thế bằng phép thử Độ đồng đều hàm lượng được đề cập dưới đây khi được chứng minh là phù hợp.

Độ đồng đều hàm lượng (Phụ lục 11.2)

Nếu không có chỉ dẫn khác, nhũ tương nội bàng quang đóng gói đơn liều có hàm lượng dược chất nhỏ hơn 2 mg hoặc nhỏ hơn 2 % so với khối lượng của 1 đơn vị liều phải đáp ứng yêu cầu của phép thử Độ đồng đều hàm lượng. Lắc kỹ từng đơn vị đóng gói, lấy hết toàn bộ lượng thuốc trong từng đơn vị để định lượng. Đối với thuốc có từ 2 dược chất trở lên, chỉ yêu cầu thử độ đồng đều hàm lượng với thành phần dược chất nào có hàm lượng nhỏ như quy định ở trên.

Thử vô khuẩn (Phụ lục 13.7)

Trừ khi có chỉ dẫn khác, nhũ tương nội bàng quang phải đáp ứng yêu cầu của phép thử Thử vô khuẩn.

Nội độc tố vi khuẩn (Phụ lục 13.2) và Chất gây sốt (Phụ lục 13.4)

Nhũ tương nội bàng quang, bao gồm cả nhũ tương thu được sau khi pha loãng chế phẩm đậm đặc dùng để pha nhũ tương nội bàng quang theo hướng dẫn sử dụng, phải đáp ứng yêu cầu của Phép thử nội độc tố vi khuẩn hoặc Phép thử chất gây sốt theo quy định trong chuyên luận riêng.

Nhũ tương dùng trên da

Nhũ tương dùng trên da là nhũ tương thuốc dạng lỏng hoặc dạng mềm dùng để bôi hoặc phun lên da nhằm đưa dược chất tới bề mặt da hoặc thấm qua da và phát huy tác dụng tại chỗ hoặc toàn thân. Các nhũ tương dùng trên đa dạng lỏng có thể là chế phẩm gội đầu, thuốc bọt, lotion hay nhũ tương keo. Các nhũ tương dùng trên da dạng mềm có thể là kem hoặc thuốc mỡ thể nhũ tương để bôi da. Nhũ tương dùng trên da dự định để dùng trên các vùng da bị tổn thương nặng phải vô khuẩn.

Nhũ tương dùng trên đa dạng mềm (thuốc kem, thuốc mỡ thể nhũ tương) phải đáp ứng các yêu cầu quy định tại Phụ lục 1.12 Thuốc mềm dùng trên da và niêm mạc.

Thử vô khuẩn (Phụ lục 13.7)

Khi có yêu cầu phải vô khuẩn, nhũ tương dùng trên da phải đáp ứng yêu cầu của phép thử Thử vô khuẩn.

1.7 THUỐC BỘT

Định nghĩa

Thuốc bột là các chế phẩm thuốc dạng rắn, gồm các hạt nhỏ, khô tơi, có độ mịn xác định, có chứa một hay nhiều dược chất. Ngoài dược chất, thuốc bột còn có thể có thêm các tá dược phù hợp, ví dụ thuốc bột dùng để uống có thể có thêm tá dược tạo mùi vị, tạo màu,... Thuốc bột pha tiêm có thể có thêm tá dược đệm, tăng độ tan,...

Thuốc bột có thể được dùng trực tiếp ở dạng bột để uống, để hít, để thổi vào khoang mũi, tai, để rắc hoặc xoa trên da,... hoặc được dùng để pha các thuốc dạng lỏng để dùng trên da, dùng đường uống, đường tiêm, đường nội bàng quang, đường trực tràng hoặc để nhỏ mắt.

Thuốc bột có thể được đóng gói đơn liều hoặc đa liều. Nếu. đóng gói đa liều với mục đích để phân liều khi sử dụng, phải có các dụng cụ định liều được gắn trực tiếp vào đồ đựng hoặc được đóng gói kèm theo.

Thuốc bột để dùng đường tiêm, đường nội bàng quang, dùng cho mắt hoặc các thuốc bột dự định để dụng trên các vết thương nghiêm trọng, vết thương có miệng rộng, dùng trên niêm mạc bị tổn thương, dùng trong tai khi màng nhĩ bị thủng phải vô khuẩn.

Sản xuất

Trong quá trình điều chế thuốc bột, phải áp dụng các biện pháp thích hợp để đảm bảo thu được thuốc bột có độ mịn và kích thước hạt phù hợp với mục đích sử dụng.

Đối với các thuốc bột vô khuẩn, phải sử dụng nguyên liệu và phương pháp pha chế phù hợp nhằm đảm bảo thu được chế phẩm vô khuẩn đồng thời phòng tránh việc phát sinh các tạp nhiễm cũng như sự phát triển của vi sinh vật trong chế phẩm. Liên quan đến các phương pháp sản xuất thuốc vô khuẩn, tham khảo Phụ lục 16.1 Các phương pháp tiệt khuẩn.

Đối với các thuốc bột không vô khuẩn, phải áp dụng các biện pháp thích hợp trong pha chế, đóng gói, bảo quản và phân phối nhằm đảm bảo độ nhiễm khuẩn của thuốc nằm trong giới hạn cho phép theo quy định tại Phụ lục 13.6 Thử giới hạn nhiễm khuẩn.

Yêu cầu chất lượng chung

Tính chất

Khi quan sát bằng mắt thường ở điều kiện thích hợp, thuốc bột phải khô tơi, không bị ẩm, vón, không bị thay đổi màu. Các thuốc bột đông khô có thể đóng thành bánh nhưng phải có màu đồng nhất.

Định tính, Định lượng và các yêu cầu chất lượng khác

Phải đạt yêu cầu chất lượng chung của từng loại thuốc và theo quy định trong chuyên luận riêng.

Bảo quản

Bảo quản trong đồ đựng kín. Để nơi khô. Các thuốc bột có yêu cầu vô khuẩn được bảo quản trong đồ đựng vô khuẩn.

Ghi nhãn

Ghi nhãn theo quy định hiện hành.

Ghi tên chất bảo quản nếu có.

Nếu chế phẩm là dạng vô khuẩn, phải ghi rõ trên nhãn.

Đối với các thuốc bột cần pha chế trước khi sử dụng, ghi rõ cách pha. Nếu thuốc được đóng gói đa liều, ghi rõ điều kiện bảo quản và hạn sử dụng của thuốc sau khi pha.

Đối với các thuốc bột hít định liều đóng gói đa liều, ghi rõ hàm lượng dược chất trong 1 liều phân phối (liều xịt), số liều phân phối để tạo thành một liều khuyến cáo tối thiểu và khi cần, tổng số liều phân phối của 1 đơn vị đóng gói.

Thuốc bột để uống

Thuốc bột để uống có thể dùng để nuốt trực tiếp hoặc được pha hoặc uống với nước hay một chất lỏng thích hợp. Thuốc bột để uống phải đáp ứng các yêu cầu chất lượng chung của thuốc bột.

Độ đồng đều đơn vị liều (Phụ lục 11.9)

Thuốc bột để uống đóng gói đơn liều phải đáp ứng yêu cầu của phép thử Độ đồng đều đơn vị liều. Phép thử này cũng có thể được thay thế bằng các phép thử Độ đồng đều hàm lượng và/hoặc phép thử Độ đồng đều khối lượng được đề cập dưới đây khi được chứng minh là phù hợp. Không yêu cầu thực hiện phép thử này với các thành phần dược liệu có trong thuốc.

Độ đồng đều hàm lượng (Phụ lục 11.2)

Nếu không có chỉ dẫn khác, thuốc bột để uống đóng gói đơn liều có hàm lượng dược chất dưới 2 mg hoặc dưới 2 % so với khối lượng bột thuốc trong một liều phải đáp ứng yêu cầu của phép thử độ đồng đều hàm lượng. Đối với thuốc có từ 2 dược chất trở lên, chỉ yêu cầu thử độ đồng đều hàm lượng với thành phần dược chất nào có hàm lượng nhỏ như quy định ở trên.

Độ đồng đều khối lượng (Phụ lục 11.3)

Thuốc bột để uống đóng gói đơn liều phải đáp ứng yêu cầu của phép thử Độ đồng đều khối lượng. Thuốc đã thử độ đồng đều hàm lượng của tất cả các thành phần dược chất thì không phải thử độ đồng đều khối lượng.

Độ đồng đều khối lượng của các liều đơn đối với chế phẩm đóng gói đa liều

Dùng dụng cụ đong liều được cung cấp kèm theo thuốc bột để uống đóng gói đa liều để lấy riêng rẽ, ngẫu nhiên 20 liều từ một hoặc nhiều đơn vị đóng gói. Xác định khối lượng từng liều và khối lượng trung bình. Không quá 2 liều có khối lượng chênh lệch quá 10 % và không có liều nào có khối lượng chênh lệch quá 20 % so với khối lượng trung bình.

Thuốc bột sủi bọt để uống

Thuốc bột sủi bọt để uống thường chứa các acid hữu cơ và muối carbonat hoặc hydrocarbonat, phản ứng với nhau khi có nước để giải phóng khí carbon dioxyd. Thuốc được hòa tan hoặc phân tán trong nước trước khi dùng.

Thuốc bột sủi bọt để uống phải đáp ứng các yêu cầu của Thuốc bột để uống và yêu cầu sau:

Độ rã

Trừ khi có chỉ dẫn khác, thuốc bột sủi bọt để uống đáp ứng yêu cầu của phép thử sau: Cho lượng bột thuốc của một liều vào cốc chứa 200 ml nước ở 15 °C đến 25 °C, phải có nhiều bọt khí bay ra. Quan sát khi không còn hiện tượng sủi bọt khí, thuốc được coi là rã hết nếu hòa tan hoặc phân tán hết trong nước. Lặp lại phép thử với 5 liều nữa. Chế phẩm đạt yêu cầu của phép thử nếu cả 6 liều rã trong vòng 5 min.

Thuốc bột dùng trên da

Thuốc bột dùng trên da có thể được dùng để đắp, rắc, bôi trực tiếp lên da, bao gồm cả da lành và da bị tổn thương. Thuốc cũng có thể được dùng để pha trong các chất lỏng thích hợp, tạo thành các dung dịch hoặc hỗn dịch để bôi lên các vùng da không bị tổn thương mà không cần chà xát.

Thuốc bột dùng trên da phải mịn và không được có các hạt cứng như sạn. Khi dùng trên vết thương hở rộng hoặc trên da bị tổn thương nghiêm trọng, thuốc phải vô khuẩn.

Thuốc bột dùng trên da được đóng gói đơn liều hoặc đa liều. Khi đóng gói đa liều, thuốc có thể được đóng trong đồ đựng có lỗ rây ở miệng, đồ đựng có gắn thiết bị phun cơ học hoặc đồ đựng có áp suất.

Thử vô khuẩn (Phụ lục 13.7)

Khi có yêu cầu vô khuẩn, thuốc bột dùng trên da phải đáp ứng yêu cầu của phép thử Thử vô khuẩn.

Độ mịn

Theo quy định trong chuyên luận riêng. Độ mịn của thuốc bột dùng trên da có thể được xác định bằng phép thử rây quy định tại Phụ lục 3.5 Cỡ bột và rây hoặc sử dụng phương pháp thích hợp khác.

Thuốc bột dùng để đắp hoặc rắc trên da phải là bột mịn hoặc rất mịn.

Độ đồng đều đơn vị liều (Phụ lục 11.9)

Thuốc bột dùng trên da đóng gói đơn liều phải đáp ứng yêu cầu của phép thử Độ đồng đều đơn vị liều. Phép thử này cũng có thể được thay thế bằng các phép thử Độ đồng đều hàm lượng và/hoặc phép thử Độ đồng đều khối lượng được đề cập dưới đây khi được chứng minh là phù hợp. Không yêu cầu thực hiện phép thử này với các thành phần dược liệu có trong thuốc.

Độ đồng đều hàm lượng (Phụ lục 11.2)

Nếu không có chỉ dẫn khác, thuốc bột dùng trên da đóng gói đơn liều có hàm lượng dược chất dưới 2 mg hoặc dưới 2 % so với khối lượng bột thuốc trong một liều phải đáp ứng yêu cầu của phép thử độ đồng đều hàm lượng. Đối với thuốc có từ 2 dược chất trở lên, chỉ yêu cầu thử độ đồng đều hàm lượng với thành phần dược chất nào có hàm lượng nhỏ như quy định ở trên.

Độ đồng đều khối lượng (Phụ lục 11.3)

Thuốc bột dùng trên da đóng gói đơn liều phải đáp ứng yêu cầu của phép thử Độ đồng đều khối lượng. Thuốc đã thử độ đồng, đều hàm lượng của tất cả các thành phần dược chất thì không phải thử độ đồng đều khối lượng.

Thuốc bột dùng tại mũi

Thuốc bột dùng tại mũi được dùng để đưa thuốc vào các khoang mũi. Thuốc được đóng trong đồ đựng có gắn với dụng cụ thích hợp để đưa được bột thuốc vào khoang mũi nhằm phát huy tác dụng tại chỗ hoặc toàn thân. Kích thước hạt của thuốc bột dùng đường mũi phải phù hợp để sau khi được đưa vào lỗ mũi, thuốc được lắng đọng ngay trong khoang mũi. Cần sử dụng phương pháp thích hợp để kiểm tra kích thước hạt của thuốc.

Thuốc bột dùng trong các trường hợp mũi bị thương, đặc biệt khi niêm mạc mũi bị tổn thương phải vô khuẩn và, trừ khi có chỉ dẫn khác, các thuốc này không chứa chất bảo quản và được đóng gói đơn liều.

Thuốc bột dùng tại mũi phải đáp ứng các yêu cầu của Thuốc bột dùng trên da và các yêu cầu sau:

Độ đồng đều liều phân phối trong một đơn vị đóng gói

Các thuốc bột dùng tại mũi có định liều được đóng gói đa liều phải đáp ứng yêu cầu của phép thử sau: Lấy một đơn vị đóng gói để thử, tiến hành các thao tác chuẩn bị để lấy thuốc theo đúng hướng dẫn sử dụng. Nối đầu phun của đồ đựng thuốc với thiết bị thu mẫu bằng một khớp nối phù hợp để đảm bảo hệ thống kín (xem mô tả chi tiết tại Phụ lục 1.17 Thuốc hít). Tiến hành hút khí qua đồ đựng ở các điều kiện đã được xác định trước để lấy thuốc ra từ đồ đựng. Lặp lại thao tác này cho đến khi số liều xịt tương đương một liều khuyến cáo tối thiểu. Lấy toàn bộ lượng thuốc hứng được từ thiết bị thu mẫu để định lượng. Lặp lại quy trình lấy thuốc và định lượng với 2 liều nữa.

Tiếp tục lấy thuốc ra khỏi đồ đựng và loại bỏ lượng thuốc này đến khi số liều xịt còn lại trong đồ đựng là (n/2 + 1), trong đó n là tổng số liều xịt của một đơn vị đóng gói được công bố trên nhãn. Giữ yên đồ đựng để loại bỏ hiện tượng tĩnh điện nếu cần. Lặp lại việc lấy thuốc và định lượng từng liều thuốc theo quy trình nêu trên với 4 liều tiếp theo.

Tiếp tục lấy thuốc ra khỏi đồ đựng và loại bỏ lượng thuốc này đến khi trong đồ đựng chỉ còn lại số liều xịt tương đương 3 liều. Tiến hành lấy thuốc và định lượng từng liều thuốc theo quy trình nêu trên với 3 liều cuối cùng này.

Nếu thuốc chứa nhiều dược chất, tiến hành định lượng tất cả các dược chất có trong thuốc.

Trừ khi có chỉ dẫn khác, chế phẩm đạt yêu cầu của phép thử nếu kết quả định lượng của 9 trong số 10 liều có giá trị nằm trong khoảng 75 % đến 125 % giá trị trung bình của 10 liều và tất cả các liều đều có giá trị nằm trong khoảng 65 % đến 135 % giá trị trung bình của 10 liều. Nếu có 2 hoặc 3 liều có giá trị nằm ngoài khoảng 75 % đến 125 % nhưng trong khoảng 65 % đến 135 % giá trị trung bình của 10 liều, lặp lại toàn bộ thử nghiệm trên với 2 đơn vị đóng gói nữa. Không quá 3 liều trong tổng số 30 liều được thử có giá trị nằm ngoài khoảng 75 % đến 125 % và không có liều nào có giá trị nằm ngoài khoảng 65 % đến 135 % giá trị trung bình của 30 liều. Có thể nới rộng khoảng giới hạn chấp nhận này nếu được chứng minh là phù hợp nhưng giới hạn trên không được phép lớn hơn 150 % và giới hạn dưới không được phép nhỏ hơn 50 % giá trị trung bình của các liều được thử. Trừ khi có chỉ dẫn khác, giá trị trung bình của các liều được thử phải nằm trong khoảng 85 % đến 115 % hàm lượng 1 liều công bố trên nhãn.

Độ đồng đều liều phân phối giữa các đơn vị đóng gói

Trừ khi có chỉ dẫn khác, các thuốc bột dùng tại mũi định liều được đóng gói đa liều phải đáp ứng yêu cầu của phép thử này.

Phép thử có thể được thực hiện như sau: Định lượng 10 liều thuốc được lấy riêng biệt từ 10 đơn vị đóng gói, trong đó 3 liều đầu là các liều đầu tiên của 3 đơn vị đóng gói, 4 liều tiếp theo là các liều ở giữa của 4 đơn vị đóng gói khác và 3 liều sau cùng là các liều cuối của 3 đơn vị đóng gói còn lại. Cách lấy mỗi liều, định lượng và đánh giá kết quả tiến hành như mô tả tại phép thử Độ đồng đều liều phân phối trong một đơn vị đóng gói nêu trên.

Có thể áp dụng một quy trình thử khác quy trình này nếu chứng minh được sự phù hợp.

Tổng số liều xịt của một đơn vị đóng gói

Các thuốc bột dùng tại mũi định liều được đóng gói đa liều phải đáp ứng yêu cầu của phép thử sau: Lấy một đơn vị đóng gói để thử. Xịt thuốc ra khỏi đồ đựng theo đúng hướng dẫn sử dụng cho đến khi hết thuốc trong đồ đựng. Đếm số liều xịt thuốc. Tổng số liều xịt thuốc không được ít hơn số liều xịt của một đơn vị đóng gói được công bố trên nhãn.

Thuốc bột dùng tại tai

Thuốc bột dùng tại tai được dùng để bôi hoặc thổi vào ống tai ngoài. Thuốc được đóng trong các đồ đựng có gắn với một thiết bị thích hợp để bôi hoặc thổi được bột thuốc vào ống tai.

Thuốc bột dùng trong các trường hợp tai bị thương, đặc biệt khi màng nhĩ bị thủng phải vô khuẩn và, trừ khi có chỉ dẫn khác, các thuốc này không chứa chất bảo quản và được đóng gói đơn liều.

Thuốc bột dùng tại tai phải đáp ứng các yêu cầu của thuốc bột dùng trên da.

Thuốc bột dùng tại mắt

Đáp ứng các yêu cầu quy định tại Phụ lục 1.14 Thuốc dùng tại mắt.

Thuốc bột để pha tiêm

Thuốc bột để pha tiêm phải đáp ứng các yêu cầu chung của thuốc bột và các yêu cầu của Bột pha tiêm quy định tại Phụ lục 1.19 Thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền, thuốc cấy.

Thuốc bột dùng đường nội bàng quang

Thuốc bột dùng đường nội bàng quang, bao gồm cả thuốc bột đông khô, là các thuốc bột vô khuẩn dùng để hòa tan hoặc phân tán trong dung môi vô khuẩn thích hợp theo hướng dẫn sử dụng ngay trước khi dùng, tạo thành các dung dịch hoặc hỗn dịch dùng đường nội bàng quang.

Thuốc bột dùng đường nội bàng quang phải đáp ứng các yêu cầu của Bột pha tiêm quy định tại Phụ lục 1.19 Thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền, thuốc cấy, trừ phép thử Xác định giới hạn các tiểu phân không nhìn thấy bằng mắt thường. Nếu là thuốc bột để pha hỗn dịch nội bàng quang, không yêu cầu thực hiện cả phép thử Xác định các tiểu phân nhìn thấy bằng mắt thường.

Thuốc bột dùng đường âm đạo

Thuốc bột dùng đường âm đạo là các thuốc bột được đóng gói đơn liều để hòa tan hoặc phân tán trong dung môi thích hợp theo hướng dẫn sử dụng ngay trước khi dùng, tạo thành các dung dịch hoặc hỗn dịch dùng đường âm đạo. Thuốc có thể chứa các tá dược làm tăng tính tan hoặc khả năng phân tán của dược chất hoặc ngăn ngừa hiện tượng kết tụ các tiểu phân.

Độ đồng đều đơn vị liều (Phụ lục 11.9)

Thuốc bột dùng đường âm đạo phải đáp ứng yêu cầu của phép thử Độ đồng đều đơn vị liều. Phép thử này cũng có thể được thay thế bằng các phép thử Độ đồng đều hàm lượng và/hoặc phép thử Độ đồng đều khối lượng được đề cập dưới đây khi được chứng minh là phù hợp. Không yêu cầu thực hiện phép thử này với các thành phần dược liệu có trong thuốc.

Độ đồng đều hàm lượng (Phụ lục 11.2)

Nếu không có chỉ dẫn khác, thuốc bột dùng đường âm đạo có hàm lượng dược chất dưới 2 mg hoặc dưới 2 % so với khối lượng bột thuốc của một liều phải đáp ứng yêu cầu của phép thử độ đồng đều hàm lượng. Đối với thuốc có từ 2 dược chất trở lên, chỉ yêu cầu thử độ đồng đều hàm lượng của thành phần dược chất nào có hàm lượng nhỏ như quy định ở trên.

Độ đồng đều khối lượng (Phụ lục 11.3)

Thuốc bột dùng đường, âm đạo phải đáp ứng yêu cầu của phép thử Độ đồng đều khối lượng. Không yêu cầu thực hiện phép thử này nếu đã thử độ đồng đều hàm lượng của tất cả các thành phần dược chất có trong thuốc.

Thuốc bột dùng đường trực tràng

Thuốc bột dùng đường trực tràng là các thuốc bột được đóng gói đơn liều để hòa tan hoặc phân tán trong dung môi thích hợp theo hướng dẫn sử dụng ngay trước khi dùng, tạo thành các dung dịch hoặc hỗn dịch dùng đường trực tràng. Thuốc có thể chứa các tá dược làm tăng tính tan hoặc khả năng phân tán của dược chất hoặc ngăn ngừa hiện tượng kết tụ các tiểu phân.

Độ đồng đều đơn vị liều (Phụ lục 11.9)

Thuốc bột dùng đường trực tràng phải đáp ứng yêu cầu của phép thử Độ đồng đều đơn vị liều. Phép thử này cũng có thể được thay thế bằng các phép thử Độ đồng đều hàm lượng và/hoặc phép thử Độ đồng đều khối lượng được đề cập dưới đây khi được chứng minh là phù hợp. Không yêu cầu thực hiện phép thử này với các thành phần dược liệu có trong thuốc.

Độ đồng đều hàm lượng (Phụ lục 11.2)

Nếu không có chỉ dẫn khác, thuốc bột dùng đường trực tràng có hàm lượng dược chất dưới 2 mg hoặc dưới 2 % so với khối lượng bột thuốc của một liều phải đáp ứng yêu cầu của phép thử độ đồng đều hàm lượng. Đối với thuốc có từ 2 dược chất trở lên, chỉ yêu cầu thử độ đồng đều hàm lượng của thành phần dược chất nào có hàm lượng nhỏ như quy định ở trên.

Độ đồng đều khối lượng (Phụ lục 11.3)

Thuốc bột dùng đường trực tràng phải đáp ứng yêu cầu của phép thử Độ đồng đều khối lượng. Không yêu cầu thực hiện phép thử này nếu đã thử độ đồng đều hàm lượng của tất cả các thành phần dược chất có trong thuốc.

Thuốc bột dùng đường hít

Thuốc bột dùng đường hít bao gồm thuốc bột để hít và thuốc bột để pha các chế phẩm lỏng dùng đường hít. Thuốc phải đáp ứng các yêu cầu quy định tại Phụ lục 1.17 Thuốc hít.

1.8 THUỐC CỐM

Định nghĩa

Thuốc cốm là các chế phẩm thuốc dạng rắn, khô, có dạng hạt nhỏ xốp hay sợi ngắn xốp, chứa một hoặc nhiều dược chất, được tạo thành từ sự kết dính các tiểu phân thành các hạt to hơn, đủ chắc để chịu được các va chạm nhẹ. Thuốc cốm được dùng đường uống bằng cách nuốt trực tiếp hoặc nhai, hoặc pha với nước hay một chất lỏng thích hợp để tạo thành dung dịch, hỗn dịch hay sirô trước khi uống.

Vì lý do an toàn cho người sử dụng và để đảm bảo sử dụng liều chính xác, thuật ngữ thuốc cốm cũng được sử dụng trong trường hợp thuốc được bào chế thành các viên nén rất nhỏ mà không phải là các hạt cốm, được đóng trong gói và khi uống, toàn bộ lượng thuốc trong một gói được uống như một liều đơn.

Thuốc cốm có thể thêm các tá dược như tá dược độn, tá dược dính, tá dược rã, tá dược điều hương vị, tá dược màu,...

Thuốc cốm được đóng gói đơn liều hoặc đa liều. Dạng thuốc đóng gói đa liều phải có dụng cụ thích hợp đi kèm để đong được lượng thuốc của một liều theo quy định. Với thuốc cốm đơn liều, mỗi liều được đóng trong đồ đựng riêng như gói hoặc lọ.

Sản xuất

Trong quá trình pha chế, đóng gói, bảo quản và phân phối thuốc cốm, phải áp dụng các biện pháp thích hợp để đảm bảo độ nhiễm khuẩn của thuốc nằm trong giới hạn cho phép theo quy định tại Phụ lục 13.6 Thử giới hạn nhiễm khuẩn.

Yêu cầu chất lượng chung

Tính chất

Thuốc cốm phải khô, đồng đều về kích thước hạt, không có hiện tượng hút ẩm, không bị vón cục và không bị thay đổi màu.

Độ đồng đều đơn vị liều (Phụ lục 11.9)

Thuốc cốm đóng gói đơn liều phải đáp ứng yêu cầu của phép thử Độ đồng đều đơn vị liều. Phép thử này cũng có thể được thay thế bằng các phép thử Độ đồng đều hàm lượng và/hoặc phép thử Độ đồng đều khối lượng được đề cập dưới đây khi được chứng minh là phù hợp. Không yêu cầu thực hiện phép thử này với các thành phần dược liệu có trong thuốc.

Độ đồng đều hàm lượng (Phụ lục 11.2)

Nếu không có chỉ dẫn khác, thuốc cốm đơn liều có hàm lượng dược chất dưới 2 mg hoặc dưới 2 % so với khối lượng cốm trong một liều phải đáp ứng yêu cầu của phép thử độ đồng đều hàm lượng. Đối với thuốc có từ 2 dược chất trở lên, chỉ yêu cầu thử độ đồng đều hàm lượng với thành phần dược chất nào có hàm lượng nhỏ như quy định ở trên.

Độ đồng đều khối lượng (Phụ lục 11.3)

Thuốc cốm đóng gói đơn liều, ngoại trừ thuốc cốm bao, phải đáp ứng yêu cầu của phép thử Độ đồng đều khối lượng. Thuốc cốm đã thử độ đồng đều hàm lượng của tất cả các thành phần dược chất thì không phải thử độ đồng đều khối lượng.

Độ đồng đều khối lượng của các liều đơn đối với chế phẩm đóng gói đa liều

Dùng dụng cụ đong liều được cung cấp kèm theo thuốc cốm đóng gói đa liều để lấy riêng rẽ, ngẫu nhiên 20 liều từ một hoặc nhiều đơn vị đóng gói. Xác định khối lượng từng liều và khối lượng trung bình. Không có quá 2 liều có khối lượng chênh lệch quá 10 % và không có liều nào có khối lượng chênh lệch quá 20 % so với khối lượng trung bình.

Định tính, Định lượng và các yêu cầu chất lượng khác

Theo quy định trong chuyên luận riêng.

Bảo quản

Bảo quản trong đồ đựng kín, để nơi khô.

Ghi nhãn

Ghi nhãn theo quy định hiện hành.

Ghi tên chất bảo quản nếu có.

Đối với các thuốc cốm cần pha chế trước khi sử dụng, ghi rõ cách pha. Nếu thuốc được đóng gói đa liều, ghi rõ điều kiện bảo quản và hạn sử dụng của thuốc sau khi pha.

Đối với các thuốc cốm đóng gói đa liều, ghi rõ hàm lượng dược chất trong 1 liều.

Thuốc cốm sủi bọt

Thuốc cốm sủi bọt là thuốc cốm không bao, thường chứa các acid hữu cơ và muối carbonat hoặc hydrocarbonat, phản ứng với nhau khi có nước để giải phóng khí carbon dioxyd. Thuốc cốm sủi bọt được hòa tan hoặc phân tán trong nước trước khi dùng.

Độ rã

Cho lượng cốm của một liều vào cốc chứa 200 ml nước ở 15 °C đến 25 °C, phải có nhiều bọt khí bay ra. Quan sát khi không còn hiện tượng sủi bọt khí, thuốc cốm được coi là rã hết nếu được hòa tan hoặc phân tán hết trong nước. Lặp lại phép thử với 5 liều nữa. Chế phẩm đạt yêu cầu của phép thử nếu cả 6 liều rã trong vòng 5 min.

Thuốc cốm bao

Thuốc cốm bao thường được đóng gói đa liều và chứa các hạt được bao bởi một hay nhiều lớp hỗn hợp các tá dược.

Tá dược bao thường được điều chế thành dung dịch hay hỗn dịch mà dung môi hay môi trường phân tán sẽ bay hơi trong quá trình hình thành lớp bao.

Độ hòa tan

Khi cần chứng minh khả năng giải phóng dược chất từ thuốc cốm bao, có thể thực hiện một phép thử phù hợp, ví dụ một trong các phép thử mô tả ở Phụ lục 11.4 Phép thử độ hòa tan của dạng thuốc rắn phân liều.

Thuốc cốm giải phóng biến đổi

Thuốc cốm giải phóng biến đổi là thuốc cốm bao hay không bao được bào chế với các tá dược đặc biệt hoặc bằng phương pháp đặc biệt hoặc bằng cả hai cách, để thay đổi tốc độ, vị trí hoặc thời gian giải phóng dược chất.

Độ hòa tan

Để chứng minh đặc tính giải phóng dược chất biến đổi của thuốc cốm giải phóng biến đổi, tiến hành một phép thử phù hợp, ví dụ một trong các phép thử mô tả ở Phụ lục 11.4 Phép thử độ hòa tan của dạng thuốc rắn phân liều.

Thuốc cốm tan trong ruột

Thuốc cốm tan trong ruột là thuốc cốm giải phóng muộn do có đặc tính kháng dịch dạ dày và giải phóng dược chất trong dịch ruột. Tính chất kháng dịch dạ dày là do cốm được bao bằng vật liệu kháng dịch dạ dày hoặc được bào chế bằng các cách phù hợp khác.

Độ hòa tan

Để chứng minh đặc tính giải phóng dược chất muộn của thuốc cốm tan trong ruột, tiến hành một phép thử phù hợp, ví dụ một trong các phép thử mô tả ở Phụ lục 11.4 Phép thử độ hòa tan của dạng thuốc rắn phân liều.

1.13 THUỐC NANG

Định nghĩa

Thuốc nang là dạng thuốc rắn phân liều, có vỏ nang cứng hoặc mềm với nhiều hình dạng và kích thước khác nhau. Thuốc nang thường được dùng đường uống, ngoài ra có thuốc nang dùng để đặt.

Vỏ nang được làm chủ yếu từ gelatin hoặc polymer như HPMC, polysacarid,... Ngoài ra trong thành phần vỏ nang có thể có thêm các tá dược khác như chất hóa dẻo, chất hoạt động bề mặt, chất cản quang, chất màu, chất tạo mùi vị, chất bảo quản,... Có thể có các chữ hoặc ký hiệu được in hoặc dập lên vỏ nang.

Thuốc chứa trong nang có thể ở dạng rắn, mềm hay lỏng gồm một hay nhiều dược chất có hoặc không có thêm các tá dược như dung môi, tá dược độn, trơn và rã. Thuốc chứa trong nang không được làm hỏng vỏ nang. Vỏ nang phải rã và giải phóng ra thuốc chứa trong nang khi tiếp xúc với dịch tiêu hóa.

Có thể phân biệt một số loại thuốc nang như sau:

- Thuốc nang cứng;

- Thuốc nang mềm;

- Thuốc nang giải phóng biến đổi;

- Thuốc nang tan trong ruột.

Sản xuất

Trong quá trình sản xuất và đóng gói thuốc nang, phải áp dụng các biện pháp thích hợp để đảm bảo độ nhiễm khuẩn của thuốc nằm trong giới hạn cho phép theo quy định tại Phụ lục 13.6 Thử giới hạn nhiễm khuẩn.

Các quy định dưới đây không bắt buộc áp dụng cho các chế phẩm thuốc nang không dùng đường uống.

Yêu cầu chất lượng chung

Độ đồng đều đơn vị liều (Phụ lục 11.9)

Thuốc nang phải đáp ứng yêu cầu của phép thử Độ đồng đều đơn vị liều. Phép thử này cũng có thể được thay thế bằng các phép thử Độ đồng đều hàm lượng và/hoặc phép thử Độ đồng đều khối lượng được đề cập dưới đây khi được chứng minh là phù hợp. Không yêu cầu thực hiện phép thử này với các thành phần dược liệu có trong thuốc.

Độ đồng đều hàm lượng (Phụ lục 11.2)

Nếu không có chỉ dẫn khác, các thuốc nang có hàm lượng dược chất dưới 2 mg hoặc dưới 2 % so với khối lượng thuốc chứa trong nang phải đáp ứng yêu cầu của phép thử Độ đồng đều hàm lượng. Đối với thuốc nang có từ 2 dược chất trở lên, chỉ yêu cầu thử độ đồng đều hàm lượng với thành phần dược chất nào có hàm lượng nhỏ như quy định ở trên.

Độ đồng đều khối lượng (Phụ lục 11.3)

Thuốc nang phải đáp ứng yêu cầu của phép thử Độ đồng đều khối lượng. Nếu phép thử độ đồng đều hàm lượng đã được tiến hành với tất cả các dược chất có trong nang thì không phải thử độ đồng đều khối lượng.

Độ hòa tan (Phụ lục 11.4)

Nếu không có chỉ dẫn khác, thuốc nang phải đáp ứng phép thử độ hòa tan phù hợp, có thể là một trong các phép thử mô tả ở Phụ lục 11.4. Phép thử độ hòa tan của dạng thuốc rắn phân liều.

Thuốc nang đã thử độ hòa tan thì không yêu cầu thử độ rã.

Định tính, định lượng và các yêu cầu kỹ thuật khác

Theo quy định trong chuyên luận riêng.

Bảo quản - Ghi nhãn

Trong đồ đựng kín, nhiệt độ không quá 30 °C.

Ghi nhãn theo quy định hiện hành. Ghi tên chất bảo quản nếu có.

Thuốc nang cứng

Là các thuốc nang có vỏ nang cứng, có kích cỡ khác nhau, chứa thuốc bên trong ở dạng rắn, mềm hoặc lỏng, vỏ nang được làm bằng gelatin hoặc bằng các chất khác, gồm 2 vỏ hình trụ (thân và nắp nang) có một đầu hở và một đầu kín khum tròn. Quá trình chế tạo vỏ nang và đóng thuốc vào trong nang thường được thực hiện riêng. Thuốc, được pha chế thành dạng thích hợp, được đóng vào thân nang rồi sau đó nắp nang được lồng khít vào thân hoặc được hàn kín sau khi đóng thuốc.

Độ rã (Phụ lục 11.6)

Thuốc nang cứng phải đáp ứng yêu cầu của phép thử Độ rã của viên nén và nang. Nếu không có chỉ dẫn khác, dùng nước làm môi trường thử, vận hành thiết bị trong 30 min. Nếu thử trong môi trường nước không đạt, thay nước bằng dung dịch acid hydrocloric 0,1 M (TT) hoặc dịch dạ dày giả (TT). Nếu nang nổi trên mặt nước, có thể dùng đĩa khi thử.

Thuốc nang mềm

Là các thuốc nang có vỏ nang mềm, có hình dạng và kích cỡ khác nhau, chứa thuốc bên trong ở dạng mềm hoặc lỏng, vỏ nang được làm bằng gelatin hoặc bằng các chất khác và có thể có chứa một hoặc nhiều dược chất, vỏ nang mềm thường dày hơn vỏ nang cứng và chỉ gồm một vỏ do quá trình chế tạo vỏ, đóng thuốc vào trong nang và hàn kín thường được thực hiện đồng thời.

Tùy thuộc vào bản chất của các nguyên liệu được sử dụng và bề mặt tiếp xúc giữa vỏ nang và thuốc chứa trong nang, có thể có sự khuếch tán của các thành phần từ thuốc chứa trong nang vào vỏ nang và ngược lại.

Độ rã (Phụ lục 11.6)

Thuốc nang mềm phải đáp ứng yêu cầu của phép thử Độ rã của viên nén và nang. Nếu không có chỉ dẫn khác, dùng nước làm môi trường thử, cho đĩa vào mỗi ống thử, vận hành thiết bị trong 30 min. Nếu thử trong môi trường nước không đạt, thay nước bằng dung dịch acid hydrocloric 0,1 M (TT) hoặc dịch dạ dày giả (TT).

Nếu thuốc có tương tác với đĩa, có thể thử không dùng đĩa.

Nếu nang không rã do dính vào đĩa, thử lại với 6 nang khác không dùng đĩa. Mẫu thử đạt yêu cầu nếu cả 6 nang đều rã.

Thuốc nang giải phóng biến đổi

Thuốc nang giải phóng biến đổi là thuốc nang cứng hay nang mềm, trong đó vỏ nang hay thuốc trong nang (hoặc cả hai) có chứa các tá dược dược đặc biệt hoặc được bào chế bằng một quy trình đặc biệt nhằm làm thay đổi tốc độ, vị trí hoặc thời gian giải phóng dược chất. Thuốc nang giải phóng biến đổi bao gồm nang giải phóng kéo dài, nang giải phóng muộn và nang giải phóng theo nhịp.

Thuốc nang tan trong ruột

Thuốc nang tan trong ruột là thuốc nang giải phóng muộn do có đặc tính kháng dịch dạ dày và giải phóng dược chất trong dịch ruột. Thuốc thường được bào chế bằng cách đóng cốm hoặc các hạt được bao bằng các lớp bao kháng dịch dạ dày vào trong nang. Ngoài ra, cũng có thể sử dụng vỏ nang được bao bằng các lớp bao kháng dịch dạ dày hoặc vỏ nang sẵn có đặc tính kháng dịch dạ dày.

Độ rã (Phụ lục 11.7)

Thuốc nang có vỏ nang kháng dịch dạ dày phải đáp ứng yêu cầu của Phép thử độ rã của viên bao tan trong ruột với một số thay đổi như sau: Dùng dung dịch acid hydrocloric 0,1 M (TT) làm môi trường thử. Nếu không có chỉ dẫn khác, vận hành thiết bị trong 2 h không dùng đĩa. Thời gian thử trong acid có thể dao động phù hợp với công thức bào chế của chế phẩm và theo tiêu chuẩn đã được phê duyệt, thường từ 2 h đến 3 h nhưng không dưới 1 h. Không có nang nào được rã hoặc nứt vỡ làm thuốc trong nang thoát ra ngoài.

Thay môi trường acid bằng dung dịch đệm phosphat pH 6,8 (TT) hoặc dung dịch đệm phosphat pH 6,8 (TT) có thêm bột tuyến tụy [khoảng 0,35 g bột tuyến tụy (TT) trong 100 ml dung dịch đệm]. Cho đĩa vào mỗi ống thử, vận hành thiết bị trong 60 min. Kiểm tra từng nang, cả 6 nang phải rã hết. Nếu nang không rã do bị dính vào đĩa, thử lại với 6 nang khác không dùng đĩa. Mẫu thử đạt yêu cầu nếu cả 6 nang đều rã.

1.19 THUỐC TIÊM, THUỐC TIÊM TRUYỀN, THUỐC CẤY

Định nghĩa

Thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền, thuốc cấy là các chế phẩm thuốc vô khuẩn dùng để tiêm, tiêm truyền hoặc cấy vào cơ thể. Thuốc có thể có dạng lỏng, dạng mềm hoặc dạng rắn, có chứa một hoặc nhiều dược chất trong các dung môi thích hợp, được phân thành các loại sau:

- Thuốc tiêm;

- Thuốc tiêm truyền;

- Chế phẩm đậm đặc để pha thuốc tiêm hoặc thuốc tiêm truyền;

- Bột để pha thuốc tiêm hoặc thuốc tiêm truyền (Bột pha tiêm);

- Gel để tiêm;

- Thuốc cấy;

- Thuốc nội nhãn.

Các quy định dưới đây không bắt buộc áp dụng cho các chế phẩm có nguồn gốc từ máu, các chế phẩm miễn dịch hoặc chế phẩm thuốc phóng xạ.

A. Quy định chung

Sản xuất

Các loại thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền, thuốc cấy phải được pha chế, sản xuất bằng các nguyên liệu và phương pháp phù hợp nhằm đảm bảo thu được chế phẩm vô khuẩn đồng thời phòng tránh được việc phát sinh các tạp nhiễm cũng như sự phát triển của vi khuẩn trong chế phẩm. Liên quan đến các phương pháp sản xuất thuốc vô khuẩn, tham khảo Phụ lục 16.1. Các phương pháp tiệt khuẩn.

Khi sản xuất các loại thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền có chứa các tiểu phân phân tán, cần có biện pháp để đảm bảo kích thước các tiểu phân được kiểm soát phù hợp với mục đích sử dụng.

Đối với các thuốc tiêm đóng gói đơn liều và thuốc tiêm truyền, lượng thuốc được đóng gói phải đảm bảo đủ để có thể lấy ra được lượng thuốc ghi trên nhãn từ đồ đựng.

Đối với các thuốc bột đông khô để pha thuốc tiêm, độ đồng đều hàm lượng và độ đồng đều khối lượng được đảm bảo bằng việc kiểm soát lượng dung dịch trước khi được đông khô trong quy trình sản xuất.

Thành phần tá dược

Dung môi hòa tan hoặc môi trường phân tán dùng trong các loại thuốc tiêm có thể là nước, các dung môi không phải nước thích hợp khác hoặc hỗn hợp các chất này. Dung môi dùng trong thuốc tiêm phải đảm bảo an toàn và không ảnh hưởng đến hiệu lực điều trị ở thể tích tiêm.

Nước dùng trong quá trình sản xuất các loại thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền phải đáp ứng các yêu cầu đối với Nước để pha thuốc tiêm.

Các loại thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền, thuốc cấy có thể chứa các tá dược thích hợp khác như các chất điều chỉnh độ đẳng trương so với máu, chất điều chỉnh pH, chất làm tăng tính tan của dược chất, chất ổn định hoặc cung cấp đặc tính kháng khuẩn thích hợp cho thuốc. Các tá dược này không được gây ảnh hưởng bất lợi đến tác dụng điều trị dự kiến của thuốc cũng như không gây độc tính hay kích ứng tại chỗ quá mức khi dùng ở nồng độ sử dụng trong công thức.

Nếu có thể được, các thuốc tiêm trong nước dùng đường tiêm dưới da, tiêm trong da, tiêm bắp, hoặc các thuốc tiêm truyền trong nước có thể tích lớn nên được làm đẳng trương so với máu bằng cách thêm natri clorid hoặc các chất thích hợp khác.

Khi sử dụng các chất đệm trong các thuốc tiêm nội nhãn, tiêm cơ tim hay tiêm vào dịch não tủy, cần đặc biệt thận trọng để đảm bảo các chất đệm này là phù hợp với đường tiêm dự kiến cả về bản chất và nồng độ sử dụng.

Trường hợp phải sử dụng chất bảo quản kháng khuẩn trong công thức pha chế, cần chứng minh sự cần thiết cũng như hiệu quả kháng khuẩn của chất bảo quản được lựa chọn, sử dụng phương pháp và tiêu chuẩn đánh giá quy định tại Phụ lục 13.8. Xác định hiệu quả kháng khuẩn của chất bảo quản. Không yêu cầu thực hiện phép thử này với mục đích để kiểm tra chất lượng thuốc.

Thuốc tiêm trong nước đóng gói đa liều, thuốc tiêm trong nước được pha chế trong điều kiện vô khuẩn và không thể tiệt khuẩn cuối[*] có thể cho thêm chất bảo quản kháng khuẩn thích hợp với nồng độ thích hợp, trừ khi bản thân chế phẩm đã có đủ tính kháng khuẩn cần thiết.

Không được cho chất bảo quản vào các thuốc tiêm với thể tích liều đơn trên 15 ml, trừ khi có chỉ dẫn khác.

Không được cho chất bảo quản vào các loại thuốc tiêm truyền.

Không được cho chất bảo quản vào các thuốc có đường dùng không được phép sử dụng chất bảo quản như thuốc để tiêm nội sọ, tiêm ngoài màng cứng, tiêm nội tủy hoặc bất cứ đường tiêm vào dịch não tủy nào khác. Các thuốc này phải được đóng gói đơn liều.

Trừ khi có chỉ dẫn riêng, các thuốc nội nhãn không được chứa chất bảo quản và được đóng gói đơn liều.

Không được cho chất màu vào thuốc tiêm với mục đích nhuộm màu chế phẩm.

Khi dược chất dễ bị oxy hóa có thể cho thêm các chất chống oxy hóa thích hợp và/hoặc đóng thuốc dưới dòng khí nitrogen hoặc khí trơ thích hợp.

Đồ đựng

Đồ đựng (bao gồm cả nút có tiếp xúc trực tiếp với thuốc) không được tương tác về vật lý hay hóa học với thuốc chứa trong nó.

Đồ đựng thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền, thuốc cấy phải đáp ứng các quy định có liên quan tại Phụ lục 17.1. Đồ đựng bằng thủy tinh dùng cho chế phẩm dược và Phụ lục 17.3. Đồ đựng và nút bằng chất dẻo.

Cần tính đến độc tính trường diễn khi xác định giới hạn của các yếu tố hay các thành phần cụ thể để lựa chọn đồ đựng đối với các thuốc tiêm được dùng để điều trị lâu dài hay dinh dưỡng tĩnh mạch hoàn toàn.

Đồ đựng các loại thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền (chai, lọ, ống, túi, bơm tiêm...) nên được làm từ các nguyên liệu sao cho đồ đựng đủ trong để cho phép kiểm tra được bằng mắt thuốc chứa bên trong, trừ trường hợp đặc biệt khác.

Nút cao su của các chai lọ đựng các loại thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền phải đáp ứng các quy định tại Phụ lục 17.5. Nút cao su dùng cho chai đựng thuốc tiêm và thuốc tiêm truyền.

Nút dùng trong đồ đựng các loại thuốc tiêm trong dầu phải được làm từ nguyên liệu chống thấm dầu. Phải sử dụng các cách thức thích hợp để đảm bảo độ kín của đồ đựng các loại thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền, thuốc cấy. Nút đồ đựng phải được bọc niêm phong kín nhằm đảm bảo không cho vi khuẩn và các tạp nhiễm khác thâm nhập vào bên trong hệ đồ đựng - nút đồng thời cho phép rút một phần hoặc toàn bộ lượng thuốc bên trong ra mà không cần mở nút. Nguyên liệu dùng trong sản xuất nút là các chất dẻo hay các chất đàn hồi khác phải có độ chắc chắn và đàn hồi đủ để cho phép kim xuyên qua nút mà không tạo ra các tiểu phân lạ nhiễm vào thuốc bên trong đồ đựng. Nút đồ đựng các loại thuốc tiêm đóng đa liều phải có độ đàn hồi đủ để tự bịt kín lại được sau mỗi lần chọc kim vào và rút ra để lấy thuốc.

Đồ đựng và nút chai lọ thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền, thuốc cấy phải được xử lý theo những quy trình thích hợp, đảm bảo sạch và vô khuẩn mới được dùng để đóng thuốc.

Các phép thử chung

Xác định giới hạn tiểu phân không nhìn thấy bằng mắt thường (Phụ lục 11.8, mục A)

Các loại thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền dạng lỏng và các thuốc bột pha tiêm sau khi được pha theo hướng dẫn sử dụng phải đáp ứng yêu cầu của phép thử Xác định giới hạn tiểu phân không nhìn thấy bằng mắt thường. Trừ khi đã được chứng minh là phù hợp, các thuốc dạng hỗn dịch, nhũ tương, gel cũng phải thực hiện phép thử này. Phép thử này được miễn đối với các chế phẩm trên nhãn có ghi thuốc phải được dùng cùng với bộ lọc cuối, với điều kiện đã có dữ liệu chứng minh dịch lọc đáp ứng yêu cầu của phép thử này.

Xác định giới hạn tiểu phân nhìn thấy bằng mắt thường (Phụ lục 11.8, mục B)

Các loại thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền dạng lỏng và các thuốc bột pha tiêm sau khi được pha theo hướng dẫn sử dụng phải đáp ứng yêu cầu của phép thử Xác định tiểu phân nhìn thấy bằng mắt thường. Phép thử này được miễn đối với các chế phẩm trên nhãn có ghi thuốc phải được dùng cùng với bộ lọc cuối, với điều kiện đã có dữ liệu chứng minh dịch lọc đáp ứng yêu cầu của phép thử này.

Thử vô khuẩn (Phụ lục 13.7)

Các loại thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền, thuốc cấy phải đáp ứng yêu cầu của phép thử Thử vô khuẩn.

Nội độc tố vi khuẩn (Phụ lục 13.2) và Chất gây sốt (Phụ lục 13.4)

Các loại thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền, thuốc cấy phải đáp ứng yêu cầu của Phép thử nội độc tố vi khuẩn hoặc Phép thử chất gây sốt theo quy định trong chuyên luận riêng.

Giới hạn nội độc tố vi khuẩn đối với thuốc nội nhãn được tính trên mỗi mắt.

Định tính, Định lượng và các yêu cầu chất lượng khác

Theo quy định trong chuyên luận riêng.

Bảo quản

Bảo quản trong đồ đựng vô khuẩn và kín khí.

Ghi nhãn

Nhãn phải đáp ứng các quy định hiện hành.

Nhãn các loại thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền không che kín đồ đựng để có thể kiểm tra được thuốc ở bên trong.

Nếu thuốc có sử dụng chất bảo quản, ghi tên và nồng độ chất bảo quản.

Đối với bột pha tiêm và chế phẩm đậm đặc để pha thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền, phải ghi rõ loại và lượng chất lỏng dùng để pha thuốc trước khi sử dụng, điều kiện bảo quản và thời gian sử dụng thuốc sau khi pha. Nếu có ống chất lỏng để pha thuốc kèm theo thì trên ống phải có nhãn ghi rõ thành phần và thể tích của chất lỏng này.

Các thuốc dạng dung dịch được sử dụng cùng với bộ lọc cuối phải ghi rõ yêu cầu này trên nhãn.

Đối với thuốc tiêm đóng nhiều liều trong một đơn vị đóng gói, cần ghi rõ các thận trọng khi dùng thuốc cũng như điều kiện bảo quản thuốc giữa các lần sử dụng.

B. Các loại thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền, thuốc cấy

THUỐC TIÊM

Định nghĩa

Thuốc tiêm là các chế phẩm vô khuẩn dạng lỏng gồm các dung dịch, hỗn dịch, hệ phân tán keo hoặc nhũ tương, dùng để tiêm nhanh vào cơ thể bằng các đường tiêm khác nhau.

Dung dịch tiêm không được có các tiểu phân có thể nhìn thấy khi quan sát bằng mắt thường ở các điều kiện thích hợp. Nhũ tương tiêm không được có hiện tượng tách lớp. Hỗn dịch tiêm có thể có hiện tượng các tiểu phân rắn lắng xuống đáy nhưng phải dễ dàng phân tán trở lại khi lắc, tạo thành hỗn dịch đồng nhất và duy trì được trạng thái ổn định này trong khoảng thời gian đủ để lấy được chính xác liều dùng của thuốc.

Yêu cầu chất lượng

Thuốc tiêm phải đáp ứng yêu cầu của Các phép thử chung và các yêu cầu sau đây:

Tính chất

Màu sắc: Không màu hoặc có màu của dược chất (theo chuyên luận riêng).

Trạng thái phân tán: Thuốc tiêm hỗn dịch có thể lắng cặn nhưng phải dễ dàng phân tán đồng nhất lại khi lắc và phải giữ được sự đồng nhất này trong thời gian đủ để lấy được đúng liều dùng của thuốc. Thuốc tiêm nhũ tương phải không có bất kỳ biểu hiện nào của sự tách lớp.

Thể tích (Phụ lục 11.1)

Đáp ứng yêu cầu của phép thử Giới hạn cho phép về thể tích của các thuốc dạng lỏng, mục Các dạng thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền.

Độ đồng đều đơn vị liều (Phụ lục 11.9)

Các thuốc tiêm hỗn dịch và nhũ tương đóng đơn liều phải đáp ứng yêu cầu của phép thử Độ đồng đều đơn vị liều. Phép thử này cũng có thể được thay thế bằng phép thử Độ đồng đều hàm lượng được đề cập dưới đây khi được chứng minh là phù hợp. Không yêu cầu thực hiện phép thử này với các thành phần dược liệu có trong thuốc.

Độ đồng đều hàm lượng (Phụ lục 11.2)

Trừ khi có chỉ dẫn khác, các thuốc tiêm hỗn dịch và nhũ tương đóng đơn liều có hàm lượng dược chất nhỏ hơn 2 mg hoặc nhỏ hơn 2 % so với khối lượng thuốc phải đáp ứng yêu cầu của phép thử Độ đồng đều hàm lượng. Đối với thuốc có từ 2 dược chất trở lên, chỉ yêu cầu thử độ đồng đều hàm lượng với thành phần dược chất nào có hàm lượng nhỏ như quy định ở trên.

Các yêu cầu chất lượng khác

Theo quy định trong chuyên luận riêng.

 

THUỐC TIÊM TRUYỀN

Định nghĩa

Thuốc tiêm truyền là các chế phẩm vô khuẩn dạng lỏng gồm các dung dịch trong nước, hệ phân tán keo hoặc nhũ tương với môi trường phân tán là nước, không có chất gây sốt, không chứa chất kháng khuẩn, thường đẳng trương so với máu, dùng để tiêm truyền tĩnh mạch với thể tích lớn và tốc độ chậm trong một khoảng thời gian nhất định.

Dung dịch tiêm truyền không được có các tiểu phân có thể nhìn thấy khi quan sát bằng mắt thường ở các điều kiện thích hợp. Nhũ tương tiêm truyền không được có hiện tượng tách lớp.

Yêu cầu chất lượng

Thuốc tiêm truyền phải đáp ứng yêu cầu của Các phép thử chung, các yêu cầu chất lượng đối với thuốc tiêm và các yêu cầu chất lượng khác theo quy định trong chuyên luận riêng.

BỘT ĐỂ PHA THUỐC TIÊM HOẶC THUỐC TIÊM TRUYỀN (BỘT PHA TIÊM)

Định nghĩa

Bột để pha thuốc tiêm hoặc thuốc tiêm truyền hay còn gọi là bột pha tiêm (bao gồm cả các thuốc đông khô) là các chế phẩm vô khuẩn dùng để tiêm hoặc tiêm truyền sau khi được pha với một thể tích quy định của một chất lỏng vô khuẩn theo chỉ dẫn. Sau khi được pha theo chỉ dẫn, thuốc nhanh chóng trở thành dung dịch hoặc hệ phân tán đồng nhất không có các tiểu phân nhìn thấy bằng mắt thường.

Yêu cầu chất lượng

Bột để pha thuốc tiêm hoặc thuốc tiêm truyền phải đáp ứng yêu cầu của Các phép thử chung và các yêu cầu sau đây:

Độ đồng đều đơn vị liều (Phụ lục 11.9)

Bột để pha thuốc tiêm hoặc thuốc tiêm truyền phải đáp ứng yêu cầu của phép thử Độ đồng đều đơn vị liều. Phép thử này cũng có thể được thay thế bằng phép thử Độ đồng đều hàm lượng và/hoặc phép thử Độ đồng đều khối lượng được đề cập dưới đây khi được chứng minh là phù hợp. Không yêu cầu thực hiện phép thử này với các thành phần dược liệu có trong thuốc.

Độ đồng đều khối lượng (Phụ lục 11.3)

Bột để pha thuốc tiêm hoặc thuốc tiêm truyền phải đáp ứng yêu cầu của phép thử Độ đồng đều khối lượng. Phép thử này không áp dụng với các chế phẩm đã thử độ đồng đều hàm lượng của tất cả các dược chất có trong thuốc.

Độ đồng đều hàm lượng (Phụ lục 11.2)

Trừ khi có chỉ dẫn khác, bột để pha thuốc tiêm hay thuốc tiêm truyền có hàm lượng dược chất nhỏ hơn 2 mg hoặc nhỏ hơn 2 % so với khối lượng thuốc hoặc có khối lượng của một đơn vị liều bằng hay nhỏ hơn 40 mg phải đáp ứng yêu cầu của Phép thử Độ đồng đều hàm lượng. Đối với thuốc có từ 2 dược chất trở lên, chỉ yêu cầu thử độ đồng đều hàm lượng với thành phần dược chất nào có hàm lượng nhỏ như quy định ở trên.

Các yêu cầu chất lượng khác

Theo quy định trong chuyên luận riêng.

Sau khi pha, thuốc phải đáp ứng các yêu cầu chất lượng đối với thuốc tiêm hoặc thuốc tiêm truyền.

CHẾ PHẨM ĐẬM ĐẶC ĐỂ PHA THUỐC TIÊM HOẶC THUỐC TIÊM TRUYỀN

Chế phẩm đậm đặc để pha thuốc tiêm hoặc thuốc tiêm truyền là các dung dịch hoặc hệ phân tán vô khuẩn dùng để tiêm hoặc tiêm truyền sau khi được pha loãng với một thể tích quy định của một chất lỏng vô khuẩn theo chỉ dẫn.

Yêu cầu chất lượng

Sau khi pha loãng, thuốc phải đáp ứng các yêu cầu chất lượng đối với thuốc tiêm hoặc thuốc tiêm truyền.

Các yêu cầu chất lượng khác

Theo quy định trong chuyên luận riêng.

GEL TIÊM

Định nghĩa

Gel tiêm là các chế phẩm vô khuẩn để tiêm, có thể chất nhớt và đàn hồi, có đặc tính giải phóng biến đổi dược chất tại vị trí tiêm.

Yêu cầu chất lượng

Gel để tiêm phải đáp ứng yêu cầu của Các phép thử chung và các yêu cầu sau:

Sự giải phóng dược chất

Tiến hành một phép thử thích hợp để chứng minh đặc tính giải phóng biến đổi dược chất của thuốc.

Các yêu cầu chất lượng khác

Theo quy định trong chuyên luận riêng.

THUỐC CẤY

Định nghĩa

Thuốc cấy là các chế phẩm dạng rắn vô khuẩn, đóng gói đơn liều, có kích thước và hình dạng phù hợp dùng để cấy vào cơ thể bên ngoài đường tiêu hóa nhằm giải phóng dược chất kéo dài trong một khoảng thời gian nhất định.

Yêu cầu chất lượng

Thuốc cấy phải đáp ứng yêu cầu của Các phép thử chung và các yêu cầu sau:

Độ đồng đều đơn vị liều (Phụ lục 11.9)

Thuốc cấy phải đáp ứng yêu cầu của phép thử Độ đồng đều đơn vị liều. Phép thử này cũng có thể được thay thế bằng phép thử Độ đồng đều hàm lượng và/hoặc phép thử Độ đồng đều khối lượng được đề cập dưới đây khi được chứng minh là phù hợp.

Độ đồng đều khối lượng (Phụ lục 11.3)

Trừ khi có chỉ dẫn khác, thuốc cấy phải đáp ứng yêu cầu của phép thử Độ đồng đều khối lượng. Phép thử này không áp dụng với các chế phẩm đã thử độ đồng đều hàm lượng của tất cả các dược chất có trong thuốc.

Độ đồng đều hàm lượng (Phụ lục 11.2)

Trừ khi có chỉ dẫn khác, thuốc cấy có hàm lượng dược chất nhỏ hơn 2 mg hoặc nhỏ hơn 2 % so với khối lượng thuốc hoặc có khối lượng của một đơn vị liều bằng hay nhỏ hơn 40 mg phải đáp ứng yêu cầu của phép thử Độ đồng đều hàm lượng. Đối với thuốc có từ 2 dược chất trở lên, chỉ yêu cầu thử độ đồng đều hàm lượng với thành phần dược chất nào có hàm lượng nhỏ như quy định ở trên.

Sự giải phóng dược chất

Tiến hành một phép thử thích hợp để chứng minh sự giải phóng dược chất kéo dài tương ứng của thuốc.

Các yêu cầu chất lượng khác

Theo quy định trong chuyên luận riêng.

THUỐC NỘI NHÃN

Định nghĩa

Thuốc nội nhãn là các chế phẩm vô khuẩn dạng lỏng hoặc dạng rắn bao gồm các dung dịch, hệ phân tán keo, nhũ tương, hỗn dịch hoặc thuốc cấy, dùng để tiêm hoặc cấy vào dịch nhãn cầu.

Yêu cầu chất lượng

Thuốc nội nhãn phải đáp ứng yêu cầu của Các phép thử chung, các yêu cầu chất lượng đối với các loại thuốc tiêm, thuốc cấy tương ứng và các yêu cầu chất lượng khác theo quy định trong chuyên luận riêng.

 

1.20 THUỐC VIÊN NÉN

Định nghĩa

Viên nén là dạng thuốc rắn phân liều, dùng để uống, nhai, ngậm, đặt hoặc hòa với nước để uống, để súc miệng, để rửa,... Viên nén chứa một hoặc nhiều dược chất, được bào chế bằng cách nén một lượng nhất định các hạt nhỏ hoặc bằng các kỹ thuật phù hợp khác như đùn, đổ khuôn hoặc đông khô. Các hạt dùng để tạo viên chứa một hoặc nhiều dược chất có hoặc không có thêm các tá dược độn, tá dược rã, tá dược dính, tá dược trơn, các chất làm thay đổi đặc tính của viên trong dịch tiêu hóa, chất tạo màu và mùi vị.

Viên nén thường có hình trụ dẹt, bề mặt có thể phẳng hoặc hơi cong hoặc vát ở cạnh. Viên cũng có thể có hình thuôn dài (caplet) hoặc các hình dạng khác. Bề mặt viên có thể có vạch bẻ, có chữ hoặc ký hiệu. Viên có thể được bao.

Có thể phân biệt một số loại viên nén như sau:

- Viên nén không bao;

- Viên nén bao;

- Viên nén giải phóng biến đổi;

- Viên nén tan trong ruột;

- Viên nén sủi bọt;

- Viên nén tan trong nước;

- Viên nén phân tán trong nước;

- Viên nén phân tán trong miệng;

- Viên nén ngậm;

- Viên nén đặt dưới lưỡi và viên nén đặt tại khoang miệng;

- Viên nén đông khô.

Sản xuất

Viên nén thường được bào chế bằng cách nén một lượng xác định các hạt hoặc cốm thuốc. Kỹ thuật sản xuất viên nén phải đảm bảo viên có được độ bền cơ học thích hợp, không bị bở, vỡ hoặc gãy trong các điều kiện sản xuất, xử lý sản phẩm cũng như trong quá trình bảo quản, phân phối. Có thể kiểm tra độ cứng và độ mài mòn viên bằng các phương pháp phù hợp.

Trong quá trình sản xuất và đóng gói thuốc viên nén, phải áp dụng các biện pháp thích để đảm bảo độ nhiễm khuẩn của thuốc nằm trong giới hạn cho phép theo quy định tại Phụ lục 13.6 Thử giới hạn nhiễm khuẩn.

Viên có vạch bẻ: Viên nén có thể có một hoặc nhiều vạch với mục đích chia viên thành những phần nhỏ hơn để dễ nuốt hoặc chia thành liều nhỏ hơn.

Trường hợp vạch chia với mục đích có được liều điều trị như ghi trên nhãn, đánh giá tính năng của vạch bẻ trong quá trình phát triển sản phẩm hoặc thẩm định quy trình sản xuất bằng phép thử độ đồng đều khối lượng của các phần sau khi bẻ dưới đây.

Lấy ngẫu nhiên 30 viên, dùng tay bẻ viên theo vạch phân liều. Mỗi viên chỉ lấy một phần, bỏ phần còn lại. Cân lần lượt, riêng biệt từng phần và tính khối lượng trung bình của 30 phần viên. Thuốc đạt yêu cầu nếu không quá 1 phần viên có khối lượng nằm ngoài khoảng 85 % đến 115 % của khối lượng trung bình. Thuốc không đạt yêu cầu nếu có quá 1 phần viên nằm ngoài khoảng trên hoặc có 1 phần viên nằm ngoài khoảng 75 % đến 125 % của khối lượng trung bình.

Các quy định dưới đây không bắt buộc áp dụng cho các chế phẩm viên nén không dùng qua đường miệng.

 

Yêu cầu chất lượng chung

Độ đồng đều đơn vị liều (Phụ lục 11.9)

Thuốc viên nén phải đáp ứng yêu cầu của phép thử Độ đồng đều đơn vị liều. Phép thử này cũng có thể được thay thế bằng các phép thử Độ đồng đều hàm lượng và/hoặc phép thử Độ đồng đều khối lượng được đề cập dưới đây khi được chứng minh là phù hợp. Không yêu cầu thực hiện phép thử này với các thành phần dược liệu có trong thuốc.

Độ đồng đều hàm lượng (Phụ lục 11.2)

Nếu không có chỉ dẫn khác, các thuốc viên nén có hàm lượng dược chất dưới 2 mg hoặc dưới 2 % so với khối lượng của viên phải đáp ứng yêu cầu của phép thử độ đồng đều hàm lượng. Đối với thuốc viên nén có từ 2 dược chất trở lên, chỉ yêu cầu thử độ đồng đều hàm lượng với thành phần dược chất nào có hàm lượng nhỏ như quy định ở trên.

Nếu không có chỉ dẫn khác, viên nén bao (trừ viên nén bao phim) phải đáp ứng yêu cầu của phép thử Độ đồng đều hàm lượng với mọi hàm lượng.

Độ đồng đều khối lượng (Phụ lục 11.3)

Viên nén không bao và viên nén bao phim phải đáp ứng yêu cầu của phép thử Độ đồng đều khối lượng. Viên nén đã thử độ đồng đều hàm lượng của tất cả các dược chất có trong thành phần viên thì không phải thử độ đồng đều khối lượng.

Độ hòa tan

Nếu không có chỉ dẫn khác, thuốc viên nén phải đáp ứng phép thử độ hòa tan phù hợp, có thể là một trong các phép thử mô tả ở Phụ lục 11.4. Phép thử độ hòa tan của dạng thuốc rắn phân liều.

Viên nén đã thử độ hòa tan thì không yêu cầu thử độ rã.

Định tính, định lượng và các yêu cầu kỹ thuật khác

Theo quy định trong chuyên luận riêng.

Bảo quản - ghi nhãn

Thuốc viên nén phải đựng trong đồ đựng kín, chống ẩm và chống va chạm cơ học.

Ghi nhãn theo quy định. Nếu là viên bao cần phải ghi rõ: Bao đường, bao phim hay bao tan trong ruột.

Viên nén không bao

Viên nén không bao được bào chế bằng cách nén các hạt nhỏ một lần để tạo thành viên nén một lớp hoặc nhiều lần liên tiếp để tạo thành viên nén nhiều lớp, mỗi lớp có thành phần khác nhau. Các tá dược sử dụng để bào chế viên không được làm thay đổi hoặc hạn chế việc giải phóng dược chất trong dịch tiêu hóa.

Viên nén không bao phải đáp ứng định nghĩa chung của viên nén. Khi bẻ viên, có thể quan sát thấy kết cấu bên trong viên tương đối đồng nhất (đối với viên nén một lớp) hoặc phân tầng (đối với viên nén nhiều lớp) nhưng không có những dấu hiệu của màng bao.

Độ rã (Phụ lục 11.6)

Viên nén không bao phải đáp ứng yêu cầu của Phép thử độ rã của viên nén và nang. Dùng nước làm môi trường thử, cho đĩa vào mỗi ống thử. Nếu không có chỉ dẫn khác, vận hành thiết bị trong 15 min và kiểm tra tình trạng viên.

Nếu viên không rã do bị dính vào đĩa thì thử lại với 6 viên khác, không cho đĩa vào ống.

Viên nén bao

Viên nén bao là viên nén được bao bằng một hay nhiều lớp hỗn hợp các chất bao khác nhau như các polymer tự nhiên hoặc tổng hợp, gôm, gelatin, chất bao không có hoạt tính, đường, chất hóa dẻo, chất tạo ngọt gốc rượu (polyol), sáp, chất màu và trong một vài trường hợp có cả chất tạo mùi, vị và hoạt chất. Tá dược bao thường được điều chế thành dung dịch hay hỗn dịch trong các dung môi hay môi trường phân tán thích hợp là các chất sẽ bay hơi trong quá trình hình thành lớp bao. Khi viên nén có lớp bao là màng polymer rất mỏng thì gọi là viên nén bao phim.

Viên nén bao có bề mặt nhẵn, thường có màu và có thể được đánh bóng. Khi bẻ viên có thể quan sát thấy phần nhân được bao bởi một hoặc nhiều lớp bao liên tiếp có cấu trúc khác nhau.

Khi có thuyết minh phù hợp, phép thử Độ đồng đều khối lượng và Độ đồng đều hàm lượng của viên nén bao (trừ viên nén bao phim) có thể được thực hiện trên viên đã bỏ lớp bao (viên nhân).

Độ rã (Phụ lục11.6)

Viên nén bao phải đáp ứng yêu cầu của phép thử Độ rã của viên nén và nang. Dùng nước làm môi trường thử, cho đĩa vào mỗi ống thử. Nếu không có chỉ dẫn khác, vận hành thiết bị trong 30 min đối với viên nén bao phim và 60 min đối với các viên nén bao khác. Nếu có viên không rã thì thử lại với 6 viên khác, thay nước bằng dung dịch acid hydrocloric 0,1 M (TT). Nếu có 1 hoặc 2 viên không rã thì thử lại với 12 viên khác. Phép thử đạt yêu cầu nếu có ít nhất 16 trong số 18 viên thử rã hoàn toàn.

Nếu viên không rã do bị dính vào đĩa thì thử lại với 6 viên khác không dùng đĩa.

Viên nén giải phóng biến đổi

Viên nén giải phóng biến đổi là viên nén bao hay không bao được bào chế với các tá dược đặc biệt hoặc bằng phương pháp đặc biệt hoặc bằng cả hai cách, để thay đổi tốc độ, vị trí hoặc thời gian giải phóng dược chất.

Viên nén giải phóng biến đổi bao gồm viên nén giải phóng kéo dài, viên nén giải phóng muộn và viên nén giải phóng theo nhịp.

Viên nén tan trong ruột

Viên nén tan trong ruột là viên nén giải phóng muộn do có đặc tính kháng dịch dạ dày và giải phóng dược chất trong dịch ruột. Viên thường được bào chế bằng cách sử dụng lớp bao kháng dịch dạ dày để bao viên hoặc sử dụng cốm hay các hạt đã được bao lớp bao kháng dịch dạ dày để dập viên.

Viên nén được bao lớp bao kháng dịch dạ dày đáp ứng tính chất của viên nén bao.

Độ rã (Phụ lục 11.7)

Viên nén được bao lớp bao kháng dịch dạ dày phải đáp ứng yêu cầu của Phép thử độ rã của viên bao tan trong ruột với những thay đổi như sau: Dùng dung dịch acid hydrocloric 0,1 M (TT) làm môi trường thử. Nếu không có chỉ dẫn khác, vận hành thiết bị trong 2 h không dùng đĩa. Thời gian thử trong acid có thể dao động phù hợp với công thức bào chế của chế phẩm và theo tiêu chuẩn đã được phê duyệt, thường từ 2 h đến 3 h nhưng không dưới 1 h. Không một viên nào bị rã (có thể có mảnh vỏ bao) hay có dấu hiệu bị rạn nứt khiến hoạt chất bị hòa tan. Thay môi trường acid bằng dung dịch đệm phosphat pH 6,8 (TT), cho đĩa vào ống và vận hành thiết bị trong 60 min. Nếu viên không rã do bị dính vào đĩa, lặp lại phép thử với 6 viên khác và không dùng dĩa. Mẫu thử đạt yêu cầu nếu tất cả sáu viên đều rã.

Viên nén sủi bọt

Viên nén sủi bọt là viên nén không bao, thường chứa tá dược sủi bọt gồm các các acid hữu cơ và muối carbonat hoặc hydrocarbonat, phản ứng với nhau khi có nước giải phóng ra khí carbon dioxyd. Viên được hòa tan hoặc phân tán trong nước trước khi dùng.

Độ rã

Cho một viên vào cốc chứa 200 ml nước ở 15 °C đến 25 °C, phải có nhiều bọt khí bay ra. Viên được coi là rã hết nếu hòa tan hoặc phân tán hết trong nước, không còn các hạt kết vón. Lặp lại phép thử này với 5 viên nữa. Chế phẩm đạt yêu cầu phép thử nếu cả 6 viên đều rã trong vòng 5 min, trừ khi có các chỉ dẫn khác trong chuyên luận riêng.

Viên nén tan trong nước

Viên nén tan trong nước là viên nén không bao hoặc viên nén bao phim, được hòa tan trong nước trước khi dùng. Dung dịch sau khi hòa tan phải trong suốt hoặc hơi đục nhẹ.

Độ rã (Phụ lục 11.6)

Viên nén tan trong nước phải đáp ứng yêu cầu của phép thử Độ rã của viên nén và nang. Dùng môi trường nước ở 15 °C đến 25 °C để thử, vận hành thiết bị trong 3 min.

Viên nén phân tán trong nước

Viên nén phân tán trong nước là viên nén không bao hoặc viên nén bao phim, được phân tán đồng đều trong nước tạo thành hỗn dịch đồng nhất trước khi dùng.

Độ rã (Phụ lục 11.6)

Viên nén phân tán trong nước phải đáp ứng yêu cầu của phép thử Độ rã của viên nén và nang. Dùng môi trường nước ở 15 °C đến 25 °C để thử, vận hành thiết bị trong 3 min.

Độ mịn của dịch phân tán

Cho 2 viên vào 100 ml nước, khuấy cho đến khi viên phân tán hoàn toàn. Độ mịn đạt yêu cầu khi dịch phân tán thu được chảy hết qua rây có kích thước mắt rây 710 μm.

Viên nén phân tán trong miệng

Viên nén phân tán trong miệng là viên nén không bao, khi đặt vào miệng phải phân tán nhanh trong nước bọt trước khi nuốt.

Độ rã (Phụ lục 11.6)

Viên nén phân tán trong miệng phải đáp ứng yêu cầu của phép thử Độ rã của viên nén và viên nang. Nếu không có chỉ dẫn khác, dùng nước làm môi trường thử, vận hành thiết bị trong 3 min.

Viên nén ngậm

Viên nén ngậm thường là viên nén không bao được bào chế để viên rã hoặc tan từ từ trong miệng, giải phóng ra dược chất nhằm phát huy tác dụng tại chỗ hay toàn thân.

Viên nén đặt dưới lưỡi và viên nén đặt tại khoang miệng

Viên nén đặt dưới lưỡi và viên nén đặt tại khoang miệng là các chế phẩm được bào chế để khi đặt dưới lưỡi hoặc tại khoang miệng, dược chất được giải phóng và hấp thu qua niêm mạc nhằm phát huy tác dụng toàn thân.

Viên nén nhai

Viên nén nhai là viên nén được bào chế để viên được nhai trước khi nuốt.

Viên nén đông khô

Viên nén đông khô là viên nén được bào chế bằng phương pháp đông khô hỗn hợp lỏng hoặc mềm. Thuốc giải phóng dược chất nhanh trong miệng khi tiếp xúc với nước bọt và sau đó được nuốt. Ngoài ra thuốc cũng có thể được hòa tan hoặc phân tán trong nước trước khi uống.

Độ rã

Cho một viên vào cốc chứa 200 ml nước ở 15 °C đến 25 °C, viên phải rã trong vòng 3 min. Lặp lại phép thử này với 5 viên nữa. Chế phẩm đạt yêu cầu phép thử khi cả 6 viên đều rã hoàn toàn.

Nước (Phụ lục 10.3)

Viên nén đông khô phải đáp ứng yêu cầu của phép thử Định lượng nước, giới hạn được quy định trong chuyên luận riêng.

 

PHỤ LỤC 9

9.2 XÁC ĐỊNH ĐỘ TRONG CỦA DUNG DỊCH

Hiện tượng đục là hiệu ứng khi ánh sáng bị hấp thụ hay tán xạ bởi những tiểu phân siêu nhỏ có mặt trong dung dịch hay do mật độ quang không đồng nhất. Dung dịch trong khi không chứa các tiểu phân hay có sự đồng nhất về mật độ quang học.

Một chất lỏng được coi là trong khi có độ trong tương đương độ trong của nước cất hay dung môi sử dụng, hoặc độ đục của nó không đục hơn hỗn dịch đối chiếu I (xem Bảng 9.2.1) khi quan sát trong điều kiện mô tả trong phụ lục này.

Trong các chuyên luận riêng, yêu cầu về độ trong được thể hiện bằng cách so sánh với các hỗn dịch đối chiếu (xem Bảng 9.2.1) theo phương pháp so độ đục bằng mắt thường. Tuy nhiên, có thể dùng các phương pháp dụng cụ để xác định mức độ đạt yêu cầu của chuyên luận với các thiết bị được đánh giá phù hợp và được hiệu chuẩn bằng các hỗn dịch đối chiếu từ I đến IV và nước cất hoặc dung môi (sử dụng giá trị độ đục trong Bảng 9.2.2).

PHƯƠNG PHÁP SO ĐỘ ĐỤC BẰNG MẮT THƯỜNG

Việc so sánh được tiến hành trong các ống nghiệm giống nhau, bằng thủy tinh trung tính, trong suốt, không màu, đáy bằng, có đường kính trong từ 15 mm đến 25 mm, sử dụng hỗn dịch đối chiếu mới pha như mô tả. Chiều cao của lớp dung dịch thử và của hỗn dịch đối chiếu phải giống nhau (khoảng 40 mm). Hỗn dịch đối chiếu sau khi pha 5 min được so sánh với dung dịch cần thử bằng cách nhìn từ trên xuống chất lỏng trong các ống nghiệm trên nền đen dưới ánh sáng ban ngày khuếch tán.

Phương pháp phù hợp khi nguồn ánh sáng khuếch tán đảm bảo phân biệt dễ dàng hỗn dịch đối chiếu I với nước cất và với hỗn dịch đối chiếu II.

PHƯƠNG PHÁP ĐO ĐỘ ĐỤC BẰNG THIẾT BỊ

Phương pháp đo độ đục bằng thiết bị (phương pháp dụng cụ) có tính chất phân biệt tốt hơn phương pháp so bằng mắt thường do không phụ thuộc vào thị lực của người quan sát. Kết quả đo biểu thị bằng số thuận lợi cho việc kiểm soát quy trình và theo dõi chất lượng, đặc biệt là theo dõi độ ổn định. Ví dụ, từ các dữ liệu về độ ổn định trước đó có thể ngoại suy để xác định liệu một lô chế phẩm có không đạt giới hạn cho phép khi thuốc còn trong hạn dùng không.

Phương pháp đo độ đục truyền qua và độ đục tán xạ

Khi quan sát một hỗn dịch ở góc phù hợp so với hướng của ánh sáng tới, thấy hiện tượng đục do các tiểu phân treo lơ lửng làm tán xạ ánh sáng (hiệu ứng Tyndali). Một phần chùm sáng chiếu vào chất lỏng đục sẽ được truyền qua, một phần được hấp thụ, phần còn lại bị các tiểu phân nằm lơ lửng làm tán xạ. Độ tán xạ ánh sáng được xác định gián tiếp bằng đo phần ánh sáng truyền qua (độ đục truyền qua) hoặc xác định trực tiếp bằng đo phần ánh sáng tán xạ (độ đục tán xạ). Độ đục truyền qua và độ đục tán xạ cho giá trị đáng tin cậy hơn ở vùng độ đục thấp, tại đây có quan hệ tuyến tính giữa độ đục và tín hiệu detector. Khi độ đục tăng lên, không phải tất cả tiều phân đều tiếp xúc với ánh sáng tới và bức xạ tán xạ hoặc truyền qua của các tiểu phân khác bị cản trở trên đường tới detector. Để phân tích định lượng cần xây dựng đường chuẩn. Đánh giá độ tuyến tính cần dựa trên tối thiểu 4 mức nồng độ. Các hỗn dịch đối chiếu cần có độ đục đủ ổn định và được chuẩn bị trong điều kiện xác định rõ.

Phương pháp đo tỷ đối

Các chất lỏng có màu cần phải áp dụng đo bằng thiết bị ở chế độ đo tỷ đối do màu gây ảnh hưởng âm, làm suy giảm cả ánh sáng tới và ánh sáng tán xạ, làm giảm giá trị độ đục. Hiệu ứng này rất lớn ngay cả với mẫu có màu nhạt, nên không thể dùng được thiết bị đo độ đục tán xạ thông thường.

Khi đo độ đục truyền qua hay độ đục tán xạ ở chế độ đo tỷ đối, tỷ số giữa độ đục truyền qua và độ đục tán xạ ở góc 90° được xác định. Quá trình này giúp bù trừ phần ánh sáng bị giảm do ảnh hưởng màu của mẫu. Thiết bị với chế độ đo tỷ đối sử dụng nguồn sáng là đèn wolfram tại bước sóng 550 nm, nhiệt độ dây tóc 2700K hoặc nguồn sáng thích hợp khác. Đèn hai cực Silicon và bộ nhân quang thường được dùng làm detector ghi nhận thay đổi mức truyền qua hay tán xạ của ánh sáng do mẫu gây ra. Detector sơ cấp đo ánh sáng tán xạ tại góc 90° ± 2,5°. Các detector khác đo phần ánh sáng tán xạ ngược và xuôi (ánh sáng phản xạ) cũng như phần ánh sáng truyền qua. Kết quả thu được bằng tỷ số giữa cường độ ánh sáng tán xạ ở góc 90° và tổng cường độ của ánh sáng tán xạ xuôi và ánh sáng truyền qua.

Các thiết bị đo được hiệu chuẩn bằng các mẫu chuẩn có độ đục đã biết và có thể đo độ đục tự động. V Kết quả đo được hiển thị hoặc cung cấp trực tiếp từ thiết bị và so sánh với yêu cầu trong chuyên luận riêng.

Ảnh hưởng của màu sắc mẫu có thể được loại bỏ bằng cách sử dụng thiết bị với nguồn sáng là đèn diod phát xạ hồng ngoại (IR LED) có cực đại phát xạ tại 860 nm, độ rộng dải 60 nm.

Yêu cầu của thiết bị

Thiết bị đáp ứng các yêu cầu kỹ thuật dưới đây và được kiểm tra bằng các hỗn dịch đối chiếu phù hợp có thể được sử dụng thay phương pháp đo độ đục bằng mắt thường để đánh giá mức độ phù hợp với yêu cầu của tiêu chuẩn.

Đơn vị đo: NTU (đơn vị độ đục tán xạ). NTU dựa trên độ đục của một chuẩn sơ cấp formazin. FTU (đơn vị độ đục truyền qua formazin) hay FNU (đơn vị độ đục tán xạ formazin) cũng được sử dụng, và tương đương với NTU ở vùng độ đục thấp (không quá 40 NTU). Các loại đơn vị này được sử dụng trong cả 3 phương pháp dụng cụ (đo độ đục tán xạ, đo độ đục truyền qua và đo tỷ đối).

Khoảng đo: 0,01 -1100NTU.

Độ phân giải: 0,01 NTU trong khoảng từ 0 - 9,99 NTU; 0,1 NTU trong khoảng từ 10 - 99,9 NTU; và 1 NTU trong khoảng > 100 NTU.

Độ chính xác: ± (10 % giá trị đọc + 0,01 NTU) trong khoảng từ 0 - 20 NTU; ± 7,5 % trong khoảng từ 20 - 1100 NTU.

Độ lặp lại: ± 0,05 NTU trong khoảng từ 0 - 20 NTU; ± 2 % trong khoảng từ 20 - 1100 NTU.

Có thể sử dụng thiết bị có khoảng đo hoặc độ phân giải, độ chính xác và độ lặp lại khác so với yêu cầu ở trên nhưng cần thẩm định đầy đủ và có tính năng phù hợp với mục đích sử dụng.

Kiểm tra hiệu năng của thiết bị

Hiệu chuẩn máy: Thực hiện với tối thiểu bốn hỗn dịch formazin đối chiếu bao phủ toàn bộ khoảng cần đo. Có thể sử dụng hỗn dịch đối chiếu dưới đây hoặc các chuẩn khác đã được chuẩn hóa theo hỗn dịch đối chiếu sơ cấp.

Ánh sáng lạc: <0,15 NTU trong khoảng từ 0 -10 NTU; < 0,5 NTU trong khoảng từ 10 -1100 NTU.

Ánh sáng lạc là ánh sáng tới detector mà nguồn gốc không phải bởi sự tán xạ từ mẫu.

Ánh sáng lạc luôn gây sai số dương và ảnh hưởng rõ rệt tới kết quả đo ở khoảng độ đục thấp. Nguồn ánh sáng lạc có thể do cốc đo bị xước, lỗi; do phản xạ bên trong hệ quang; do tạp nhiễm vào hệ quang học hoặc vào buồng chứa mẫu như bụi hay nhiễu điện. Thiết kế của thiết bị cũng ảnh hưởng đến ánh sáng lạc.

Ảnh hưởng của ánh sáng lạc trở thành không đáng kể ở phương pháp đo tỷ đối.

Đo độ đục của mẫu chuẩn và mẫu thử trong cùng điều kiện nhiệt độ, tốt nhất từ 20 °C đến 25 °C.

CÁC HỖN DỊCH ĐỐI CHIẾU

Formazin có một số đặc tính mong muốn để làm chất chuẩn cho phép đo độ đục. Formazin được tạo thành từ phản ứng giữa hexamethylentetramin và hydrazin Sulfat, có thể được pha chế ổn định, lặp lại từ các nguyên liệu đạt yêu cầu có hàm lượng xác định.

Formazin có các tính chất vật lý lý tưởng của một chất chuẩn cho phép đo tán xạ ánh sáng. Formazin polymer gồm các mạch có chiều dài khác nhau, gập theo các cấu hình ngẫu nhiên. Tính chất này tạo ra sự đa dạng về hình dạng và kích thước các tiểu phân, cho phép phân tích nhiều mức kích thước và hình dạng tiểu phân khác nhau có mặt trong các mẫu thực.

Sản phẩm hỗn dịch formazin ổn định, sẵn có trên thị trường có thể sử dụng để pha các chuẩn đục loãng, bền được sử dụng sau khi so sánh với các hỗn dịch đối chiếu được chuẩn bị như mô tả dưới đây.

Tất cả các bước chuẩn bị các hỗn dịch đối chiếu được thực hiện ở 25 °C ± 3 °C.

Dung dịch hydrazin sulfat. Hòa tan 1,0 g hydrazin sulfat (TT) trong nước, pha loãng với nước thành 100,0 ml và để yên trong thời gian 4 h đến 6 h.

Hỗn dịch đục gốc (hỗn dịch formazin): Trong một bình thủy tinh nút mài dung tích 100 ml, hòa tan 2,5 g hexamethylentetramin (TT) trong 25,0 ml nước. Thêm 25,0 ml dung dịch hydrazin Sulfat. Lắc kỹ và để yên trong 24 h. Nếu được bảo quản trong lọ thủy tinh tốt (không có khiếm khuyết ở bề mặt) thì hỗn dịch đục gốc bền vững trong vòng 2 tháng. Hỗn dịch này phải không được bám dính vào thủy tinh và phải được lắc kỹ trước khi dùng.

Chuẩn đục: Pha loãng 15,0 ml hỗn dịch đục gốc thành 1000,0 ml với nước. Chuẩn đục được chuẩn bị ngay trước khi dùng và có thể bảo quản tối đa trong vòng 24 h.

Hỗn dịch đối chiếu: Các hỗn dịch đối chiếu từ I tới IV được chuẩn bị như chỉ dẫn trong Bảng 9.2.1. Mỗi hỗn dịch phải được trộn kỹ và lắc trước khi sử dụng.

Bảng 9.2.1 - Các hỗn dịch đối chiếu

	I	II	III	IV
Chuẩn đục (ml)	5,0	10,0	30,0	50,0
Nước (ml)	95,0	90,0	70,0	50,0

Khi đo độ đục của các hỗn dịch đối chiếu từ I đến IV bằng chế độ đo tỷ đối, kết quả đo thể hiện mối tương quan tuyến tính giữa nồng độ hỗn dịch và giá trị NTU đo được.

Bảng 9.2.2- Giá trị độ đục (NTU)

Hỗn dịch	Giá trị độ đục (NTU)
Hỗn dịch đối chiếu I	3
Hỗn dịch đối chiếu II	6
Hỗn dịch đối chiếu III	18
Hỗn dịch đối chiếu IV	30
Chuẩn đục	60
Hỗn dịch đục gốc	4000

9.3 XÁC ĐỊNH MÀU SẮC CỦA DUNG DỊCH

Một dung dịch được coi là không màu nếu nó giống như nước cất hay dung môi dùng để pha dung dịch đó, hoặc có màu không đậm hơn dung dịch màu đối chiếu N₉.

Báo cáo kết quả cần ghi rõ phương pháp sử dụng (phương pháp 1, phương pháp 2 hay phương pháp 3).

CÁC PHƯƠNG PHÁP SO MÀU BẰNG MẮT THƯỜNG

Việc xác định màu sắc của dung dịch trong phạm vi nâu - vàng - đỏ được tiến hành theo một trong hai phương pháp dưới đây, tùy theo chỉ dẫn trong chuyên luận.

Phương pháp 1

Dùng những ống thủy tinh trung tính, không màu, trong suốt và giống hệt nhau, có đường kính ngoài 12 mm để so sánh 2,0 ml dung dịch thử với 2,0 ml nước cất, hoặc dung môi, hoặc dung dịch màu đối chiếu (Bảng 9.3.2a tới Bảng 9.3.2e) theo chỉ dẫn trong chuyên luận. Quan sát màu của dung dịch theo chiều ngang ống nghiệm, dưới ánh sáng ban ngày khuếch tán, trên nền trắng.

Phương pháp 2

Dùng những ống thủy tinh trung tính, đáy bằng, không màu, trong suốt, giống hệt nhau và có đường kính trong từ 15 mm đến 25 mm để so sánh lớp dung dịch thử với nước cất, hoặc dung môi, hoặc dung dịch màu đối chiếu (Bảng 9.3.2a tới Bảng 9.3.2e) theo chỉ dẫn trong chuyên luận, bề dày của lớp chất lỏng là 40 mm. Quan sát màu của dung dịch dọc theo trục ống, dưới ánh sáng ban ngày khuếch tán trên nền trắng.

Pha chế các dung dịch gốc

Dung môi A: 25 ml acid hydrocloric (TT) hòa tan trong 975 ml nước cất.

Dung dịch gốc màu vàng: Hòa tan 46 g sắt (III) clorid (TT) trong khoảng 900 ml dung môi A, thêm dung môi A vừa đủ thành 1000,0 ml. Chuẩn độ rồi điều chỉnh bằng dung môi A để có dung dịch chứa 45,0 mg FeCl₃.6H₂O trong 1 ml. Bảo quản tránh ánh sáng.

Chuẩn độ: Cho vào một bình nón dung tích 250 ml có nút mài 10,0 ml dung dịch gốc màu vàng, 15 ml nước, 5 ml acid hydrocloric (TT) và 4 g kali iodid (77): Đậy nút, lắc đều rồi để yên 15 min ở chỗ tối. Thêm vào bình 100 ml nước và chuẩn độ iod giải phóng bằng dung dịch natri thiosulfat 0,1 N (CĐ), chỉ thị là 0,5 ml dung dịch hồ tinh bột (TT) cho vào lúc gần cuối chuẩn độ.

1 ml dung dịch natri thiosulfat 0,1 N (CĐ) tương đương với 27,03 mg FeCl₃.6H₂O.

Dung dịch gốc màu đỏ: Hòa tan 60 g cobalt (II) clorid (TT) trong khoảng 900 ml dung môi A, thêm dung môi A vừa đủ thành 1000,0 ml. Chuẩn độ rồi điều chỉnh bằng dung môi A để có dung dịch chứa 59,5 mg CoCI₂.6H₂O trong 1 ml.

Chuẩn độ: Cho vào một bình nón dung tích 250 ml có nút mài 5,0 ml dung dịch gốc màu đỏ, 5 ml dung dịch hydrogen peroxyd 10 tt (TT) và 10 ml dung dịch natri hydroxyd 30 % (TT). Đun sôi nhẹ trong 10 min, để nguội rồi thêm 60 ml dung dịch acid sulfuric 1 M (TT) và 2 g kali iodid (TT). Đậy bình và lắc nhẹ cho tan tủa, chuẩn độ iod giải phóng bằng dung dịch natri thiosulfat 0,1 N (CĐ), chỉ thị là 0,5 ml dung dịch hồ tinh bột (TT) cho vào lúc gần cuối chuẩn độ. Dung dịch chuyển thành màu hồng khi chuẩn độ đến điểm tương đương.

1 ml dung dịch natri thlosulfat 0,1 N (CĐ) tương đương với 23,79 mg CoCl₂.6H₂O.

Dung dịch gốc màu xanh: Hòa tan 63 g đồng (II) Sulfat (TT) trong khoảng 900 ml dung môi A, thêm dung môi A vừa đủ thành 1000,0 ml. Chuẩn độ rồi điều chỉnh bằng dung môi A để có dung dịch chứa 62,4 mg CUSO₄.5H₂O trong 1 ml.

Chuẩn độ: Cho vào một bình nón dung tích 250 ml có nút mài 10,0 ml dung dịch gốc màu xanh, 50 ml nước, 12 ml dung dịch acid acetic 2 M (TT) và 3 g kali iodid (77). Chuẩn độ iod giải phóng bằng dung dịch natri thiosulfat 0,1 N (CĐ) đến khi có màu nâu nhạt, chỉ thị là 0,5 ml dung dịch hồ tinh bột (TT) cho vào lúc gần cuối chuẩn độ.

1 ml dung dịch natri thiosulfat 0,1 N (CĐ) tương tương với 24,97 mg CUSO₄.5H₂O.

Pha chế các dung dịch màu chuẩn

Dùng 3 dung dịch gốc để pha 5 dung dịch màu chuẩn theo Bảng 9.3.1.

Bảng 9.3.1 - Các dung dịch màu chuẩn

Dung dịch màu chuẩn	Dung dịch gốc (ml)			Dung dịch acid hydrocloric 1 % (ml)
	Màu vàng	Màu đỏ	Màu xanh
N (nâu)	30	30	24	16
VN (vàng nâu)	24	10	4	62
V (vàng)	24	6	0	70
VL (vàng lục)	96	2	2	0
Đ (đỏ)	10	20	0	70

Pha chế các dung dịch màu đối chiếu (dung dịch màu mẫu)

Dùng 5 dung dịch màu chuẩn pha các dung dịch màu đối chiếu theo các Bảng 9.3.2a đến 9.3.2e sau đây:

Bảng 9.3.2a - Dung dịch màu đối chiếu N

Dung dịch màu đối chiếu	Dung dịch màu chuẩn N (ml)	Dung dịch acid hydrocloric 1 % (ml)
N1	75,0	25,0
N2	50,0	50,0
N3	37,5	62,5
N4	25,0	75,0
N5	12,5	87,5
N6	5,0	95,0
N7	2,5	97,5
N8	1,5	98,5
N9	1,0	99,0

Bảng 9.3.2b - Dung dịch màu đối chiếu VN

Dung dịch màu đối chiếu	Dung dịch màu chuẩn VN (ml)	Dung dịch acid hydrocloric 1 % (ml)
VN1	100,0	0,0
VN2	75,0	25,0
VN3	50,0	50,0
VN4	25,0	75,0
VN5	12,5	87,5
VN6	5,0	95,0
VN7	2,5	97,5

Bảng 9.3.2c - Dung dịch màu đối chiếu V

Dung dịch màu đối chiếu	Dung dịch màu chuẩn V (ml)	Dung dịch acid hydrocloric 1 % (ml)
V1	100,0	0,0
V2	75,0	25,0
V3	50,0	50,0
V4	25,0	75,0
V5	12,5	87,5
V6	5,0	95,0
V7	2,5	97,5

Bảng 9.3.2d - Dung dịch màu đối chiếu VL

Dung dịch màu đối chiếu	Dung dịch màu chuẩn VL (ml)	Dung dịch acid hydrocloric 1 % (ml)
VL1	25,0	75,0
VL2	15,0	85,0
VL3	8,5	91,5
VL4	5,0	95,0
VL5	3,0	97,0
VL6	1,5	98,5
VL7	0,75	99,25

Bảng 9.3.2e - Dung dịch màu đối chiếu Đ

Dung dịch màu đối chiếu	Dung dịch màu chuẩn Đ (ml)	Dung dịch acid hydrocloric 1 % (ml)
Đ1	100,0	0,0
Đ2	75,0	25,0
Đ3	50,0	50,0
Đ4	37,5	62,5
Đ5	25,0	75,0
Đ6	12,5	87,5
Đ7	5,0	95,0

Bảo quản

Với phương pháp 1, các dung dịch màu đối chiếu cần được bảo quản trong những ống thủy tinh trung tính, không màu, trong suốt có đường kính ngoài 12 mm, được hàn kín và tránh ánh sáng.

Với phương pháp 2, pha các dung dịch màu đối chiếu từ dung dịch màu chuẩn ngay trước khi dùng.

PHƯƠNG PHÁP ĐO MÀU BẰNG THIẾT BỊ (Phương pháp 3)

Nguyên tắc

Màu sắc của một vật chủ yếu phụ thuộc vào các tính chất hấp thụ ánh sáng của vật đó. Tuy nhiên một loạt các yếu tố như: nguồn phát sáng, cường độ ánh sáng, độ nhạy của mắt người quan sát, kích thước, nền, góc quan sát khác nhau đều ảnh hưởng đến cảm nhận về màu sắc. Tông màu, độ sáng (độ phát sáng), độ bão hòa màu là 3 thuộc tính của màu sắc. Phép đo màu bằng thiết bị trong các điều kiện xác định cho phép biểu thị màu sắc thành các giá trị số. Cơ sở của bất kỳ phép so màu bằng thiết bị nào đều dựa trên hiện tượng mắt người có thể phân biệt màu sắc nhờ vào 3 loại thụ thể cảm nhận ánh sáng.

Phương pháp đo màu bằng thiết bị cung cấp dữ liệu khách quan hơn việc quan sát màu sắc chủ quan của một số ít người. Với thiết bị đo được bảo dưỡng và hiệu chuẩn thích hợp, các phương pháp dụng cụ cho phép đo màu sắc một cách chính xác, lặp lại và ổn định, không bị dao động theo thời gian. Qua rất nhiều các nghiên cứu phối hợp màu sắc ở những người có khả năng nhìn màu bình thường, người ta đã thiết lập được hệ số phân bố (yếu tố trọng số) cho mỗi bước sóng trong phổ ánh sáng nhìn thấy, đưa ra được mức độ kích thích tương đối của bước sóng đó trên mỗi loại thụ thể. Ủy ban chiếu sáng quốc tế (CIE) đã phát triển các mô hình có tính đến ảnh hưởng của nguồn sáng và góc quan sát (trường nhìn). Trong một phép thử quan sát màu sắc của dung dịch bằng mắt thường, có những yêu cầu dẫn tới sử dụng góc quan sát 2° và ánh sáng ban ngày khuếch tán (nguồn sáng C). Độ nhạy trung bình của mắt người được biểu thị bằng các hệ số phân bố  (xem Hình 9.3.1).

Hình 9.3.1 - Độ nhạy trung bình của mắt người được biểu thị bằng các hệ số phân bố, quan sát chuẩn CIE ở góc 2° (D là hệ số phân bố,  là bước sóng tính theo nm)

Với một màu bất kỳ, mức độ kích thích của mỗi loại loại thụ thể được xác định bằng bộ ba giá trị kích thích (XYZ).

Mối quan hệ giữa các hệ số phân bố và ba giá trị kích thích (X, Y và Z) được biểu thị bằng các phương trình dạng tích phân dưới đây:

Trong đó:

k: hằng số chuẩn hóa đặc trưng cho sự kích thích của một loại thụ thể và loại nguồn sáng sử dụng;

: phân bố công suất phổ tương đối của nguồn sáng;

: hệ số phân bố khớp màu cho quan sát chuẩn CIE ở góc 2°;

: độ truyền qua phổ  của vật liệu;

: bước sóng, tính bằng nm.

Trong thực tế tính toán ba giá trị kích thích, phép tích phân được ước tính gần đúng bằng một tổng như sau:

Bộ ba giá trị kích thích có thể được sử dụng để tính toán các hệ số kết hợp không gian màu của mô hình màu CIE Lab: L* (độ sáng), a*(đỏ - lục), b* (vàng - lam), các hệ số này được xác định như sau:

trong đó X_n, Y_n và Z_n là ba giá trị kích thích của nước và:

f(X/X_n) = (X/X_n)^1/3 nếu X/X_n > (6/29)³, hoặc trường hợp khác f(X/X_n) = 841/108 (X/X_n) + 4/29 f(Y/Y_n) = (Y/Y_n)^1/3 nếu Y/Y_n > (6/29)³, hoặc trường hợp khác f(Y/Y_n) = 841/108 (Y/Y_n) + 4/29 f(Z/Z_n) = (Z/Z_n)^1/3 nếu Z/Z_n > (6/29)³, hoặc trường hợp khác f(Z/Z_n) = 841/108 (Z/Z_n) + 4/29

Trong phương pháp quang phổ, giá trị độ truyền qua được đo tại các bước sóng gián đoạn trong vùng phổ ánh sáng nhìn thấy. Những giá trị này được dùng để tính toán các giá trị kích thích thông qua sử dụng các hệ số  cho quan sát chuẩn ở góc 2° và nguồn sáng chuẩn C của CIE.

Phương pháp quang phổ

Sử dụng một thiết bị quang phổ thích hợp theo hướng dẫn sử dụng của nhà sản xuất, xác định độ truyền qua (T) ít nhất trên dải bước sóng từ 400 nm đến 700 nm, tại các điểm bước sóng cách nhau không quá 10 nm. Thể hiện kết quả dưới dạng %. Tính toán ba giá trị kích thích X, Y, Z và hệ số kẹt hợp không gian màu L*, a* và b*.

Xác định màu sắc

Chuẩn hóa thiết bị theo khuyến cáo của nhà sản xuất. Đánh giá hiệu năng của hệ thống trước mỗi lần đo hoặc định kỳ tùy thuộc vào tần suất sử dụng thiết bị. Sử dụng chất đối chiếu được chứng nhận trong dải bước sóng đo.

Vận hành thiết bị theo hướng dẫn của nhà sản xuất. Đo dung dịch thử và (các) dung dịch đối chiếu trong cùng điều kiện (độ dày của cốc đo, nhiệt độ).

Để xác định độ truyền qua, sử dụng nước làm dung dịch đối chiếu, coi độ truyền qua của nước là 100% tại tất cả các bước sóng trong vùng phổ nhìn thấy. Sử dụng các hệ số  cho nguồn sáng chuẩn C của CIE để tính toán ba giá trị kích thích với hệ số kết hợp màu L* = 100; a* = 0 và b* = 0. Phép đo đối chiếu có thể sử dụng hệ số kết hợp màu của nước hoặc của các dung dịch đối chiếu mới pha theo dược điển, hoặc sử dụng các hệ số kết hợp màu tương ứng được lưu trữ trong cơ sở dữ liệu của nhà sản xuất thiết bị, nếu các dữ liệu này được đo trong cùng điều kiện.

Nếu dung dịch thử không trong suốt, cần lọc hoặc ly tâm lấy dịch trong. Nếu dung dịch thử không được lọc hay ly tâm, mức độ đục cần được báo cáo với kết quả. Cần tránh tạo bọt khí hoặc loại bọt khí nếu có.

Phương pháp dụng cụ được sử dụng để so sánh 2 dung dịch về màu sắc, sự khác biệt màu hay sự sai lệch so với một màu xác định. Tính toán sự khác biệt màu  giữa dung dịch thử (t) và dung dịch đối chiếu (r) theo công thức sau:

trong đó  là khác biệt của các hệ số kết hợp màu.

Có thể sử dụng các hệ số kết hợp màu CIE LCh thay cho các hệ số kết hợp màu CIE Lab.

Xác định vị trí trong không gian màu L*a*b*

Các thiết bị có thể cung cấp thông tin về vị trí thực của dung dịch thử trong không gian màu L*a*b*. Sử dụng thuật toán phù hợp, có thể cho biết mức độ tương ứng về màu của dung dịch thử với dãy dung dịch màu đối chiếu của Dược điển (ví dụ: “dung dịch thử tương đương với dung dịch đối chiếu XY”, “dung dịch thử gần với dung dịch đối chiếu XY”, hay “dung dịch thử nằm giữa các dung dịch đối chiếu XY và XZ”).