Quyết định 1494/QĐ-BYT 2015 Tài liệu Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh lý huyết học

HƯỚNG DẪN

CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ MỘT SỐ BỆNH LÝ HUYẾT HỌC
(Ban hành kèm theo Quyết định số 1494/QĐ-BYT ngày 22/4/2015 của Bộ trưởng Bộ Y tế)

Chủ biên

PGS.TS. Nguyễn Thị Xuyên

Đồng Chủ biên

GS.TS. Nguyễn Anh Trí

PGS.TS. Lương Ngọc Khuê

Ban biên soạn

GS.TS. Nguyễn Anh Trí

TS. Trần Quý Tường

PGS.TS. Nguyễn Trường Sơn

GS.TS. Phạm Quang Vinh

PGS.TS Bùi Thị Mai An

PGS.TS. Nguyễn Tấn Bỉnh

PGS.TS. Nguyễn Thị Nữ

PGS.TS Nguyễn Hà Thanh

PGS.TS Nguyễn Hữu Toàn

TS. Nghiêm Thị Minh Châu

TS. Lê Xuân Hải

TS. Trần Kiều My

TS. Huỳnh Nghĩa

TS. Nguyễn Minh Phương

TS. Trần Ngọc Quế

TS. Nguyễn Quang Tùng

TS. Dương Bá Trực

BSCKII. Võ Thị Thanh Bình

BSCKII. Phù Chí Dũng

BSCKII. Phan Quang Hòa

BSCK II. Trần Thanh Tùng

BSCKII. Nguyễn Văn Tránh

ThS. Phạm Tuấn Dương

ThS. Bạch Quốc Khánh

ThS. Nguyễn Vũ Bảo Anh

ThS. Vũ Đức Bình

ThS. Trần Thị Mỹ Dung

ThS. Nguyễn Thị Mai

ThS. Nguyễn Thị Mai

ThS. Nguyễn Bá Khanh

ThS. Nguyễn Thị Thu Hà

ThS. Vũ Thị Bích Hường

ThS. Hoàng Thị Hồng

ThS. Nguyễn Lan Phương

ThS. Trần Quốc Tuấn

ThS. Phạm Hải Yến

Thư ký

BSCKII. Võ Thị Thanh Bình

ThS. Nguyễn Hữu Chiến

ThS. Ngô Thị Bích Hà

ThS. Nguyễn Đức Thắng

 

MỤC LỤC

1. LƠ XÊ MI CẤP

2. LƠ XÊ MI CẤP DÒNG LYMPHO Ở TRẺ EM

3. LƠ XÊ MI KINH DÒNG BẠCH CẦU HẠT

4. ĐA HỒNG CẦU NGUYÊN PHÁT

5. TĂNG TIỂU CẦU TIÊN PHÁT

6. XƠ TỦY VÔ CĂN

7. ĐAU TỦY XƯƠNG

8. WALDENSTRÖM

9. U LYMPHO HODGKIN

10. U LYMPHO KHÔNG HODGKIN

11. LƠ XÊ MI KINH DÒNG LYMPHO

12. LƠ XÊ MI TẾ BÀO TÓC

13. BỆNH LƠ XÊ MI TẾ BÀO DÒNG PLASMO

14. U PLASMO ĐƠN ĐỘC

15. HỘI CHỨNG RỐI LOẠN SINH TỦY

16. LƠ XÊ MI KINH DÒNG HẠT MONO

17. THIẾU MÁU: CHẨN ĐOÁN, XẾP LOẠI VÀ XỬ TRÍ

18. THIẾU MÁU THIẾU SẮT

19. SUY TỦY XƯƠNG

20. ĐÁI HUYẾT SẮC TỐ KỊCH PHÁT BAN ĐÊM

21. TAN MÁU TỰ MIỄN

22. HỘI CHỨNG EVANS

23. XUẤT HUYẾT GIẢM TIỂU CẦU MIỄN DỊCH

24. RỐI LOẠN CHỨC NĂNG TIỂU CẦU

25. ĐÔNG MÁU RẢI RÁC TRONG LÒNG MẠCH

26. HỘI CHỨNG ANTIPHOSPHOLIPID

27. HEMOPHILIA MẮC PHẢI

28. BỆNH VON WILLEBRAND (Von-Willebrand Disease: VWD)

29. CÁC RỐI LOẠN CHẢY MÁU BẨM SINH HIẾM GẶP

30. HỘI CHỨNG THỰC BÀO TẾ BÀO MÁU

31. HỘI CHỨNG BAN XUẤT HUYẾT GIẢM TIỂU CẦU HUYẾT KHỐI - TAN MÁU URE TĂNG (TTP- HUS)

32. CHẨN ĐOÁN VÀ XỬ TRÍ BIẾN CHỨNG NHIỄM TRÙNG Ở NGƯỜI BỆNH GIẢM BẠCH CẦU HẠT

33. XỬ TRÍ TAI BIẾN TRUYỀN MÁU

34. GHÉP TẾ BÀO GỐC TỰ THÂN ĐIỀU TRỊ BỆNH MÁU

35. GHÉP TẾ BÀO GỐC ĐỒNG LOẠI ĐIỀU TRỊ BỆNH MÁU

36. HỒI SỨC HUYẾT HỌC

PHỤ LỤC 1. CHỈ ĐỊNH VÀ ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ MỘT SỐ XÉT NGHIỆM ĐÔNG CẦM MÁU

PHỤ LỤC 2. CHỈ ĐỊNH MỘT SỐ XÉT NGHIỆM MIỄN DỊCH HUYẾT HỌC

PHỤ LỤC 3. CHỈ ĐỊNH XÉT NGHIỆM DI TRUYỀN VÀ SINH HỌC PHÂN TỬ TRONG CHẨN ĐOÁN VÀ THEO DÕI ĐIỀU TRỊ BỆNH MÁU ÁC TÍNH

PHỤ LỤC 4. CHỈ ĐỊNH XÉT NGHIỆM PHÁT HIỆN ĐỘT BIẾN GEN TRONG CÁC BỆNH MÁU DI TRUYỀN

PHỤ LỤC 5. CHỈ ĐỊNH MỘT SỐ XÉT NGHIỆM ĐỂ THỰC HIỆN TRUYỀN MÁU AN TOÀN, HIỆU LỰC

PHỤ LỤC 6. CHỈ ĐỊNH GẠN TÁCH THÀNH PHẦN MÁU TRONG ĐIỀU TRỊ

PHỤ LỤC 7. CHỈ ĐỊNH SỬ DỤNG MÁU VÀ CHẾ PHẨM MÁU TRONG LÂM SÀNG

 

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

ACT (Activated Clotting Time): Thời gian máu đông hoạt hóa

ALIP (Abnormal localization of immature precursors): Khu trú bất thường của các tế bào đầu dòng chưa trưởng thành

ALL (Acute lymphoblastic leukemia): Lơ xê mi cấp dòng lympho

AML (Acute myelogenous leukemia): Lơ xê mi cấp dòng tủy

ANA (Anticorps anti-nucleaires): Kháng thể kháng nhân

APL (acute promyelocytic leukemia): Lơ xê mi cấp thể tiền tủy bào

APS (Anti-phospholipid syndrome): Hội chứng Anti-phospholipid

APTT (Activated Partial Thromboplastin Time): Thời gian thromboplastin một phần hoạt hóa

ATG: Anti-Thymocyte Globuline

CLL (Chronic Lymphocytic Leukemia): Lơ xê mi kinh dòng lympho

CML (Chronic myeloid leukemia): Lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt

CMML (Chronic Myelo-Monocytic Leukemia): Lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt mono

CMV: Cytomegalovirus

CR (Complete remission): Lui bệnh hoàn toàn

CT (Closure time): Thời gian tạo nút cầm máu tiểu cầu

DIC (Disseminated Intravascular Coagulation): Đông máu rải rác trong lòng mạch

ET (Essential thrombocythemia): Tăng tiểu cầu tiên phát

FISH (Fluorescence In Situ Hybridization): Kỹ thuật lai huỳnh quang tại chỗ

GP: Glycoprotein

GVHD (Graft-versus-host disease): Bệnh ghép chống chủ

Hb (Hemoglobin): Huyết sắc tố

HC: Hồng cầu

HCL (Hairy Cell Leukemia): Lơ xê mi tế bào tóc

HIT (Heparin Induced Thrombocytopenia): Giảm tiểu cầu do heparin

HLA (Human leukocyte antigen): Kiểu hình kháng nguyên bạch cầu

HLH (Hemophagocytic lymphohistiocytosis): Hội chứng thực bào tế bào máu

HUS (Hemolytic Uremic Syndrome): Hội chứng tan máu tăng ure huyết

ITP (Immune thrombocytopenic purpura): Ban xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch

IT (Intrathecal): Nội tủy

LA (Lupus Anticoagulant): Chất ức chế chống đông máu dạng lupus

MCH (Mean corpuscular hemoglobin): Lượng huyết sắc tố trung bình hồng cầu

MCHC (Mean corpuscular hemoglobin concentration): Nồng độ huyết sắt tố trung bình của hồng cầu

MCV (Mean corpuscular volume): Thể tích trung bình khối hồng cầu

MDS (Myelodysplastic Syndrome): Hội chứng rối loạn sinh tủy

MM (Multiple Myeloma): Đau tủy xương

MPDs (Myeloproliferative diseases): Nhóm bệnh tăng sinh tủy

MPNs (Myeloproliferative neoplasms): Nhóm bệnh tăng sinh tủy ác tính

MRD (Minimal residual disease): Tồn dư tối thiểu của bệnh

NST: Nhiễm sắc thể

PC: Protein C

PCC (Prothombin Complex Concentrate): Phức hợp prothrombin cô đặc

PCL (plasma cell leukemia): Lơ xê mi tế bào dòng plasmo

PCR (Polymerase Chain Reaction): Kỹ thuật tổng hợp chuỗi

PFA (Platelet Funtion Analyzer): Đánh giá tổng quát chức năng tiểu cầu

PMF (Primary myelofibrosis): Xơ tủy nguyên phát

PNH (Paroxysmal noctural hemoglobinuria): Đái huyết sắc tố kịch phát ban đêm

PS: Protein S

PT (Prothrombin Time): Thời gian prothrombin

PV (Polycythemia vera): Đa hồng cầu nguyên phát

RDW (Red cell distribution width): Dải phân bố kích thước hồng cầu

TEG (ThromboElastography): Đàn hồi đồ cục máu

TM: Tĩnh mạch

TMDD: Thiếu máu dai dẳng.

TT (Thrombin Time): Thời gian Thrombin

TTP (Thrombotic Thrombocytopenic Purpura): Ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối

vWD (von Willebrand): Bệnh von Willebrand

WHO (World Health Organization): Tổ chức y tế thế giới

 

MỘT SỐ KHÁI NIỆM SỬ DỤNG TRONG CÁC BÀI VIẾT

1. Điều trị tấn công: Là điều trị cảm ứng để đạt lui bệnh.

2. Điều trị củng cố: Là điều trị nhằm đạt tình trạng lui bệnh ổn định.

3. Điều trị duy trì: Là điều trị nhằm kéo dài ổn định tình trạng lui bệnh tránh tái phát.

 

1. LƠ XÊ MI CẤP

1. ĐẠI CƯƠNG

Lơ xê mi cấp là một nhóm bệnh máu ác tính. Đặc trưng của bệnh là sự tăng sinh một loại tế bào non - ác tính (tế bào blast), nguồn gốc tại tủy xương. Có nhiều yếu tố nguy cơ làm tăng tỷ lệ mắc Lơ xê mi cấp, như: tia xạ, hóa chất, virus HTLV1; HTLV2, yếu tố di truyền, Lơ xê mi cấp thứ phát sau hội chứng rối loạn sinh tủy (MDS), hội chứng tăng sinh tủy (MPD); sau dùng thuốc hóa chất.

2. CHẨN ĐOÁN

2.1. Triệu chứng lâm sàng

- Hội chứng thiếu máu.

- Hội chứng xuất huyết: Thường do giảm tiểu cầu đơn thuần, xuất huyết tự nhiên, hay gặp ở da - niêm mạc, nặng hơn có thể gặp xuất huyết nội tạng. Đông máu rải rác trong lòng mạch (DIC), đặc biệt hay gặp trong Lơ xê mi cấp thể tiền tủy bào.

- Hội chứng nhiễm trùng: Sốt, viêm loét miệng họng, viêm phổi, nhiễm trùng da...

- Hội chứng thâm nhiễm: Gan, lách, hạch to, phì đại lợi, thâm nhiễm da, thâm nhiễm thần kinh trung ương...

- Có thể gặp triệu chứng tắc mạch do tăng bạch cầu.

- Biểu hiện toàn thân do bệnh lý ác tính: Mệt mỏi, gầy sút, suy sụp nhanh.

2.2. Triệu chứng xét nghiệm

a. Xét nghiệm tế bào máu ngoại vi

- Thiếu máu bình sắc, hồng cầu kích thước bình thường, hồng cầu lưới giảm;

- Số lượng bạch cầu thường tăng, nhưng có thể bình thường hoặc giảm; gặp một tỷ lệ tế bào non (tế bào blast) - ác tính;

- Số lượng tiểu cầu giảm.

b. Xét nghiệm tủy xương

- Tủy đồ là xét nghiệm quyết định chẩn đoán. Xét nghiệm tủy đồ cho thấy các tế bào blast chiếm tỷ lệ ≥ 20% các tế bào có nhân trong tủy, các dòng hồng cầu, bạch cầu hạt và mẫu tiểu cầu bị lấn át bởi tế bào blast.

- Sinh thiết tủy xương được chỉ định trong trường hợp chọc hút tủy không chẩn đoán xác định được do tủy nghèo tế bào.

c. Xét nghiệm dấu ấn miễn dịch của tế bào non - ác tính

d. Xét nghiệm nhiễm sắc thể và gen có thể gặp một số bất thường:

- Với AML: NST t(8;21), t(15;17), inv(16) (tương ứng với các đột biến gen AML1/ETO, PML/RARa, CBFb/MYH11), đột biến gen MLL, FLT3 (FLT3-ITD).

- Với ALL: NST Ph - t(9;22)) và/hoặc gen bcr-abl, bất thường NST t(4;11), t(1;19), t(12;21), t(11;19)… hoặc tái tổ hợp gen MLL.

2.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán

2.3.1. Chẩn đoán xác định

- Dựa vào triệu chứng lâm sàng điển hình của bệnh;

- Xét nghiệm tủy đồ thấy tế bào blast ≥ 20% tế bào có nhân trong tủy.

2.3.2. Chẩn đoán thể bệnh và xếp loại Lơ xê mi cấp

Chẩn đoán thể bệnh Lơ xê mi cấp dựa vào các bảng xếp loại của WHO và FAB.

a. Xếp loại Lơ xê mi cấp theo FAB 1986 có bổ sung

- Lơ xê mi cấp dòng tủy: chia thành 8 thể, từ M0 đến M7.

- Lơ xê mi cấp dòng lympho: chia thành 3 thể, từ L1 đến L3.

b. Xếp loại Lơ xê mi cấp dòng tủy theo Tổ chức Y tế thế giới (WHO) 2008

- Lơ xê mi cấp dòng tủy có những bất thường vật chất di truyền tái diễn:

+ Lơ xê mi cấp dòng tủy với t(8;21)(q22;q22): Gen AML1/ETO.

+ Lơ xê mi cấp dòng tủy với inv(16)(p13.1q22): Gen CBFβ/MYH11.

+ Lơ xê mi cấp tiền tủy bào với t(15;17)(q22;q12): Gen PML/RARα.

+ Lơ xê mi cấp dòng tủy với t(9;11)(p22;q23): Gen MLLT3/MLL.

+ Lơ xê mi cấp dòng tủy với t(6;9)(p23;q34): Gen DEK/NUP214.

+ Lơ xê mi cấp dòng tủy với inv(3)(q21;q26.2): Gen RPN1/EVI1.

+ Lơ xê mi cấp dòng tủy (dòng mẫu tiểu cầu) với t(1;22)(p13;q13): Gen RBM15- MKL1.

+ Lơ xê mi cấp dòng tủy có biến đổi gen NPM1.

+ Lơ xê mi cấp dòng tủy có biến đổi gen CEBPA.

- Lơ xê mi cấp dòng tủy có liên quan với hội chứng rối loạn sinh tủy (MDS hoặc MPD/MDS).

- Lơ xê mi cấp dòng tủy có liên quan đến điều trị.

- Lơ xê mi cấp dòng tủy không xếp loại được theo các cách khác (tương tự xếp loại theo FAB).

- Sarcoma tủy.

- Tăng sinh dòng tủy có liên quan đến hội chứng Down.

- Tân sản tế bào tua non dạng tương bào.

2.3.3. Chẩn đoán phân biệt

Lơ xê mi cấp cần được chẩn đoán phân biệt với phản ứng giả Lơ xê mi gặp trong nhiễm trùng, ung thư di căn tủy xương, hội chứng rối loạn sinh tủy (MDS), hội chứng tăng sinh tủy mạn ác tính (MPD)…

3. ĐIỀU TRỊ LƠ XÊ MI CẤP

- Điều trị Lơ xê mi cấp là một phương pháp điều trị chuyên khoa sâu. Do đó, việc điều trị chỉ có thể được thực hiện ở các cơ sở chuyên ngành huyết học, do bác sĩ được đào tạo chuyên ngành huyết học và có kinh nghiệm điều trị hóa chất/ ghép tế bào gốc tạo máu thực hiện.

- Các cơ sở y tế không phải chuyên khoa huyết học chủ yếu thực hiện việc phát hiện, chẩn đoán bệnh, điều trị ban đầu trước khi chuyển lên tuyến chuyên khoa, cũng như theo dõi người bệnh ngoại trú giữa các đợt điều trị hóa chất và sau khi ghép tế bào gốc tạo máu.

- Do vậy, trong bài này chúng tôi chỉ mô tả nguyên tắc điều trị, nguyên tắc theo dõi điều trị và một số phác đồ điều trị thường dùng để tham khảo.

3.1. Điều trị Lơ xê mi cấp dòng tủy (AML) trừ thể tiền tủy bào (APL)

3.1.1. Phác đồ hóa trị liệu tiêu chuẩn

a. Đối với người bệnh dưới 60 tuổi

Phác đồ hóa trị liệu tiêu chuẩn bao gồm: Phác đồ tấn công (điều trị cảm ứng) “3+7”, củng cố bằng cytarabin liều cao (HDAC) 4 đợt. Cụ thể như sau:

- Phác đồ "3+7":

+ Daunorubicin 45-60 mg/m² da/ngày, truyền tĩnh mạch ngày 1-3; hoặc Idarubicin 12mg/m²/ngày x 3 ngày;

+ Ara-C 100-200 mg/m² da/ngày, truyền tĩnh mạch ngày 1-7.

- Phác đồ cytarabin liều cao:

+ Ara-C 3.000 mg/m² da/12 giờ x 2 lần/ngày, truyền tĩnh mạch ngày 1, 3, 5.

- Lơ xê mi cấp dòng mono hoặc tủy-mono hoặc dòng tủy có số lượng bạch cầu lúc chẩn đoán > 50G/L cần được điều trị dự phòng thâm nhiễm thần kinh trung ương.

b. Đối với người bệnh trên 60 tuổi

Tùy theo thể trạng người bệnh, có thể sử dụng cytarabin liều thấp (100 mg/m² da/ngày trong 5-7 ngày), hoặc phác đồ “3+7” giảm số ngày điều trị (“2+5”), hoặc cytarabine liều thấp (tiêm dưới da) + Purinethol/ Azacitibine/ Decitabine/Clofarabine cho người bệnh trên 70 tuổi.

3.1.2. Điều trị Lơ xê mi cấp dòng tủy tái phát, kháng thuốc

Với Lơ xê mi cấp dòng tủy tái phát hoặc kháng thuốc, có thể sử dụng các phác đồ hóa trị liệu liều cao như phác đồ ADE, FLAG-IDA, Mito-FLAG, CLAG, HAM, cytarabin + mitoxantron; hoặc phác đồ cytarabin liều cao; nên tiến tới ghép đồng loại nếu đủ điều kiện.

- Phác đồ FLAG-IDA: Điều trị 1-2 đợt.

+ Fludarabin 25-30 mg/m² da, truyền tĩnh mạch ngày 1-5;

+ Cytarabin 2.000 mg/m² da, truyền tĩnh mạch ngày 1-5;

+ G-CSF 5 mcg/kg cân nặng/ngày, tiêm dưới da từ ngày 6 đến khi phục hồi bạch cầu hạt trung tính (> 1,5G/L);

+ Idarubicin 10 mg/m² da/ngày, tiêm tĩnh mạch ngày 1-3.

3.1.3. Chỉ định ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại (chi tiết xin xem bài Ghép tế bào gốc tạo máu)

- AML nguy cơ thấp nên được điều trị hóa chất. Ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại được chỉ định sau khi tái phát và đã điều trị đạt lui bệnh hoàn toàn lần 2.

- AML nguy cơ hoặc cao ít khi đáp ứng tốt với hóa trị liệu vì thế nên chỉ định ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại sau lui bệnh hoàn toàn lần 1.

3.2. Điều trị Lơ xê mi cấp thể tiền tủy bào (APL)

- Phác đồ tấn công CALGB 9710:

+ Người lớn: ATRA (45 mg/m² da/ngày đến khi lui bệnh hoàn toàn: Tối đa 90 ngày); Trẻ em: ATRA 25mg/m² da/ngày chia hai lần;

+ Daunorubicin 50 mg/m² da/ngày, truyền tĩnh mạch ngày 3-6;

+ Ara-C 200 mg/m² da/ngày, truyền tĩnh mạch ngày 3-9.

- Điều trị củng cố: 2-3 đợt:

+ ATRA: người lớn 45 mg/m² da/ngày; trẻ em: 25mg/m m² da/ngày, đường uống ngày 1-7;

+ Daunorubicin 50 mg/m² da/ngày, truyền tĩnh mạch ngày 3-5.

- Điều trị duy trì bằng ATRA 45 mg/m² da đường uống hàng ngày trong 15 ngày mỗi 3 tháng, mercaptopurine 60 mg/m² da 1 lần hàng ngày và methotrexate 20 mg/m² da 1 lần hàng tuần trong 2 năm.

- Đối với Lơ xê mi cấp tiền tủy bào tái phát, lựa chọn điều trị bằng Arsenic trioxide (ATO) với liều: ATO 0,15 mg/kg/ngày đến khi lui bệnh hoàn toàn trong tủy xương, tối đa 60 liều, trung bình 35 liều. Điều trị củng cố bằng ATO với liều như trên, 25 liều trong vòng 5 tuần.

- Đối với người bệnh trên 60 tuổi: điều trị ATRA đơn độc hoặc ATO.

3.3. Điều trị Lơ xê mi cấp dòng lympho ở người lớn

3.3.1. Nguyên tắc điều trị

- Dựa trên các tiêu chí: Lâm sàng, miễn dịch, tế bào di truyền, đáp ứng với điều trị tấn công mà chia làm 2 nhóm: Nhóm nguy cơ tiêu chuẩn và nhóm nguy cơ cao;

- Liệu trình điều trị: Tấn công (điều trị cảm ứng), củng cố, dự phòng thâm nhiễm hệ thần kinh trung ương, điều trị duy trì. Bên cạnh các phác đồ mô tả dưới đây, có thể tham khảo sử dụng một số phác đồ mới như GRAALL 2005 - điều trị ALL có NST Ph(-) và hóa trị liệu liều cao/phân liều (phác đồ Hyper-CVAD) phối hợp với imatinib cho ALL có NST Ph(+), hóa trị liệu phối hợp với rituximab cho ALL có CD20(+).

3.3.2. Phác đồ điều trị

a. Phác đồ điều trị tấn công ALL

- Phác đồ tấn công (theo International ALL trial MRC UKALL E2993):

Điều trị cảm ứng pha 1 (tuần 1-4):

+ Daunorubicin 60 mg/m² da, truyền tĩnh mạch trong 30 phút ngày 1, 8, 15, 22;

+ Vincristin 1,4 mg/m² da, đường tĩnh mạch ngày 1, 8, 15, 22;

+ Methylprednisone 60 mg/m² da, đường uống ngày 1-28;

+ Asparaginase 10.000 IU, đường tĩnh mạch ngày 17-28;

+ Methotrexate 12,5 mg, tiêm tủy sống ngày 15.

Điều trị cảm ứng pha 2 (tuần 5-8):

+ Cyclophosphamid 650 mg/m² da, truyền tĩnh mạch ngày 1, 15, 29;

+ Cytarabin 75 mg/m² da, truyền tĩnh mạch ngày 1-4, 8-11, 15-18, 22-25;

+ Mercaptopurin 6 mg/m² da, đường uống ngày 1-28;

+ Methotrexate 12,5 mg, tiêm tủy sống ngày 1, 8, 15, 22.

Điều trị tăng cường kết hợp với dự phòng thâm nhiễm thần kinh trung ương (3 đợt) sau điều trị cảm ứng:

+ Methotrexate 3.000 mg/m² da, truyền tĩnh mạch ngày 1, 8, 22 (kèm theo dự phòng biến chứng bằng folinic acid);

+ Asparaginase 10.000 IU, đường uống ngày 2, 9, 23.

- Với ALL có NST Ph dương tính

Imatinib 800 mg/ngày đường uống, hoặc thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kinase thế hệ 2 (nilotinib, dasatinib). Phối hợp với prednisone 40 mg/m²/ngày đường uống ngày 1-45 hoặc hóa trị liệu (phác đồ Hyper-CVAD).

b. Điều trị củng cố

Phác đồ củng cố (theo International ALL trial MRC UKALL E2993):

- Chu kỳ 1:

+ Cytarabin 75 mg/m² da, truyền tĩnh mạch ngày 1-5;

+ Etoposid 100 mg/m² da, truyền tĩnh mạch ngày 1-5;

+ Vincristin 1,4 mg/m² da, truyền tĩnh mạch ngày 1, 8, 15, 22;

+ Dexamethason 10 mg/m² da, đường uống ngày 1-28.

- Chu kỳ 2+4:

+ Cytarabin 75 mg/m² da, truyền tĩnh mạch ngày 1-5;

+ Etoposide 100 mg/m² da, truyền tĩnh mạch ngày 1-5.

- Chu kỳ 3:

+ Daunorubicin 25 mg/m² da, truyền tĩnh mạch ngày 1, 8, 15, 22;

+ Cyclophosphamid 650 mg/m² da, truyền tĩnh mạch ngày 29;

+ Cytarabine 75 mg/m² da, truyền tĩnh mạch ngày 31-34, 38-41;

+ Thioguanin 60 mg/m² da, đường uống ngày 29-42.

c. Điều trị duy trì

- Phác đồ điều trị duy trì (theo International ALL trial MRC UKALL E2993): Điều trị duy trì kéo dài trong 2,5 năm.

+ Vincristin 1,4 mg/m² da/ngày, đường tĩnh mạch mỗi 3 tháng;

+ Methylprednisone 60 mg/m² da/ngày, uống ngày 1-5 mỗi 3 tháng;

+ Mercaptopurine 75 mg/m² da/ngày, uống hàng ngày;

+ Methotrexate 20 mg/m² da, uống hàng tuần.

d. Điều trị dự phòng thâm nhiễm thần kinh trung ương

- Phác đồ dự phòng thâm nhiễm thần kinh trung ương (theo ALL 05/93):

+ Methotrexate 15 mg tiêm tủy sống ngày 1;

+ Cytarabine 40 mg tiêm tủy sống ngày 1;

+ Dexamethason 4 mg tiêm tủy sống ngày 1.

e. Hóa trị liệu liều cao/ phân liều

Thường được sử dụng với ALL tái phát hoặc các thể ALL đáp ứng kém với hóa trị liệu liều tiêu chuẩn (mature B-ALL, Burkit leukemia). Phác đồ thường dùng là Hyper- CVAD, bao gồm 6-8 đợt điều trị, không điều trị duy trì.

Phác đồ Hyper - CVAD:

Phác đồ Hyper - CVAD bao gồm 6-8 đợt điều trị, chia thành 2 course A và B; điều trị xen kẽ.

- Course A:

+ Cyclophosphamid 300mg/m² da truyền tĩnh mạch trong 3 giờ, mỗi 12 giờ, ngày 1,2, 3;

+ Methotrexate 12 mg, tiêm tủy sống ngày thứ 2;

+ Doxorubicin 50 mg/m² da, tiêm tĩnh mạch ngày thứ 4;

+ Vincristine 2mg, tiêm tĩnh mạch ngày thứ 4 và ngày 11;

+ Dexamethasone 40 mg/ngày, tiêm tĩnh mạch hoặc uống từ ngày 1 đến ngày 4 và ngày 11 đến ngày 14;

+ Cytarabine 70 mg, tiêm tủy sống ngày thứ 7.

- Course B:

+ Methotrexate 1.000mg/m² da, truyền tĩnh mạch trong vòng 24 giờ ngày thứ nhất (kèm theo dự phòng biến chứng bằng folinic acid);

+ Cytarabin 3.000mg/m² da, truyền tĩnh mạch trong 2 giờ, mỗi 12 giờ, vào ngày 2 và 3.

3.4. Điều trị hỗ trợ

- Chống thiếu máu, xuất huyết bằng các chế phẩm máu.

- Dự phòng và điều trị nhiễm trùng bằng kháng sinh và yếu tố kích thích sinh máu.

- Phòng ngừa hội chứng tiêu khối u bằng allopurinol, truyền dịch, lợi niệu, kiềm hóa nước tiểu.

- Gạn bạch cầu khi số lượng bạch cầu quá cao (trên 100 x 109@@/l).

3.5. Theo dõi đáp ứng điều trị

- Tiêu chuẩn lui bệnh về huyết học: Bằng xét nghiệm tủy đồ (4 tuần sau khi kết thúc điều trị) theo tiêu chuẩn của Viện Ung thư quốc gia Hoa Kỳ (1990):

+ Lui bệnh hoàn toàn: Lâm sàng ổn định, số lượng bạch cầu trung tính > 1,5G/L, Hematocrit > 0,3 l/l, số lượng tiểu cầu > 100G/L, không còn tế bào blast ở máu ngoại vi, tỷ lệ tế bào blast trong tủy xương < 5%, trên nền tủy sinh máu bình thường.

+ Lui bệnh không hoàn toàn: Tỷ lệ tế bào blast ở tủy xương từ 5- 20%.

+ Không lui bệnh: Tỷ lệ tế bào blast ở tủy xương > 20%.

- Phát hiện tồn dư tối thiểu của bệnh: kỹ thuật đếm tế bào dòng chảy đa màu (ngưỡng phát hiện < 1 x 10^-4.), kỹ thuật PCR định lượng (ngưỡng phát hiện < 1 x 10^-5/6).

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Kantarjian H et al. Long-term follow-up results of hyperfractionated cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, and dexamethasone (Hyper-CVAD), a dose-intensive regimen, in adult acute lymphocytic leukemie. Cancer 2004; 101:2788.

2. Powell BL et al. Effect of consolidation with arsenic trioxide (As2O3) on event-free survival (EFS) and overall survival (OS) among patients with newly diagnosed acute promyelocytic leukemia (APL): North American Intergroup Protocol C9710. 2007 ASCO annual meeting. Abstract 2.

3. Rowe JM et al. ECOG, MRC/NCRI Adult leukemia working party. Induction therapy for adults with acute lymphoblastic leukemia: result of more than 1500 patients from the International ALL trial: MRC UKALL XII/ECOG E2993. Blood 2005; 106:3760.

4. Thomas DA et al. Chemoimmunotherapy with hyper-CVAD plus rituximab for the treatment of adult Burkitt and Burkitt’s-type lymphoma or acute lymphoblastic leukemia. Cancer 2006; 106:1569.

5. Vardiman JW, et al. The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes. Blood 2009; 114(5): 937-951.

 

2. LƠ XÊ MI CẤP DÒNG LYMPHO Ở TRẺ EM

1. ĐẠI CƯƠNG

Lơ xê mi cấp dòng lympho là bệnh lý tăng sinh ác tính của các tế bào dòng lympho của hệ thống tạo máu. Bệnh thường gặp ở nhóm từ 2-5 tuổi. Hầu hết các trường hợp bệnh lơ xê mi cấp không có nguồn gốc từ một di truyền báo trước mà từ thay đổi di truyền somatic.

2. CHẨN ĐOÁN BỆNH

2.1. Chẩn đoán

(Xem chi tiết trong bài Lơ xê mi cấp).

- Một số đặc điểm di truyền tế bào và sinh học phân tử:

Có thể gặp 85% các trường hợp và có giá trị tiên lượng độc lập.

+ Bất thường về số lượng NST:

· Giảm bội (hypodiploid) < 46NST;

· 46 NST với cấu trúc bất thường (pseudodiploid);

· Đa bội 47-50 NST (hyperdiploid);

· > 50 NST (hyper-hyperdiploid).

+ Các đột biến di truyền:

· Tel-AML1 fusion gene t(12;21) (p13q22). t(12;21), 22% của Pre-B ALL;

· BCR-ABL fusion gene t(9;22) (q34q11). t(9;22), 3% ALL trẻ em ALL;

· Tái sắp xếp gen MLL tại vị trí 11q23 ảnh hưởng 80% của trẻ nhũ nhi, 3% của ALL trẻ lớn;

· B-cell ALL translocations liên quan gen MYC trên NST 8q24. 80% B-ALL có t(8;14) (q24q32);

· > 50% trường hợp T cell ALL có đột biến hoạt động liên quan đến gen NOTCH1.

2.2. Xét nghiệm trước điều trị: Các xét nghiệm cần làm tại thời điểm chẩn đoán:

- Huyết tủy đồ:

+ Hình thái và hóa học tế bào;

+ Dấu ấn miễn dịch tủy, đặc biệt tìm dấu ấn tiểu cầu như CD 42a và CD61;

+ Di truyền và sinh học phân tử.

- Sinh thiết tủy xương: Quan trọng trong hội chứng Down, M7 để đánh giá reticulin / xơ hóa tủy.

- Sinh hóa máu: Chức năng gan, thận, acid uric, LDH.

- Đông máu cơ bản:

+ Fbrinogen;

+ PT;

+ APTT; TT;

+ Nghiệm pháp rượu;

+ D-dimer.

- Các virus: HBV, HCV, HIV, EBV, CMV.

- Xét nghiệm HLA:

+ Nhóm 1: HLA-A; HLA-B; HLA-C;

+ Nhóm 2: HLA-DR ; HLA-DQ.

- Định nhóm hồng cầu: ABO, Rh và một số nhóm khác như: Kell, Kidd, Duffy, Lutheran và Lewis.

- Điện tâm đồ và siêu âm tim.

- Chẩn đoán hình ảnh:

+ X-quang tim phổi;

+ Siêu âm ổ bụng.

- Xét nghiệm dịch não tủy.

3. ĐIỀU TRỊ

Phác đồ điều trị Lơ xê mi cấp dòng lympho được phân chia điều trị 5 giai đoạn khác nhau, có tính liên tục, bắt buộc phải tuân thủ chính xác và chặt chẽ; mỗi giai đoạn chuyển đổi đều được đánh giá và có tiêu chuẩn để bắt đầu sử dụng thuốc, các giai đoạn điều trị bao gồm:

- Điều trị tấn công;

- Điều trị củng cố;

- Điều trị tăng cường 1;

- Điều trị trung gian;

- Điều trị tăng cường 2;

- Và điều trị duy trì.

3.1. Phác đồ điều trị lơ xê mi cấp dòng lympho B

a. Nhóm A: Nguy cơ chuẩn (Standard risk)

- Lơ xê mi cấp dòng lympho B, 1-10 tuổi số lượng bạch cầu ≤ 50G/L và có đủ các yếu tố sau:

+ Không có thâm nhiễm hệ thần kinh trung ương;

+ Không có t(9;22), t(4;11) hoặc bộ nhiễm sắc thể ≤ 44;

+ BCR-ABL hay MLL-AF4 âm tính;

+ Không hiện diện sự tái sắp xếp gen MLL phát hiện bằng kỹ thuật Southern blot hay FISH cho trường hợp CD10 (+) yếu;

+ CD10 (+);

- Nhóm A sẽ được chia ra 3 phân nhóm A1, A2, A3 ở ngày 21 dựa vào sự đánh giá tế bào blast trong tủy vào ngày 21 (bất kể sự nhạy cảm với corticoid vào ngày 8 hay không):

+ Blast <5% (týp M1): Nhóm A1;

+ Blast 6-25% (týp M2): Nhóm A2;

+ Blast >25% (týp M3): Nhóm A3.

- Người bệnh có MRD (+) (≥ 10^-2) vào ngày 35-42 sẽ được chuyển sang nhóm A3 bất kể lúc đầu thuộc nhóm nào.

b. Nhóm B: Nguy cơ cao (high risk)

- Lơ xê mi cấp dòng lympho B de novo và có một trong những tiêu chuẩn sau:

+ Tuổi ≥ 10;

+ Có thâm nhiễm hệ thần kinh trung ương;

+ Bạch cầu ≥ 50G/L;

+ Có t(9;22), t(4;11) hoặc bộ NST ≤ 44;

+ BCR-ABL hay MLL-AF4 dương tính;

+ Hiện diện sự tái sắp xếp gen MLL phác hiện bằng kỹ thuật Southern blot hay FISH cho trường hợp CD10 (+) yếu;

- Phân nhóm B1 và B2 vào ngày 21 của điều trị tấn công dựa vào sư nhạy cảm với corticoid vào ngày 8 và nhạy cảm hóa trị vào ngày 21.

Nhóm B1 (Tất cả các tiêu chuẩn sau )	Nhóm B2 (Chỉ 1 trong các tiêu chuẩn)
- Không có thể thiểu bội ≤ 44, hoặc t(4;11) hoặc t(9 ;22) - Không có gen MLL-AF4 hay BCR-ABL - Nhạy cảm corticoid ngày 8 - Nhạy cảm hóa trị ngày 21	- Có thể thiểu bội ≤ 44, hoặc t(4;11) hoặc t(9 ;22) - Có gen MLL-AF4 hay BCR-ABL - Kháng corticoid ngày 8 - Kháng hóa trị ngày 21

 

PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ LƠ XÊ MI CẤP DÒNG LYMPHO B - NHÓM A

1. SƠ ĐỒ ĐIỀU TRỊ TỔNG QUÁT

(1) Làm tiêu bản máu ngoại vi và xác định số lượng tế bào non (blasts) vào ngày 8;

(2) Đánh giá MRD (xét nghiệm tồn dư tối thiểu của bệnh) tủy vào ngày 35 hoặc ngày 42.

2. PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ CHI TIẾT

2.1. Giai đoạn tấn công

- Methylprednisone: 60 mg/m²/ngày chia 2 lần (uống hay truyền tĩnh mạch) từ ngày 1 đến ngày 7. Nếu dùng đường tĩnh mạch: Sử dụng methylprednisolone (solumedrol®) cùng liều như trên.

- Dexamethasone: 6 mg/m²/ngày (chia 3 lần uống/ tĩnh mạch).

- Vincristine: 1,5 mg/m² (tĩnh mạch chậm trong 1 phút). Không quá 2 mg.

- Daunorubicin: 40 mg/m² (truyền tĩnh mạch trong 60 phút).

- L-asparaginase: 6.000 UI/m² (tiêm bắp/ tiêm tĩnh mạch trong 60 phút).

- Daunorubicin (± D), ngày 22 và ngày 29 dùng ngẫu nhiên cho người bệnh nhóm A1.

- Intrathecal: ngày 1 (MTX), ngày 15 (MTX, AraC, depomedrol) theo tuổi người bệnh.

Lưu ý:

- IT chỉ với methotrexate, ngày 1 (không có methylprednisone) với điều kiện tiểu cầu > 100G/L;

- Làm huyết đồ để đánh giá sự nhạy cảm với methylprednisone vào ngày 8;

- Sự kháng methylprednisone sẽ được đánh giá trong mỗi nhóm A1, A2, A3.

- Thay methylprednisone bằng dexamethasone bắt đầu từ ngày 8.

- Tủy đồ ngày 21 là yếu tố quyết định: Đối với các người bệnh nhạy hóa trị, Daunorubicine sẽ được sử dụng ngẫu nhiên vào ngày 22/29.

+ Tủy M1: Dùng anthracycline vào ngày 22, sau đó điều trị theo nhóm A1;

+ Tủy M2, M3: Chỉ định anthracycline vào ngày 22, N29. Sau khi đạt CR:

· Nếu tủy M2 vào ngày 21: Điều trị theo nhóm A2;

· Nếu tủy M3 vào ngày 21: Điều trị theo nhóm A3.

- Làm tủy đồ + MRD vào cuối giai đoạn tấn công (ngày 35-42), chậm nhất là ngày 42 để đánh giá lui bệnh. Người bệnh có MRD (+) vào ngày 35-42 (≥10^-2) sẽ tiếp tục điều trị củng cố theo nhóm A3 (bắt đầu VEDA 1 ngay khi có thể). Kiểm tra MRD tủy trước khi bắt đầu giai đoạn VEDA.

2.2. Giai đoạn củng cố

a. Nhóm A1

- Mercaptopurine: 75 mg/m²/ngày (uống), ngày 1 đến 77.

- Vincristine: 1,5 mg/m² (tĩnh mạch chậm/ phút), ngày 1, 8, 29, 36, 57, 64. Không quá 2mg.

- Dexamethasone: 6 mg/m²/ngày (uống, 3 lân/ngày), ngày 1-5, ngày 29-33, ngày 57-61.

- Methotrexate: 25 mg/m²/ lần (uống), ngày 8, 15, 22, 36, 43, 64, 71, 78.

- IT: ngày 1, 29, 57 (tùy theo tuổi người bệnh).

b. Nhóm A2

- Điều trị sau tấn công bao gồm:

+ Giai đoạn củng cố;

+ Các giai đoạn kế tiếp tùy theo kết quả MRD của ngày 35-42;

- Điều trị sau tấn công của nhóm A2 tùy theo kết quả MRD vào ngày 35-42

+ Người bệnh có MRD (-): Sẽ được điều trị theo nhóm A1;

+ Người bệnh có MRD (+): Sẽ được điều trị theo nhóm A3.

- Trong lúc chờ kết quả MRD, người bệnh nhóm A2 sẽ được điều trị theo giai đoạn củng cố của nhóm A1.

- Nếu MRD (+): Giai đoạn củng cố sẽ không được kết thúc, người bệnh sẽ được điều trị theo giai đoạn củng cố của nhóm A3 (bắt đầu từ giai đoạn VEDA 1) ngay khi có thể. Kiểm tra MRD một cách hệ thống ngay trước khi bắt đầu VEDA. Sau đó người bệnh sẽ được điều trị như nhóm A3. Nếu MRD lần 2 vẫn cao (> 10^-2): Hội chẩn lại.

- Nếu MRD (-): Người bệnh được tiếp tục cho đến hết giai đoạn củng cố của nhóm A1. Sau đó, người bệnh sẽ được điều trị như nhóm A1.

c. Nhóm A3: (3 đợt liên tiếp: VEDA/ COPADM²⁰⁰⁰/ VEDA)

Đợt 1: VEDA 1

Bắt đầu ngay khi bạch cầu trung tính > 1G/L và TC > 100G/L

- Dexamethasone: 20mg/m²/ngày (chia 3 lần, uống hoặc tĩnh mạch) ngày 1-5;

- Vincristine: 1,5mg/m² (tĩnh mạch chậm/ phút) ngày 1; Không quá 2mg

- Cytarabine: 2g/m²/ mỗi lần x 2 lần/ ngày 1, 2. Truyền tĩnh mạch/ 3giờ. Tổng cộng 8g/m².

- VP-16: 150mg/m²/ ngày (truyền tĩnh mạch/ 1 giờ), ngày 3, 4, 5;

- IT Triple: Chỉ MTX + Depomedrol + AraC ngày 5;

G-CSF: 150 μg/m²/ngày (= 5 μg/kg/ ngày) tiêm dưới da, bắt đầu từ ngày 7. Tiếp tục cho đến khi bạch cầu trung tính > 1G/L trong 3 ngày.

Lưu ý:

- Người bệnh nhóm A1 và A2 có MRD (+) vào ngày 35-42, được đưa vào nhóm A3, phải được kiểm tra MRD trước khi bắt đầu bloc COPADM.

- Nếu MRD lần 2 vẫn cao (> 10^-2): Hội chẩn lại.

3 đợt VEDA1, COPADM, VEDA 2: Điều trị trong vòng 9 tuần.

Đợt 2: COPADM²⁰⁰⁰

Bắt đầu ngay khi bạch cầu trung tính > 1G/L và tiểu cầu > 100G/L

- Methylprednisone: 60mg/m²/ngày, ngày 1-5;

- Vincristine: 1,5mg/m² (tĩnh mạch chậm/ phút), ngày 1. Không quá 2mg;

- Methotrexate: 5.000mg/m²/ngày (truyền tĩnh mạch/ 24 giờ), ngày 1;

(Thuốc giải Acid folinique từ giờ thứ 36 của MTX)

- Cyclophosphamide: 500mg/m²/ lần x 2lần/ ngày (truyền tĩnh mạch/ 60phút), ngày 2, 3 (tổng cộng 2g/m²);

- Adriamycine: 40mg/m²/ngày (truyền tĩnh mạch/ 1 giờ), ngày 2;

- IT Triple: MTX + Depomedrol + AraC, ngày 1.

Đợt 3: VEDA 2 (giống đợt 1)

Bắt đầu khi bạch cầu trung tính > 1G/L và tiểu cầu > 100G/L vào các ngày 1-7.

2.3. Giai đoạn tăng cường 1

a. Nhóm A1/ A2 và A3

Phần I: Bắt đầu ngay khi bạch cầu trung tính > 1 G/L và tiểu cầu > 100 G/L

- Dexamethasone: 10 mg/m²/ngày (uống); ngày 1-15 sau đó giảm liều đến ngày 21.

- Vindesine: 3mg/m²/lần tiêm (tĩnh mạch chậm/ 1 phút), ngày 1, 8, 15. Không quá 2 mg;

- Doxorubicine: 25 mg/m² (truyền tĩnh mạch trong 60 phút); ngày 1, 8, 15.

- L-asparaginase: 6.000 UI/m² (tiêm bắp/ truyền tĩnh mạch trong 60 phút); ngày 2, 4, 6, 9, 11, 13.

- IT Triple: ngày 1, 29 tùy theo tuổi người bệnh.

Phần II: Bắt đầu ngay khi bạch cầu trung tính > 1G/L và tiểu cầu > 100G/L

- Thioguanine: 60mg/m²/ngày (uống), ngày 29-49.

- Etoposide: 150mg/m²/ngày (truyền tĩnh mạch trong 60 phút); ngày 29, 36, 43.

- Cytarabine: 30mg/m² x 2 lần/ ngày (tiêm dưới da); ngày 29, 30, 36, 37, 43, 44.

- IT triple: Ngày 29, tùy theo tuổi người bệnh.

Lưu ý:

- Nếu không có thioguanine, thay bằng mercaptopurine liều 75mg/m²/ngày;

- Nếu không có vindesine, thay bằng vincristine 1,5mg/m² (max 2mg);

- Hóa trị ngày 36, 43 được tiếp tục bất kể phân tích huyết học và không có vấn đề về lâm sàng;

- Siêu âm tim, điện tim trước mỗi mũi Adriamycine.

2.4. Giai đoạn trung gian

a. Nhóm A2/ A1:

Bắt đầu khi bạch cầu trung tính + monocytes > 1G/L và tiêu cầu > 100G/L

- Vincristine: 1,5 mg/m² (tĩnh mạch chậm/ phút), ngày 1, 29. Không quá 2 mg.

- Dexamethasone: 6 mg/m²/ ngày (uống, chia 3 lân/ngày), ngày 1-5, ngày 29-33, ngày 57-61.

- Mercaptopurine: 75 mg/m²/ngày (uống), Từ ngày 1-49.

- Methotrexate: 25 mg/m²/ lần (uống), ngày 8, 15, 22, 36, 43, 50.

- IT Triple: Ngày 1, 29.

Lưu ý:

- Trường hợp không có vấn đề về lâm sàng, giai đoạn này được tiếp tục (mà không có sự thay đổi) khi bạch cầu trung tính > 0,5G/L và tiểu cầu > 50G/L.

c. Nhóm A3:

PHẦN 1: Bắt đầu ngay khi bạch cầu trung tính > 1G/L và tiểu cầu > 100G/L

- Vincristine: 1,5mg/m²/lần (tĩnh mạch chậm/ phút), ngày 1, 15. Không quá 2mg.

- Dexamethasone: 6mg/m²/ngày (chia 3 lần, uống), ngày 1-5.

- Mercaptopurine: 50mg/m²/ngày (uống), ngày 1-28.

- Methotrexate M: 5.000mg/m²/ngày (truyền tĩnh mạch/ 24 giờ) ngày 1, 15.

(Thuốc giải Acid folinique bắt đầu từ giờ thứ 36 của MTX)

m: 25mg/m²/lần (uống) ngày 8, 22.

- IT triple: vào giờ 24 của MTX ngày 2, 16.

PHẦN 2: Bắt đầu ngay khi bạch cầu trung tính > 1G/L và TC > 100G/L

- Vincristine: 1,5mg/m²/lần (tĩnh mạch chậm/ phút), ngày 29. Không quá 2mg.

- Dexamethasone: 6mg/m²/ngày (chia 3 lần, uống), ngày 29-33.

- Mercaptopurine: 50mg/m²/ngày (uống), ngày 29-49.

- Methotrexate M: 5.000mg/m²/ngày (truyền tĩnh mạch/ 24 giờ), ngày 29.

(Thuốc giải Acid folinique bắt đầu từ giờ thứ 36 của MTX)

m: 25mg/m²/lần (uống), ngày 36, 43, 50.

- IT triple: Vào giờ 24 của MTX ngày 30.

Lưu ý:

- Liều mercaptopurine ở đây chỉ 50mg/m²/ngày vì giai đoạn này có MTX liều cao.

- Ngày 15: Bắt đầu khi bạch cầu trung tính > 0,5G/L và tiểu cầu > 50G/L.

2.5. Giai đoạn tăng cường 2

a. Nhóm A1/A2: Bắt đầu từ ngày 57 của giai đoạn trung gian khi > 1G/L và tiểu cầu > 100G/L

- Vincristine: 1,5 mg/m² (tĩnh mạch chậm/ phút), ngày 1, 10, 20, 30. Không quá 2mg.

- Methotrexate: 100 mg/m² (truyền tĩnh mạch/ 15phút), ngày 1, 10, 20, 30.

- L-Asparaginase: 20.000 UI/m² (truyền tĩnh mạch/ 60phút), ngày 2, 11, 21, 31.

- IT Triple: Ngày 1.

Lưu ý:

- Không dùng acid folinique sau MTX liều trung bình;

- Trường hợp không có vấn đề về lâm sàng, giai đoạn này được tiếp tục (mà không có sự thay đổi) khi bạch cầu trung tính > 0,5G/L và tiểu cầu > 50G/L;

- Hướng dẫn dùng L-asparaginase liều cao:

+ Ngày 1, 10, 20, 30: Dùng 1/10 tổng liều truyền tĩnh mạch 60phút;

+ Ngày 2, 11, 21, 31: Dùng 9/10 tổng liều truyền tĩnh mạch ≥ 2 giờ.

- Kiểm tra MRD sau kết thúc điều trị tăng cường 2.

b. Nhóm A3:

PHẦN 1: Bắt đầu ngay khi bạch cầu trung tính > 1G/L và tiểu cầu > 100G/L

- Prednisone: 40mg/m²/ngày (chia 3 lần, uống), ngày 1-15. Giảm liều từ ngày 15 và ngừng vào ngày 21.

- Vincristine: 1,5mg/m²/ngày (tĩnh mạch chậm/ 1 phút) ngày 1, 8, 15. Không quá 2mg.

- L-asparaginase: 6.000 UI/m²/lần (tĩnh mạch chậm/ 60 phút), tổng cộng 6 mũi, ngày 3, 5, 7, 9, 11, 13.

- Daunorubicine: 30mg/m²/lần (tĩnh mạch chậm/ 60 phút), ngày 1, 8, 15.

- IT Triple: Ngày 1.

PHẦN 2: Bắt đầu ngay khi bạch cầu trung tính > 1G/L và tiểu cầu > 100G/L

- Thioguanine: 60mg/m²/ngày (uống), ngày 29-49.

- Cyclophosphamide: 1g/m²/ngày (tĩnh mạch chậm/ 60phút), ngày 29.

- Cytarabine: 30mg/m²/lần x 2 lần/ngày (tiêm dưới da), ngày 29-30, ngày 36-37, ngày 43-44.

- IT Triple: Ngày 29.

Điều trị hỗ trợ

- Dịch truyền: 2.000 ml/m²/ngày.

- Sử dụng mesna: Tổng liều bằng 2 lần tổng liều cyclophosphamide, truyền tĩnh mạch trước cyclophosphamide 30phút, sau cyclophosphamide 4 giờ và 8 giờ.

Lưu ý:

- Hóa trị ngày 36, 43 được tiếp tục bất kể số lượng tế bào máu, với điều kiện không có vấn đề về lâm sàng.

- Kiểm tra MRD sau kết thúc điều trị tăng cường 2.

2.6. Giai đoạn duy trì

- Bắt đầu từ ngày 40 của giai đoạn tăng cường II, khi bạch cầu trung tính > 1G/L và tiểu cầu > 100G/L.

- Thời gian điều trị duy trì kéo dài trong 24 tháng (nam và nữ), trong đó có 12 tháng tái tấn công (RI) với vincristine và dexamethasone trong năm đầu tiên.

- Nếu không có thioguanine, thay bằng mercaptopurine liều 50mg/m²/ngày.

Bao gồm:

- Vincristine: 1,5mg/m²/ngày (tĩnh mạch chậm). Vincristine 1 mỗi tháng, trong 12 tháng đầu. Không quá 2mg.

- Dexamethasone: 6mg/m²/ngày (uống), ngày 1-5 mỗi tháng, trong 12 tháng đầu.

+ Methotrexate: 25mg/m²/tuần (uống), ngày 8, 15, 22 mỗi tháng.

+ Mercaptopurine: 75mg/m²/ngày (uống), ngày 1-28.

+ IT Triple: Mỗi 3 tháng bắt đầu từ các tháng 1, 4, 7, 10, 13, 16, 19 và 22 (tổng cộng 8 mũi).

 

PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ LƠ XÊ MI CẤP DÒNG LYMPHO B - NHÓM B

1. SƠ ĐỒ ĐIỀU TRỊ TỔNG QUÁT: FRALLE 2000-B: NHÓM B

* Những người bệnh thuộc nhóm B2 và nhỏ hơn 4 tuổi: Không xạ trị dự phòng trên hệ thần kinh trung ương.

2. PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ CHI TIẾT

2.1. Giai đoạn tấn công (B1/ B2)

- Methylprednisone: 60 mg/m²/ngày chia 2 lần (uống hay truyền tĩnh mạch), ngày 1-7. Nếu dùng đường tĩnh mạch: Sử dụng methylprednisolone (solumedrol®) cùng liều như trên.

- Methylprednisone: 40mg/m², ngày 8-28 (uống hoặc tĩnh mạch), chia 3 lần từ ngày 29: Giảm liều dần, ngừng vào ngày 35.

- Vincristine: 1,5mg/m², ngày 8, 15, 22, 29. Truyền tĩnh mạch chậm trong 1 phút. Không quá 2mg.

- L-Asparaginase: 6.000 UI/m², ngày 10, 12, 14, 16. Truyền tĩnh mạch chậm trong 1 giờ ngày 18, 20, 23, 25, 27.

- Daunorubicine: 40mg/m², ngày 8, 15, 22 (B1, B2). Truyền tĩnh mạch chậm trong 1 giờ + ngày 23 (Với nhóm B2).

- Cyclophosphamide: 1.000 mg/m², + ngày 22 (Riêng nhóm B2) truyền tĩnh mạch chậm 30 phút.

- IT: 3 thuốc theo tuổi, ngày 8, 15 (với MTX, DEPO, ARA-C). Ngày 22 nếu người bệnh có tổn thương thần kinh trung ương lúc chẩn đoán.

Lưu ý:

- IT chỉ với methotrexate vào ngày 1 (không có methylprednisone) với điều kiện tiểu cầu > 100G/L. IT mũi 1 nên được thực hiện sớm khi có thể (không chậm quá ngày 4 của test methylprednisone) trừ trường hợp chống chỉ định (bạch cầu cao có triệu chứng, u trung thất to, ....).

- Trường hợp bạch cầu tăng cao (> 500G/L): Có thể bổ sung vincristine trước ngày 8.

- Vincristine có thể chỉ định liền ở những người bệnh có hội chứng tắc mạch lúc chẩn đoán, hoặc bổ sung nhanh (trước ngày 3 của test methylprednisone) khi tình trạng lâm sàng diễn tiến xấu đi hoặc tăng nhanh số lượng bạch cầu (khi đã dùng Methylprednisone).

- Làm huyết đồ để đánh giá sự nhạy cảm với methylprednisone vào ngày 8.

- Sự kháng methylprednisone sẽ được đánh giá để phân nhóm B1, B2.

- Huyết đồ (ngày 8): Đánh giá nhạy cảm với methylprednisone.

- Tủy đồ (ngày 21): Đánh giá nhạy cảm với hóa trị liệu ban đầu.

- Người bệnh có tổn thương thần kinh trung ương lúc chẩn đoán: Bổ sung thêm 1 mũi IT vào ngày 22.

- Từ ngày 22, dựa vào kết quả huyết + tủy đồ ® người bệnh được chia làm 2 nhóm B1 và B2.

Nhóm B1 (tất cả các tiêu chuẩn sau)	Nhóm B2 (chỉ 1 trong các tiêu chuẩn)
Không có thể thiểu bội ≤ 44, hoặc t(4;11) hoặc t(9 ;22) Không có gen MLL-AF4 hay BCR-ABL Nhạy cảm corticoid ngày 8 Nhạy cảm hóa trị ngày 21	Có thể thiểu bội ≤ 44, hoặc t(4;11) hoặc t(9 ;22) Có gen MLL-AF4 hay BCR-ABL Kháng corticoid ngày 8 Kháng hóa trị ngày 21

- Làm tủy đồ, MRD và FISH, PCR, Karyotype (nếu có bất thường lúc chẩn đoán) vào ngày 35-42 để đánh giá lui bệnh.

- Người bệnh nhóm B1 có MRD vào ngày 35-42 dương sẽ được tiếp tục điều trị giai đoạn củng cố theo nhóm B2. Người bệnh này sẽ ghép tế bào gốc khi đạt CR 1 và có người cho phù hợp HLA.

2.2. Giai đoạn củng cố

a. Nhóm B1

PHẦN 1: Bắt đầu khi bạch cầu trung tính + monocyte > 1G/L và tiểu cầu > 100G/L

- Lanvis: 60mg/m²/ngày (uống), ngày 1-21.

- Etoposide: 150mg/m² (truyền tĩnh mạch trên 1 giờ), ngày 1, 8, 15.

- Cytarabine: 30mg/m²/ngày (tiêm dưới da), ngày 1, 2, 8, 9, 15, 16 (tổng cộng 12 mũi).

- IT: 3 thuốc ngày 1, người bệnh có tổn thương thần kinh trung ương lúc chẩn đoán + ngày 15(*).

PHẦN 2: Bắt đầu khi bạch cầu trung tính > 0,5G/L và tiểu cầu > 50G/L

- Vincristine: 1,5 mg/m² (tĩnh mạch chậm/ 1 phút), ngày 29. Không quá 2mg.

- Methylprednisone: 40 mg/m²/ ngày (uống, chia 3 lân/ngày), ngày 29-35.

- Mercaptopurine: 150 mg/m²/ngày (uống), ngày 29-49.

- Methotrexate    m: 25 mg/m²/ lần (uống), ngày 36.

                          M: 5.000mg/m²/ngày (truyền tĩnh mạch 24 giờ), ngày 9, 43.

- IT 3 thuốc: Ngay sau khi kết thúc MTX-HD (giờ 24), ngày 30, 44.

Lưu ý:

- Thuốc ngày 8, 15, 43 được tiếp tục bất kể số lượng tế bào máu (nếu không có bất thường về lâm sàng, sinh hóa).

- Đối với người bệnh có tổn thương thần kinh trung ương lúc chẩn đoán: Bổ sung thêm 1 mũi IT vào ngày 15.

- Nếu kết quả MRD vào ngày 35-42 dương: Người bệnh được tiếp tục điều trị giai đoạn củng cố của nhóm B2 ngay khi có thể và sẽ làm lại MRD lần 2 và ghép tế bào gốc khi đạt CR1 nếu có người cho phù hợp.

- Nếu sử dụng MTX liều cao: Dùng acid folinique vào giờ thứ 36 (xem phụ lục).

- Ngừng Bactrim 3 ngày trước và 5 ngày sau khi dùng MTX liều cao (xem phụ lục).

- Ngừng hóa trị và nghỉ từ ngày 50-57.

b. Nhóm B2

- 3 đợt liên tiếp: VEDA / COPADM²⁰⁰⁰ / VEDA.

- Giống như củng cố nhóm A3.

2.3. Giai đoạn tăng cường 1 (B1 và B2)

PHẦN 1: Bắt đầu ngay khi bạch cầu trung tính > 1G/L và tiểu cầu > 100G/L.

- Dexamethasone: 10mg/m², ngày 1-14, chia 3 lần, uống, tĩnh mạch.

Ngày 15: Giảm liều dần và ngừng ở ngày 21.

- Vindesine: 3 mg/m², ngày 1, 8, 15, tiêm tĩnh mạch trong 1 phút (Không quá 4mg).

- L-Asparaginase: 6.000UI/m², ngày 3, 5, 7, 9, 11, 13, truyền tĩnh mạch trong 60 phút.

- Adriamycine: 25mg/m², ngày 1, 8, 15, truyền tĩnh mạch trong 60 phút.

- IT: 3 thuốc ngày 1, (ngày 15*).

(IT ngày 15*: Chỉ định trong nhóm B1 có tổn thương thần kinh trung ương lúc chẩn đoán).

PHẦN 2: Bắt đầu ngay khi bạch cầu trung tính > 1G/L và tiểu cầu > 100G/L.

- Thioguanine: 60mg/m², ngày 29-49. Uống 1 lần, sáng, đói.

- Etoposide: 150mg/m², ngày 29, 36, 43. Truyền tĩnh mạch trong 60 phút.

- Cytarabine: 30mg/m² x 2, ngày 29-30, ngày 36-37, ngày 43-44. Tiêm dưới da (tổng cộng 12 mũi).

- IT: 3 thuốc, ngày 29.

Lưu ý:

- Nếu không có vindesine, thay bằng vincristine 1,5mg/m²/ngày (tối đa 2mg).

- Nếu không có thioguanine, thay bằng mercaptopurine 50mg/m²/ngày.

- Thuốc ngày 8, 15, 36, 43 được tiếp tục bất kể số lượng tế bào máu (và không có vấn đề gì về lâm sàng, sinh hóa).

- Ngừng hóa trị và nghỉ từ ngày 50-57.

2.4. Giai đoạn trung gian

a. Nhóm B1

Bắt đầu ngay khi bạch cầu trung tính và monno > 1G/L và tiểu cầu > 100G/L

- Vincristin: 1,5mg/m², ngày 1, 15, 29, 43. Tiêm tĩnh mạch chậm trong 1 phút (tối đa 2mg).

- Methylprednisone: 40mg/m², ngày 1-7; ngày 29-35. Chia 3 lần, uống.

- Mercaptopurine: 50mg/m², ngày 1-49. Uống, sáng, đói.

- Methotrexate      m: 25mg/m², ngày 8, 15, 22, 36, 43. Uống 1 lần, sáng, đói.

                           M: 5.000mg/m², ngày 1, 29. Truyền tĩnh mạch 24 giờ.

- IT: 3 thuốc ngày 1, 29 ngay sau khi kết thúc MTX-HD (giờ 24).

- IT(*): Ngày 15 nhóm B1 có tổn thương thần kinh trung ương lúc chẩn đoán.

 Lưu ý :

- Đối với nhóm B1 có tổn thương thần kinh trung ương lúc chẩn đoán:

+ Bổ sung một mũi IT(*) vào ngày 15 và không thực hiện hóa trị liệu ngày 43.

+ Xạ trị cho những người bệnh này vào khoảng ngày 40-55. Tổng liều xạ trị là 24Gy cho đến C2 cho trẻ > 4 tuổi, và liều này giảm xuống 18Gy cho trẻ < 4 tuổi.

- Sử dụng MTX liều cao: Dùng acid folinique vào giờ thứ 36 (xem phụ lục).

- Ngừng Bactrim 3 ngày trước và 5 ngày sau khi dùng MTX liều cao (xem phụ lục).

b. Nhóm B2

Bắt đầu ngay khi bạch cầu trung tính và mono > 1 G/L và tiểu cầu > 100 G/L

- Vincristine: 1,5mg/m²/lần (tĩnh mạch chậm/ phút) ngày 1, 15, 29. Không quá 2mg.

- Methylprednisone: 40mg/m²/ngày (chia 3 lần, uống), ngày 1-7, ngày 29-35.

- Mercaptopurine: 50mg/m²/ngày (uống), ngày 1-49.

- Methotrexate M: 5.000mg/m²/ngày (truyền tĩnh mạch/24 giờ), ngày 1, 15, 29, 43(*).

(Thuốc giải Acid folinique bắt đầu từ giờ thứ 36 của MTX)

m: 25 mg/m²/lần (uống), ngày 8, 22, 36.

- IT: 3 thuốc (vào giờ 24 sau MTX), ngày 2, 16, 30, 43(*).

Đối với trẻ > 4 tuổi: Chỉ định xạ trị dự phòng thần kinh trung ương từ ngày 40-55 và không có hóa trị vào ngày 43(*) (gồm MTX và IT).

Đối với trẻ < 4 tuổi: Không xạ trị thần kinh trung ương.

Lưu ý:

- Chiếu xạ dự phòng thần kinh trung ương: Được thực hiện cho tất cả người bệnh trẻ em trên 4 tuổi từ ngày 40-55 với liều 18Gy cho đến C2. Trẻ dưới 4 tuổi sẽ không được xạ trị và được bổ sung thêm hóa trị liệu với MTX + IT vào ngày 43.

- Chiếu xạ điều trị thần kinh trung ương: Dành cho người bệnh có tổn thương thần kinh trung ương lúc chẩn đoán (CNS+) vào khoảng ngày 40-55. Liều xạ trị là 24Gy cho đến C2 cho trẻ > 4 tuổi, và liều này giảm xuống 18Gy cho trẻ < 4 tuổi.

- Sử dụng MTX liều cao: Dùng acid folinique vào giờ thứ 36 (xem phụ lục).

- Ngừng Bactrim 3 ngày trước và 5 ngày sau khi dùng MTX liều cao (xem phụ lục).

- Ngừng hóa trị liệu và nghỉ từ ngày 50-57.

2.5. Giai đoạn tăng cường 2 (chung cả B1 và B2)

Giống như tăng cường 2 của nhóm A3.

2.6. Giai đoạn duy trì

- Bắt đầu từ ngày 57 của giai đoạn tăng cường II, khi bạch cầu trung tính > 1G/L và tiểu cầu > 100G/L.

- Thời gian điều trị duy trì kéo dài trong 24 tháng (nam lẫn nữ), trong đó có 12 tháng tái tấn công (RI) với vincristine và methylprednisone trong năm đầu tiên.

Bao gồm:

- Vincristine: 1,5mg/m²/ngày (tĩnh mạch chậm), ngày 1 mỗi tháng, trong 12 tháng đầu. Không quá 2mg.

- Methylprednisone: 40mg/m²/ngày (uống), ngày 1-7 mỗi tháng, trong 12 tháng đầu.

- Methotrexate: 25mg/m²/tuần (uống), ngày 8, 15, 22 mỗi tháng. (ngừng vào tuần có Vincristine)

- Mercaptopurine: 75mg/m²/ngày (uống): Liên tục.

- IT: 3 thuốc mỗi 3 tháng vào ngày 1 của tái tấn công, bắt đầu từ RI tháng thứ 3 (RI tháng 3, 6, 9, 12, 15, 18), tổng cộng 6 mũi.

Lưu ý:

- Điều kiện duy trì mỗi tháng khi bạch cầu trung tính > 0,5G/L, tiểu cầu > 100G/L.

- Người bệnh đã xạ trị thì không được IT nữa.

- Tiếp tục phòng ngừa Pneumocystic carinii trong giai đoạn duy trì với bactrim 25 mg/kg x 1 liều, 3 ngày mỗi tuần. Trường hợp người bệnh không chịu đựng được giai đoạn duy trì, ngưng bactrim và chuyển sang pentacarinat phun khí dung mỗi tháng.

 

PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ LƠ XÊ MI CẤP DÒNG LYMPHO T

1. SƠ ĐỒ ĐIỀU TRỊ TỔNG QUÁT

2. PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ CHI TIẾT

2.1. Giai đoạn tấn công

- Methylprednisone: 60 mg/m²/ngày chia 2 lần (uống hay tĩnh mạch), ngày 1-7.

Nếu dùng đường tĩnh mạch: Sử dụng methylprednisolone (solumedrol®) cùng liều như trên.

- Methylprednisone: 40mg/m², ngày 8-28, uống hoặc tĩnh mạch, chia 3 lần.

Từ ngày 29: Giảm liều dần và ngừng vào ngày 35.

- Vincristine: 1,5mg/m², ngày 8, 15, 22, 29. Tiêm tĩnh mạch chậm trong 1 phút. Không quá 2mg.

- Daunorubicine: 40mg/m², ngày 8, 9, 10, 15. Truyền tĩnh mạch trong 60 phút.

- L-Asparaginase: 6.000UI/m², ngày 10, 12, 14, 16, 18, 20, 23, 25, 27. Truyền tĩnh mạch trong 1 giờ.

- Cyclophosphamide: 1.000 mg/m², ngày 22. Truyền tĩnh mạch trong 30 phút.

- IT: 3 thuốc theo tuổi, ngày 8, 15 (với MTX, DEPO, ARA-C). Ngày 22 nếu người bệnh có tổn thương thần kinh trung ương lúc chẩn đoán (*)

Lưu ý:

- Người bệnh có tổn thương thần kinh trung ương lúc chẩn đoán: Bổ sung thêm 1 mũi IT vào ngày 22.

- Huyết đồ (ngày 8): Đánh giá nhạy cảm với methylprednisone.

+ Nhạy với methylprednisone: Khi tế bào blast ở máu ngoại vi (ngày 8): < 1G/L.

+ Kháng với methylprednisone: Khi tế bào blast ở máu ngoại vi (ngày 8): ≥1G/L.

- Tủy đồ (ngày 21): Đánh giá nhạy cảm với hóa trị liệu ban đầu.

+ Nhạy hóa trị liệu: Khi tế bào blast trong tủy vào ngày 21: ≤ 5%.

+ Kháng hóa trị liệu: Khi tế bào blast trong tủy vào ngày 21: > 5%.

TỪ NGÀY 22 THEO KẾT QUẢ HUYẾT + TỦY ĐỒ NGƯỜI BỆNH ĐƯỢC PHÂN THÀNH 2 NHÓM

Nhóm T1	Nhóm T2
Nhạy cảm Methylprednisone ngày 8 Nhạy cảm hóa trị ngày 21 MRD ngày 35 < 10-2	Kháng Methylprednisone ngày 8 Kháng hóa trị ngày 21 MRD ngày 35 > 10-2

- Làm tủy đồ, MRD và FISH, PCR, Karyotype (nếu có bất thường lúc chẩn đoán) vào ngày 35-42 để đánh giá lui bệnh và theo dõi sau khi đạt lui bệnh.

- Người bệnh có MRD dương (≥ 10^-2) vào ngày 35-42 sẽ được tiếp tục điều trị giai đoạn củng cố theo nhóm T2 khi đủ điều kiện. Những người bệnh này sẽ ghép tế bào gốc khi đạt CR1 và có người cho phù hợp HLA.

2.2. Giai đoạn củng cố

a. Nhóm T1

PHẦN 1: Bắt đầu khi bạch cầu đa nhân trung tính và monocyte > 1G/L và tiểu cầu > 100G/L

- Thioguanine: 60mg/m²/ngày (uống), ngày 1-21.

- Cyclophosphamide: 1.000mg/m² (truyền tĩnh mạch trên 1 giờ), ngày1, 15.

- Cytarabine: 30mg/m²/ngày (tiêm dưới da), ngày 1-2, ngày 8-9, ngày 15-16 (tổng cộng 12 mũi).

- IT: 3 thuốc vào giờ 24 của MTX-HD, ngày 1, 15.

PHẦN 2: Bắt đầu khi bạch cầu đa nhân trung tính > 0,5G/L và tiểu cầu > 50G/L

- Vincristine: 1,5 mg/m² (tĩnh mạch chậm/ 1 phút), ngày 29, 43. Không quá 2mg.

- Methylprednisone: 40 mg/m²/ ngày (uống, chia 3 lân/ngày), ngày 29-35.

- Mercaptopurine: 50 mg/m²/ngày (uống), ngày 29-49.

- Methotrexate      m: 25 mg/m²/ lần (uống), ngày 36.

                           M: 5.000mg/m²/ngày (truyền tĩnh mạch 24 giờ), ngày 29, 43.

- IT: 3 thuốc vào giờ 24 của MTX-HD, ngày 30, 44.

Lưu ý:

- Thuốc ngày 8, 15, 43 được tiếp tục bất kể số lượng tế bào máu (nếu không có bất thường về lâm sàng, sinh hóa).

- Nếu không có Thioguanine, thay bằng Mercaptopurine 50 mg/m²/ngày (uống).

- Nếu kết quả MRD vào ngày 35-42 dương: Người bệnh được tiếp tục điều trị giai đoạn củng cố của nhóm T2 ngay khi có thể và sẽ làm lại MRD lần hai. Nếu MRD lần hai dương, người bệnh bắt buộc phải ghép tế bào gốc khi đạt CR1 nếu có người cho phù hợp.

- Nếu sử dụng MTX liều cao: Dùng acid folinique vào giờ thứ 36 (xem phụ lục).

- Ngừng Bactrim 3 ngày trước và 5 ngày sau khi dùng MTX liều cao (xem phụ lục).

- Ngừng hóa trị và nghỉ từ ngày 50-57.

b. Nhóm T2: (3 đợt liên tiếp: VEDA/ COPADM²⁰⁰⁰/ VEDA)

Giống như củng cố nhóm A3.

2.3. Giai đoạn tang cường 1: (chung cả nhóm T1 và T2)

Giống như tăng cường 1 của B1 và B2.

2.4. Giai đoạn trung gian

a. Nhóm T1: Giống như nhóm B1.

b. Nhóm T2: Giống như nhóm B2.

2.5. Giai đoạn tăng cường 2: Chung cả nhóm T1 và T2

Giống như tăng cường 2 của B1 và B2.

2.6. Giai đoạn duy trì: Chung cho cả nhóm T1 và T2

Bắt đầu từ ngày 57 của giai đoạn tăng cường II, khi bạch cầu trung tính > 1G/L và tiểu cầu > 100G/L.

Thời gian điều trị duy trì kéo dài trong 18 tháng (nam lẫn nữ), trong đó có 12 tháng tái tấn công (RI) với vincristine và dexamethasone trong năm đầu tiên.

Bao gồm:

- Vincristin: 1,5mg/m²/ngày (tĩnh mạch chậm), ngày 1 mỗi tháng, trong 12 tháng đầu. Không quá 2mg.

- Methylprednisone: 40mg/m²/ngày (uống), ngày 1-7 mỗi tháng, trong 12 tháng đầu.

- Methotrexate: 25mg/m²/tuần (uống), ngày 8, 15, 22 mỗi tháng. (ngừng vào tuần có Vincistine).

- Mercaptopurine: 75mg/m²/ngày (uống): Liên tục.

- IT: 3 thuốc mỗi 3 tháng vào ngày 1 của tái tấn công, bắt đầu từ RI tháng thứ 3 (RI tháng 3, 6, 9). Tổng cộng 3 mũi.

Lưu ý:

- Tái tấn công mỗi 4 tuần. Điều kiện là bạch cầu trung tính > 0,5G/L, tiểu cầu > 100G/L.

- Người bệnh đã xạ trị thì không được IT nữa.

- Tiếp tục phòng ngừa Pneumocystic carinii trong giai đoạn duy trì với Bactrim 25 mg/kg x 1 liều, 3 ngày mỗi tuần. Trường hợp người bệnh không chịu đựng được giai đoạn duy trì, ngừng Bactrim và chuyển sang Pentacarinat phun khí dung mỗi tháng.

Các tiêu chuẩn để đánh giá mức độ đáp ứng đối với điều trị đặc hiệu theo WHO:

- Tiêu chuẩn lui bệnh hoàn toàn (CR):

+ Huyết đồ: Bạch cầu hạt trung tính (segment neutrophile) > 1,5G/L và tiểu cầu > 150G/L.

+ Tủy đồ: Tế bào blasts < 5% với sự phân bố đồng đều của dòng tế bào tủy (dòng bạch cầu hạt > 50%) trên một tủy giàu trung bình hoặc bình thường.

- Lui bệnh một phần (PR): Tủy đồ: 5% < blasts < 20%, tủy giàu.

- Không lui bệnh (NR): Tủy đồ: > 20% blasts, tủy giàu.

- Tiêu chuẩn tái phát:

+ Tái phát tủy đơn độc: > 25% tế bào blasts xuất hiện lại trong tủy.

+ Tái phát tủy kết hợp: Tối thiểu 5% tế bào blasts trong tủy và xâm lấn ngoài tủy

+ Tái phát thần kinh - màng não: Số lượng bạch cầu > 0,005G/L và có tế bào lơ xê mi trong dịch não tủy. Hoặc tổn thương các dây thần kinh sọ. Tái phát cơ quan ngoài tủy: Có hiện diện tế bào lơ xê mi trong tinh hoàn, buồng trứng,...).

- Xét nghiệm để theo dõi và đánh giá trong suốt quá trình điều trị và khi kết thúc phác đồ điều trị:

+ Xét nghiệm lúc nhập viện;

+ Huyết đồ ngày 8: Xác định tình trạng nhạy cảm corticoid;

+ Tủy đồ ngày 21: Xác định tình trạng nhạy cảm hóa trị liệu;

+ Tủy đồ + MRD vào ngày 35-42: Xác định tình trạng lui bệnh và đánh giá MRD lần 1;

+ Tủy đồ + MRD vào ngày 21/29 giai đoạn củng cố: Đánh giá MRD lần 2, dành cho các người bệnh có MRD (+) vào ngày 35-42;

+ Tủy đồ mỗi khi kết thúc một giai đoạn điều trị (tấn công, củng cố, tăng cường 1, trung gian, tăng cường 2);

+ Xét nghiệm kết thúc điều trị.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Campana D. Status of minimal residual disease testing in childhood haematological malignances. Br J Haematol. 2008 Aug 15; [Epub ahead of print] PMID: 18710378.

2. Borowitz MJ, Devidas M, Hunger SP, et al. Clinical significance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia and its relationship to other prognostic factors: a Children’s Oncology Group study. Blood. 2008; 111: 5477-5485.

3. Gaynon PS, Angiolillo AL, Carroll WL, et al. Long-term results of the children’s cancer group studies for childhood acute lymphoblastic leukemia 1983-2002: a Children’s Oncology Group Report. Leukemia. 2010; 24:285-297.

4. Moricke A, Zimmermann M, Reiter A, et al. Long-term results of five consecutive trials in childhood acute lymphoblastic leukemia performed by the ALL-BFM study group from 1981 to 2000. Leukemia. 2010; 24: 265-284.

5. Pui C, Carroll W, Meshinchi S, Arceci RJ. Biology, risk stratification and therapy of pediatric acute leukemia: an update. J Clin Oncol. 2010 In press.

6. Pui CH, Campana D, Pei D, et al. Treating childhood acute lymphoblastic leukemia without cranial irradiation. N Engl J Med. 2009; 360:2730-2741.

7. Pui CH, Evans WE. Treatment of acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. 2006; 354:166-178.

8. Tallen G, Ratei R, Mann G, et al. Long-term outcome in children with relapsed acute lymphoblastic leukemia after time-point and site-of-relapse stratification and intensified short-course multidrug chemotherapy: results of trial ALL-REZ BFM 90. J Clin Oncol. 2010; 28:2339-2347.

9. FRALLE 2000-B/T. Version amendée mars 2003.

 

3. LƠ XÊ MI KINH DÒNG BẠCH CẦU HẠT

1. ĐẠI CƯƠNG

Lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt (Chronic myeloid leukemia - CML) là bệnh thuộc hội chứng tăng sinh tủy mạn ác tính, đặc trưng bởi sự tăng sinh các tế bào dòng bạch cầu hạt có biệt hóa trưởng thành, hậu quả là số lượng bạch cầu tăng cao ở máu ngoại vi với đủ các tuổi của dòng bạch cầu hạt.

Lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt là một bệnh mắc phải. Phóng xạ có thể là một nguyên nhân gây bệnh. Nhiễm sắc thể Philadelphia (NST Ph) và gen tổ hợp bcr-abl là khâu quan trọng nhất trong cơ chế bệnh sinh của bệnh.

2. CHẨN ĐOÁN

2.1. Lâm sàng

a. Giai đoạn mạn tính

- Lách to, gặp ở 85-90% người bệnh. Gan to gặp trên 50% người bệnh.

- Mệt mỏi, kém ăn, sụt cân, ra mồ hôi đêm.

- Thiếu máu mức độ nhẹ hoặc vừa.

- Tắc mạch (tắc mạch lách, tắc mạch chi, tắc tĩnh mạch dương vật, phù gai thị, giảm hoặc mất thị giác một bên, giảm thính giác…).

- Biểu hiện của bệnh Goute do tăng axit uric máu gặp trên một số người bệnh.

b. Giai đoạn tăng tốc

- Biểu hiện lâm sàng nặng lên (thiếu máu, xuất huyết, nhiễm trùng).

- Lách to không đáp ứng với điều trị.

c. Giai đoạn chuyển lơ xê mi cấp

- Trong giai đoạn này thường gặp biểu hiện lâm sàng đặc trưng cho lơ xê mi cấp như triệu chứng thiếu máu, xuất huyết, nhiễm trùng, hội chứng thâm nhiễm.

2.2. Xét nghiệm

a. Giai đoạn mạn tính

- Máu ngoại vi: (1) Thiếu máu bình sắc, kích thước hồng cầu bình thường; (2) Số lượng bạch cầu tăng cao (thường trên 50 x 10⁹/l); (3) Gặp đủ các tuổi dòng bạch cầu hạt trong máu ngoại vi; (4) Tỷ lệ tế bào blast hoặc nguyên tủy bào và tiền tủy bào dưới 15%; (5) Tăng tỷ lệ bạch cầu đoạn ưa acid và bạch cầu đoạn ưa base; (6) Số lượng tiểu cầu tăng trên 450 x 10⁹/l (gặp trong khoảng 50-70% trường hợp).

- Tủy xương: (1) Tủy giàu tế bào (số lượng tế bào tủy trên 100 x 10⁹/l); (2) Tăng sinh dòng bạch cầu hạt đủ các lứa tuổi; tỷ lệ M:E trên 10:1 (bình thường là 3-4:1); (3) Tỷ lệ tế bào blast hoặc nguyên tủy bào và tiền tủy bào dưới 15%;

- NST Ph và/hoặc gen bcr-abl: Dương tính trong khoảng 95% trường hợp.

- Nồng độ axit uric máu: Tăng trên 40-60% trường hợp.

b. Giai đoạn tăng tốc

- Máu ngoại vi: (1) Tăng tỷ lệ tế bào blast hoặc nguyên tủy bào và tiền tủy bào nhưng dưới 20%; (2) Giảm số lượng hồng cầu và nồng độ hemoglobin; (3) Số lượng tiểu cầu có thể tăng hoặc giảm.

- Tủy xương: (1) Giảm sinh dòng hồng cầu và dòng mẫu tiểu cầu; (2) Xu hướng tăng tế bào non ác tính (tế bào blast), trong đó tỷ lệ tế bào blast hoặc nguyên tủy bào và tiền tủy bào nhưng dưới 20%.

c. Giai đoạn chuyển lơ xê mi cấp

- Máu ngoại vi: (1) Tăng tỷ lệ tế bào blast hoặc nguyên tủy bào và tiền tủy bào ≥ 20%; (2) Giảm số lượng hồng cầu và nồng độ hemoglobin; (3) Giảm tiểu cầu.

- Tủy xương: (1) Giảm sinh dòng hồng cầu và dòng mẫu tiểu cầu; (2) Tăng sinh các tế bào non ác tính (tế bào blast), trong đó tỷ lệ tế bào blast hoặc nguyên tủy bào và tiền tủy bào ≥ 20%.

2.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán

a. Chẩn đoán xác định

- Dựa vào các triệu chứng lâm sàng, xét nghiệm tế bào máu ngoại vi, tủy đồ, NST Ph và/hoặc gen bcr-abl.

b. Chẩn đoán phân biệt

- Phản ứng giả lơ xê mi gặp trong nhiễm trùng nặng.

- Các bệnh khác trong hội chứng tăng sinh tủy mạn ác tính, theo bảng xếp loại của WHO năm 2008.

c. Tiêu chuẩn đáp ứng điều trị

- Tiêu chuẩn đáp ứng hoàn toàn về huyết học: Số lượng bạch cầu < 10 x 10⁹/l, không còn bạch cầu hạt tuổi trung gian; Số lượng tiểu cầu < 450 x 10⁹/l; Lách không to, lâm sàng ổn định.

- Tiêu chuẩn đáp ứng về tế bào di truyền: Đáp ứng hoàn toàn: Ph(+) 0%; Đáp ứng nhiều: Ph(+) 1%-35%; Đáp ứng một phần: Ph(+) 36%-65%; Đáp ứng tối thiểu: Ph(+) 66%-95%; Không đáp ứng: Ph(+) >95%.

- Tiêu chuẩn đáp ứng mức độ phân tử: Đáp ứng sâu: xét nghiệm PCR định lượng (độ nhạy ít nhất 4,5 log dưới mức đường chuẩn) không tìm thấy mRNA của gen bcr-abl; Đáp ứng không hoàn toàn: Số lượng mRNA của gen bcr-abl giảm ít nhất 3 log dưới mức đường chuẩn (dưới 0,1%).

4. ĐIỀU TRỊ

4.1. Giai đoạn mạn tính và tăng tốc

a. Điều trị nhắm đích bằng thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kinase

- Lựa chọn điều trị thứ nhất là các thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kinase thế hệ 1 và 2, cụ thể là:

+ Thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kinase thế hệ 1: Imatinib. Liều dùng ban đầu: 400 mg/ngày (4 viên hàm lượng 100 mg/ngày) ở giai đoạn mạn tính; 600-800 mg/ngày ở giai đoạn tăng tốc, 800 mg/ngày ở giai đoạn chuyển lơ xê mi cấp.

+ Thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kinase thế hệ 2: nilotinib và dasatinib. Liều khởi đầu nilotinib được khuyến cáo là 300 mg x 2 lần/ngày.

- Nếu có kháng thuốc với imatinib, có thể sử dụng các thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kinase thế hệ 2, hoặc ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại. Nếu sử dụng nilotinib là lựa chọn điều trị thứ 2, hoặc điều trị trong giai đoạn tăng tốc hoặc chuyển cấp, liều khởi đầu có thể tăng lên 400 mg x 2 lần/ ngày.

- Theo dõi đáp ứng điều trị bằng xét nghiệm:

+ Tủy đồ và NST Ph (công thức NST và/hoặc FISH) sau mỗi 3 tháng kể từ lúc bắt đầu điều trị;

+ Định lượng gen bcr-abl (kỹ thuật PCR định lượng) từ lúc chẩn đoán và mỗi 3 tháng trong quá trình điều trị để lượng hóa mức độ lui bệnh phân tử;

+ Phát hiện đột biến gen bcr-abl kháng thuốc khi người bệnh không đáp ứng với điều trị bằng kỹ thuật giải trình tự gen.

b. Các thuốc điều trị khác

- Hydroxyurea: Liều khởi đầu 30-60 mg/kg cân nặng cơ thể/ngày. Giảm liều tùy theo số lượng bạch cầu rồi chuyển sang điều trị duy trì liều thấp (10-20 mg/ngày) khi số lượng bạch cầu trở về giá trị bình thường.

- Interferon-a: Liều khởi đầu 5 MU/m²/ngày. Điều trị trong vòng 3 năm sau khi đạt lui bệnh về tế bào di truyền. Sau đó có thể giảm liều Interferon-a rồi dừng thuốc và xét nghiệm NST Ph mỗi 6 tháng.

c. Ghép tế bào gốc tạo máu

- Ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại với người cho phù hợp HLA là phương pháp cho phép đạt tới tình trạng lui bệnh lâu dài với khả năng tiến tới khỏi bệnh.

d. Điều trị hỗ trợ

- Truyền máu nếu người bệnh có thiếu máu nhưng cần hạn chế chỉ định truyền máu khi số lượng bạch cầu còn cao trên 100G/L để tránh làm tăng nguy cơ tắc mạch.

- Bổ sung dịch bằng đường uống (2-3 lít nước/m² hàng ngày), kiềm hóa nước tiểu, lợi niệu cưỡng bức phòng ngừa hội chứng tiêu khối u.

- Allopurinol đường uống 300 mg/ ngày phòng ngừa và điều trị tăng axit uric máu.

- Gạn bạch cầu khi số lượng bạch cầu cao trên 100G/L.

4.2. Điều trị trong giai đoạn chuyển cấp

- Trong giai đoạn chuyển cấp của lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt, cần điều trị như đối với lơ xê mi cấp (đa hóa trị liệu và ghép tủy đồng loại) phối hợp với điều trị nhắm đích bằng các thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kynase.

5. TIÊN LƯỢNG

Trước kia, giai đoạn mạn tính của lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt thường kéo dài 3-5 năm, sau đó nhanh chóng chuyển thành lơ xê mi cấp (có tiên lượng xấu, thời gian sống thêm thường không quá 1 năm). Ngày nay, với việc ứng dụng ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại và điều trị nhắm đích bằng các thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kinase, tiên lượng người bệnh lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt được cải thiện mạnh mẽ.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Baccarani M, Deininger MW, Rosti G et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood 2013; Prepublished online June 26 doi: 10.1182/blood-2013-05-501569.

2. Hehlmann R, Hochhaus A, Baccarani M. European LeukemiaNet. Chronic myeloid leukaemia. Lancet 2007; 370: 342-350.

3. National Comprehensive Cancer Network. NCCN guidelines Version 4.2013 Panel members: Chronic myelogenous leukemia.

4. Vardiman JW, Melo JV, Baccarani M, Thiele J. Chronic myelogenous leukemia, BCR-ABL1 positive. WHO Classification of Tumours of Hematopoietic and Lymphoid Tissues 2008; 32-37.

 

4. ĐA HỒNG CẦU NGUYÊN PHÁT

1. ĐẠI CƯƠNG

Đa hồng cầu nguyên phát thuộc hội chứng tăng sinh tủy mạn ác tính (myeloproliferative diseases - MPDs). Cơ chế bệnh sinh: đột biến JAK2 V617F hoặc JAK2 exon 12.

2. CHẨN ĐOÁN

2.1. Lâm sàng

- Đau đầu, chóng mặt, rối loạn thị lực, đau thắt ngực;

- Đau nhói, tê bí đầu ngón chân, ngón tay;

- Biến chứng tắc mạch;

- Xuất huyết niêm mạc, chảy máu chân răng, xuất huyết tiêu hóa.

- Lách to (75% người bệnh), có thể có nhồi máu lách;

- Gan to (30% người bệnh);

- Biểu hiện ngứa gặp trên 40% người bệnh;

- Cao huyết áp;

- Nóng bừng mặt;

- Hội chứng đau bụng: Viêm loét dạ dày do tăng tiết histamine và tăng tiết acid trong đa hồng cầu tiên phát; do tắc mạch.

- Đa hồng cầu nguyên phát có thể chuyển sang giai đoạn kiệt quệ, biểu hiện bằng tình trạng thiếu máu, tăng tiểu cầu, xơ tủy tăng dần và chuyển thành lơ xê mi cấp.

2.2. Xét nghiệm

Phác đồ xét nghiệm chẩn đoán:

- Huyết đồ;

- Sắt huyết thanh, Ferritin;

- Lipid máu;

- Erythropoietin huyết thanh;

- Đột biến JAK2 V617F;

- Đột biến JAK2 exon 12 nếu người bệnh xét nghiệm JAK2 V617F âm tính;

- Tủy đồ;

- Sinh thiết tủy xương.

2.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán đa hồng cầu nguyên phát của WHO 2008

a. Tiêu chuẩn chính

- Hb > 185 G/L (nam), > 165 G/L (nữ) hoặc Hb > 170 G/L ở nam, > 150 G/L ở nữ nếu kết hợp với Hb tăng bền vững ≥ 20 G/L so với bình thường mà không phải do điều trị chế phẩm sắt, hoặc tăng thể tích khối hồng cầu toàn thể > 25% trị số bình thường;

- Có đột biến JAK2V617F.

b. Tiêu chuẩn phụ

- Tăng sinh 3 dòng tế bào tủy;

- Nồng độ erythropoietin huyết thanh giảm;

- Tạo cụm EEC (endogenous erythroid colony) khi nuôi cấy cụm tế bào tủy không dùng chất kích thích sinh hồng cầu.

Chẩn đoán xác định đa hồng cầu nguyên phát khi có cả 2 tiêu chuẩn chính và 1 tiêu chuẩn phụ hoặc tiêu chuẩn chính số 1 và 2 tiêu chuẩn phụ.

2.4. Chẩn đoán phân biệt

a. Đa hồng cầu nguyên phát cần được chẩn đoán phân biệt với các bệnh tăng sinh tủy mạn ác tính khác trong Bảng xếp loại MPNs của WHO năm 2008: Nhóm bệnh lý tăng sinh tủy ác tính (Myeloproliferative neoplasms - MPNs), bao gồm: Lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt; Đa hồng cầu nguyên phát; Tăng tiểu cầu tiên phát; Xơ tủy vô căn; Lơ xê mi kinh bạch cầu hạt trung tính; Lơ xê mi kinh bạch cầu hạt ưa acid; Hội chứng tăng bạch cầu hạt ưa acid; Bệnh tế bào mast (Mast cell disease); MPNs khác, không xếp loại.

b. Đa hồng cầu nguyên phát cũng cần được chẩn đoán phân biệt với các tình trạng bệnh lý gây tăng hồng cầu thứ phát bằng nghiệm pháp erythropoietin huyết thanh. Ngoài ra, nếu là tăng hồng cầu thứ phát thì số lượng hồng cầu và nồng độ hemoglobin sẽ trở về bình thường nếu bệnh lý gây tăng hồng cầu được điều trị hiệu quả.

3. ĐIỀU TRỊ

3.1. Nhóm nguy cơ huyết khối

Có thể sử dụng bảng phân nhóm nguy cơ huyết khối dưới đây để lựa chọn điều trị và theo dõi nguy cơ biến chứng tắc mạch:

a. Nguy cơ cao

- Tuổi > 60, hoặc;

- Có tiền sử bị huyết khối, hoặc;

- Số lượng tiểu cầu > 1.500 G/L.

b. Nguy cơ thấp

- Tuổi < 60, và;

- Không có tiền sử bị huyết khối, và;

- Số lượng tiểu cầu < 1.500G/L.

3.2. Phác đồ điều trị

a. Nguyên tắc chung

- Điều trị tích cực các yếu tố nguy cơ tim mạch.

- Rút máu duy trì hematocrit < 0,45.

- Aspirin 75 - 100 mg/ngày, trừ khi có chống chỉ định.

- Thuốc giảm tế bào: Chỉ định dựa trên từng người bệnh theo nhóm nguy cơ.

b. Một số thuốc điều trị cụ thể

- Người bệnh dưới 40 tuổi, không có triệu chứng: Rút máu đơn thuần duy trì hematocrit dưới 0,45 l/l.

- Hydroxyurea: Người bệnh phải rút máu quá nhiều mới đạt hiệu quả điều trị, người bệnh có tiền sử tắc mạch hoặc xuất huyết, người bệnh tuổi cao: Điều trị giảm tế bào bằng hydroxyurea (liều khởi đầu 10-20 mg/kg cân nặng/ngày). Liều duy trì: Cá thể hóa, dựa vào xét nghiệm tổng phân tích tế bào máu ngoại vi.

- Interferon-alpha: Chỉ định: phụ nữ mang thai, người bệnh không dung nạp hydroxyurea. Liều khởi đầu: 3 MU/ngày (tiêm bắp hoặc tiêm dưới da) cho đến khi đạt hematocrit < 0,45. Liều duy trì: Liều thấp nhất/ tuần kiểm soát được hematocrit. Có thể sử dụng các thuốc mới hơn như Pegylated interferon alfa-2a.

- Người bệnh tuổi cao (trên 65 tuổi): Có thể điều trị bằng phospho phóng xạ (không dùng cho người bệnh trẻ để tránh nguy cơ lơ xê mi cấp thứ phát).

- Điều trị hỗ trợ và dự phòng biến chứng tắc mạch do tăng tiểu cầu bằng aspirin liều thấp (75 mg/ ngày).

- Điều trị hỗ trợ chế phẩm sắt cho các người bệnh rút máu nhiều lần có tình trạng thiếu sắt (giảm nồng độ sắt và ferritin huyết thanh).

4. TIÊN LƯỢNG

Đa hồng cầu nguyên phát có tiên lượng tương đối tốt. Người bệnh có thể có thời gian sống thêm kéo dài gần bằng người bình thường nếu được điều trị phù hợp. Nguyên nhân tử vong chủ yếu là do tắc mạch, tai biến mạch máu não do tăng huyết áp. Một số người bệnh có thể chuyển thành lơ xê mi cấp.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Francesco P (2012), “How I treat polycythemia vera”, Blood, 120, pp. 2275-284.

2. Tefferi A, Juergen Thiele J, and Vardiman JW, MD3. The 2008 World Health Organization Classification System for Myeloproliferative Neoplasms, Cancer 2009, September 1: 3842-3847.

3. Tefferi A & Vainchenker W. Myeloproliferative neoplasms: molecular pathophysiology, essential clinical understanding, and treatment strategies, Journal of clinical oncology 2011, 29(5): 573-581.

 

5. TĂNG TIỂU CẦU TIÊN PHÁT

1. ĐẠI CƯƠNG

Tăng tiểu cầu tiên phát là một bệnh hiếm gặp thuộc hội chứng tăng sinh tủy mạn ác tính (myeloproliferative diseases - MPDs). Cơ chế bệnh sinh: đột biến gen JAK2V617F hoặc MPLW515K/L.

2. CHẨN ĐOÁN

2.1. Lâm sàng

- Triệu chứng lâm sàng bao gồm tắc mạch và đôi khi có xuất huyết;

- Tắc mạch vừa và lớn (mạch mãu não, mạch vành, mạch ngoại biên, tĩnh mạch sâu); Tắc mạch tái đi tái lại gặp trên 15-20% người bệnh;

- Biểu hiện chảy máu ít gặp; tuy nhiên, khi số lượng tiểu cầu tăng trên 1.000 G/L thì tỷ lệ biến chứng chảy máu tăng lên; biểu hiện chảy máu hơi giống với bệnh von Willebrand: chảy máu chân răng, xuất huyết tiêu hóa, chảy máu sau phẫu thuật;

- Phối hợp với triệu chứng rối loạn vận mạch: Thiếu máu đầu ngón tay, chân; đau, tê bí đầu ngón, đau đầu, đau nửa đầu, thiếu máu não thoáng qua, xây xẩm, đột ngột giảm hoặc mất thị lực từng bên;

2.2. Xét nghiệm

Phác đồ xét nghiệm chẩn đoán:

- Huyết đồ/tổng phân tích tế bào máu ngoại vi.

- Định lượng sắt huyết thanh, ferritin, erythropoietin.

- Tủy đồ, sinh thiết tủy.

- Tím đột biến gen JAK2V617F hoặc MPLW515K/L (khi JAK2V617F âm tính).

- Khảo sát tổ hợp gen BCR-ABL (loại trừ CML, khi JAK2V617F âm tính).

2.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán tăng tiểu cầu tiên phát của WHO 2008

- Số lượng tiểu cầu ≥ 450 G/L hằng định kéo dài;

- Mẫu sinh thiết tủy xương cho thấy có sự tăng sinh chủ yếu dòng mẫu tiểu cầu với tăng số lượng mẫu tiểu cầu kích thước lớn, trưởng thành (> 4 mẫu tiểu cầu/ 1 vi trường 40). Không có sự tăng đáng kể hay chuyển trái của dòng bạch cầu hạt hoặc dòng hồng cầu;

- Không đáp ứng tiêu chuẩn chẩn đoán của WHO đối với lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt, đa hồng cầu nguyên phát, xơ tủy vô căn, hội chứng rối loạn sinh tủy và các bệnh lý ác tính dòng tủy khác;

- Có đột biến JAK2V617F hoặc dấu ấn đơn dòng khác, hoặc trong trường hợp không có dấu ấn đơn dòng thì phải không có bằng chứng của tăng tiểu cầu thứ phát..

Chẩn đoán xác định tăng tiểu cầu tiên phát khi có cả 4 tiêu chuẩn chính.

2.4. Chẩn đoán phân biệt

- Tăng tiểu cầu tiên phát cần được chẩn đoán phân biệt với các bệnh tăng sinh tủy ác mạn tính khác trong Bảng xếp loại MPNs của WHO năm 2008;

- Tăng tiểu cầu tiên phát cần được chẩn đoán phân biệt với tình trạng tăng tiểu cầu thứ phát (nhiễm khuẩn hoặc viêm, sau cắt lách, ung thư, chấn thương, mất máu, thiếu máu thiếu sắt, vô căn).

3. ĐIỀU TRỊ

3.1. Đánh giá nguy cơ

a. Nguy cơ cao

- Tuổi trên 60;

- Hoặc tiền sử tắc mạch, chảy máu; hoặc có các yếu tố nguy cơ tim mạch: Hút thuốc, cao huyết áp, rối loạn chuyển hóa lipid máu, tiểu đường…

- Hoặc số lượng tiểu cầu trên 1.500 G/L.

b. Nguy cơ thấp

- Tuổi dưới 60;

- Và không có tiền sử tắc mạch, chảy máu; và không có các yếu tố nguy cơ tim mạch.

- Và số lượng tiểu cầu dưới 1.500 G/L.

3.2. Điều trị

a. Thuốc điều trị

- Hydroxyurea

+ Liều khởi đầu 15-30 mg/kg/ngày;

+ Chỉnh liều để duy trì số lượng tiểu cầu trong giới hạn bình thường và không làm giảm số lượng bạch cầu.

- Pipobroman

+ Liều khởi đầu 0,7-1 mg/kg/ngày.

- Interferon-a

+ Liều trung bình 3.000.000 IU/ngày.

- Anagrelide

+ Liều dùng 2-3 mg/ngày (0,5-1 mg x 4 lần/ngày), không quá 10 mg/ngày.

b. Phác đồ điều trị

- Chỉ định điều trị diệt tế bào và/hoặc aspirin: Căn cứ vào yếu tố nguy cơ (nghiên cứu cho thấy tỷ lệ tắc mạch của nhóm nguy cơ thấp là 1,9/100; khác biệt không đáng kể so với 1,5/100 ở nhóm chứng bình thường). Liều thuốc điều trị cụ thể xin xem ở phần a, mục 3.2.

- Nhóm nguy cơ thấp: Không điều trị hóa chất, có thể dùng aspirin liều thấp (75-100 mg/ ngày).

- Nhóm nguy cơ cao hoặc có yếu tố nguy cơ bệnh tim mạch (hút thuốc, béo phì, tăng huyết áp, tăng mỡ máu): Điều trị đơn hóa trị liệu.

- Điều trị chống tắc mạch: Aspirin liều thấp, clopidogrel, warfarin (với các người bệnh có tắc tĩnh mạch). Gạn tách tiểu cầu bằng máy. Phụ nữ có thai: Không dùng hydroxyurea hoặc anagrelide, lựa chọn dùng interferon-a và/ hoặc aspirin liều thấp.

4. TIÊN LƯỢNG

Người bệnh tăng tiểu cầu tiên phát, nhất là nhóm nguy cơ thấp, có tiên lượng tương đối tốt. Thời gian sống thêm gần với người bình thường cùng lứa tuổi. Nguyên nhân tử vong chủ yếu là do tắc mạch. Một số trường hợp có thể chuyển thành Lơ xê mi cấp.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Tefferi A, Juergen Thiele J, and Vardiman JW, MD3, 2008 World Health Organization Classification System for Myeloproliferative Neoplasms, Cancer 2009, September 1: 3842-3847.

2. Tefferi A & Vainchenker W. Myeloproliferative neoplasms: molecular pathophysiology, essential clinical understanding, and treatment strategies, Journal of clinical oncology 2011, 29(5): 573-581.

3. Tefferi A. Esential thrombocythemia, polycythemia vera, and myelofibrosis: current management and prospect of targeted therapy, Am J Hematol 2008, 83: 491-497.

 

6. XƠ TỦY VÔ CĂN

1. ĐẠI CƯƠNG

- Xơ tủy vô căn thuộc hội chứng tăng sinh tủy mạn ác tính.

- Cơ chế bệnh sinh: Đột biến gen JAK2V617F hoặc MPLW515K/L.

2. CHẨN ĐOÁN

2.1. Lâm sàng

- Triệu chứng thường gặp là lách to, thiếu máu;

- Xuất huyết do giảm tiểu cầu có thể thấy ở những người bệnh có giảm số lượng tiểu cầu dưới 50 x 10⁹/l;

- Có thể có biểu hiện nhiễm trùng, nhất là nếu người bệnh có giảm số lượng bạch cầu hạt.

2.2. Xét nghiệm

Phác đồ xét nghiệm chẩn đoán:

- Huyết đồ/ tổng phân tích tế bào máu ngoại vi.

- Tủy đồ, sinh thiết tủy xương.

- Tìm đột biến gen JAK2V617F hoặc MPLW515K/L (khi JAK2V617F âm tính).

- Khảo sát tổ hợp gen BCR-ABL (loại trừ CML, khi JAK2V617F âm tính).

- Công thức NST hoặc FISH (+8, -7/7q-, i(17q), -5/5q-, 12p-, bất thường 11q23).

- Tái sắp xếp gen PDGFRA và PDGFRB (trong trường hợp tăng bạch cầu ưa acid).

2.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán xơ tủy vô căn của WHO năm 2008

a. Tiêu chuẩn chính

- Tăng sinh dòng mẫu tiểu cầu có bất thường hình thái (mẫu tiểu cầu từ nhỏ đến lớn, có tỷ lệ nhân/nguyên sinh chất bất thường và ưu sắc, có nhân cuộn và cô đặc bất thường) đi kèm với xơ tủy reticulin và/ hoặc collagen; hoặc nếu không có xơ tủy reticulin thì thay đổi bất thường mẫu tiểu cầu đi kèm với tăng mật độ tế bào tủy, tăng sinh dòng bạch cầu hạt và thường giảm dòng hồng cầu (giai đoạn tiền xơ tủy);

- Không đáp ứng tiêu chuẩn chẩn đoán của WHO đối với lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt, đa hồng cầu nguyên phát, tăng tiểu cầu tiên phát, hội chứng rối loạn sinh tủy và các bệnh lý ác tính dòng tủy khác;

- Có đột biến JAK2V617F hoặc không có bằng chứng về xơ tủy phản ứng.

b. Tiêu chuẩn phụ

- Tăng số lượng hồng cầu, số lượng bạch cầu;

- Tăng nồng độ LDH huyết thanh;

- Thiếu máu;

- Lách to.

Chẩn đoán xác định xơ tủy vô căn khi có cả 3 tiêu chuẩn chính và 2 tiêu chuẩn phụ.

2.4. Chẩn đoán phân biệt

Cần chẩn đoán phân biệt xơ tủy vô căn với các bệnh khác thuộc hội chứng tăng sinh tủy mạn ác tính trong Bảng xếp loại MPNs của WHO năm 2008.

3. ĐIỀU TRỊ

3.1. Một số hệ thống tính điểm nhằm phân nhóm nguy cơ và tiên lượng bệnh

a. Hệ thống IPSS và DIPSS

Dấu hiệu	IPSS (International Prognostic Scoring System): sử dụng tại thời điểm chẩn đoán bệnh	DIPSS (dynamic IPSS): sử dụng tại bất kỳ giai đoạn nào của bệnh
Tuổi > 65 tuổi	1điểm	1điểm
Có triệu chứng toàn thân	1điểm	1điểm
Hb < 100G/L)*	1điểm	2 điểm
SLBC > 25 x109/l	1điểm	1điểm
Blast máu ngoại vi ≥ 1%	1điểm	1điểm

* Trị số Hb < 100 G/L xác định lúc chẩn đoán và chưa phụ thuộc truyền máu.

b. Cách tính điểm và phân nhóm nguy cơ theo các hệ thống tiên lượng trên

Nhóm nguy cơ	IPSS		DIPSS
	Điểm	Thời gian sống thêm trung bình (năm)	Điểm	Thời gian sống thêm trung bình (năm)
Thấp	0	11,3	0	Chưa kết thúc theo dõi
Trung bình-1	1	7,9	1-2	14,2
Trung bình-2	2	4	3-4	4
Cao	≥ 3	2,3	5-6	1,5

3.2. Điều trị cụ thể

- Người bệnh không có triệu chứng lâm sàng: Chỉ cần theo dõi định kỳ các chỉ số tế bào máu ngoại vi.

- Điều trị thiếu máu, giảm tiểu cầu: truyền khối hồng cầu, khối tiểu cầu (cân nhắc truyền khối tiểu cầu khi số lượng tiểu cầu giảm dưới 50 x 10⁹/l; cần truyền khối tiểu cầu dự phòng tình trạng xuất huyết nội tạng nếu số lượng tiểu cầu giảm dưới 10 x 10⁹/l hoặc giảm dưới 20 x 10⁹/l trên người bệnh có tình trạng nhiễm trùng kèm theo).

- Điều trị giảm tế bào bằng hydroxyurea, hoặc interferon alpha. Liều khởi đầu hydroxyurea là 10 mg/kg cân nặng/ngày, duy trì số lượng bạch cầu trong giới hạn 20 x10⁹/l.

- Điều trị lách to quá mức (độ III hoặc IV) gây ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống và không đáp ứng với hóa trị liệu: Tia xạ lách hoặc cắt lách.

- Điều trị nhắm đích: Ruxolitinib (liều khởi đầu 15-20 mg/ 2 lần/ ngày) (dùng cho cả xơ tủy vô căn và xơ tủy thứ phát sau đa hồng cầu và tăng tiểu cầu tiên phát.

3.3. Đánh giá mức độ đáp ứng đối với điều trị

Tiêu chuẩn đáp ứng điều trị theo IWG (Nhóm làm việc quốc tế - International Working Group).

4. TIÊN LƯỢNG

Xơ tủy vô căn là bệnh có tiên lượng kém nhất trong các bệnh thuộc hội chứng tăng sinh tủy mạn ác tính. Thời gian sống thêm trung bình của người bệnh xơ tủy vô căn là 3,5-5,5 năm. Biến chứng nghiêm trọng nhất của xơ tủy vô căn là khả năng chuyển thành Lơ xê mi cấp. Một số yếu tố nguy cơ khác dẫn tới thời gian sống thêm bị rút ngắn bao gồm: Tuổi cao, tình trạng thiếu máu nhiều, giảm bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu nặng,…

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Harrison C, Kiladjian J-J, Al-Ali H et al. JAK inhibition with ruxolitinib versus best available therapy for myelofibrosis, The New England Journal of Medicine 2012, 366(9): 787-797.

2. Tefferi A, Juergen Thiele J, and Vardiman JW, MD3. The 2008 World Health Organization Classification System for Myeloproliferative Neoplasms, Cancer 2009, September 1: 3842-3847.

3. Tefferi A & Vainchenker W. Myeloproliferative neoplasms: molecular pathophysiology, essential clinical understanding, and treatment strategies, Journal of clinical oncology 2011, 29(5): 573-581.

 

7. ĐAU TỦY XƯƠNG

1. ĐẠI CƯƠNG

Đau tủy xương (Multiple Myeloma: MM) là một bệnh ung thư huyết học, đặc trưng bởi sự tăng sinh ác tính tế bào dòng plasmo tiết ra protein đơn dòng trong huyết thanh và nước tiểu.

2. CHẨN ĐOÁN

2.1. Lâm sàng

- Thiếu máu: Khoảng 70% người bệnh mới chẩn đoán có thiếu máu.

- Tổn thương xương: Khoảng 60%; biểu hiện: Đau xương, gãy xương và u xương.

- Suy thận: Chiếm 20%, trong đó khoảng 10% người bệnh mới chẩn đoán có suy thận nặng cần phải chạy thận nhân tạo.

- Tăng canxi máu: biểu hiện: Táo bón, buồn nôn, suy thận...

- Bệnh lý thần kinh: Có 3 loại tổn thương thường gặp: Chèn ép rễ - tủy sống, bệnh lý thần kinh ngoại biên, thâm nhiễm thần kinh trung ương.

- Nhiễm trùng: nhiễm trùng tái diễn.

- Tăng độ quánh máu: Khó thở, xuất huyết võng mạc, chảy máu mũi...

2.2. Cận lâm sàng

- Xét nghiệm tủy xương:

+ Tăng tỷ lệ tế bào dòng plasmo. Ngoài ra, có thể thấy tăng hủy cốt bào, giảm tạo cốt bào; hình ảnh rối loạn sinh tủy thứ phát…

+ Xét nghiệm FISH (fluorescence in situ hybridization: Lai huỳnh quang tại chỗ): Phát hiện các tổn thương t(14;16), t(11;14), t(6;14), t(4;14), t(14;20) và del 13; del 17…

+ Phân tích dấu ấn miễn dịch (immunophenotypic): Điển hình CD138+, CD56+; có khoảng 20% có CD20+.

+ Sinh thiết mô, nhuộm hóa mô miễn dịch, chẩn đoán u tương bào (khi có u).

- Điện di protein huyết thanh và nước tiểu: Phát hiện protein đơn dòng; điện di miễn dịch phát hiện thành phần đơn dòng của các chuỗi nặng và nhẹ.

- Xét nghiệm sinh hóa: Có thể có: Tăng protid máu toàn phần; giảm albumin; tăng globulin, β2-microglobulin, creatinine và canxi huyết thanh. Định lượng globulin miễn dịch IgG, IgA, IgM và đo chuỗi nhẹ tự do trong huyết thanh và nước tiểu. Xét nghiệm protein Bence-Jone, định lượng protein nước tiểu/ 24h.

- Chẩn đoán hình ảnh:

+ Chụp X-quang xương (cột sống, xương chậu, xương sọ, xương sườn...): Có tổn thương tiêu xương.

+ Chụp cộng hưởng từ hoặc chụp cắt lớp vi tính: Có thể cần thiết trong những trường hợp có biểu hiện triệu chứng đau xương nhưng chụp X-quang không thấy tổn thương.

+ Chụp PET/CT hoặc PET/MRI: Phát hiện những tổn thương mới, tổn thương ngoài tủy hoặc chèn ép tủy sống.

2.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán: Các xét nghiệm trên cho phép chẩn đoán các thể bệnh Đau tủy xương theo hiệp hội Đau tủy xương quốc tế năm 2009, gồm:

- Bệnh lý gamma đơn dòng có ý nghĩa không xác định (monoclonal gammopathy of undetermined significance: MGUS);

- Đau tủy xương tiềm tàng (smouldering multiple myeloma: SMM);

- Đau tủy xương có triệu chứng (multiple myeloma: MM).

Bảng 1. Tiêu chuẩn chẩn đoán cho các thể bệnh Đau tủy xương

Thể bệnh	Tiêu chuẩn
MGUS	Tất cả 3 tiêu chuẩn sau: - Protein đơn dòng trong huyết thanh < 3 g/dl, - Tế bào dòng plasmo trong tủy xương < 10%, và - Không thấy tổn thương cơ quan (tăng calci máu, suy thận, thiếu máu và tổn thương xương).
SMM	Cả hai tiêu chuẩn sau: - Protein đơn dòng trong huyết thanh (IgG hoặc IgA) ≥ 3 g/dl và/hoặc các tế bào dòng plasmo trong tủy xương ≥ 10 %, và - Không thấy tổn thương cơ quan.
MM	Tất cả các tiêu chuẩn sau: - Tế bào dòng plasmo trong tủy xương ≥ 10% hoặc sinh thiết chứng minh có u tế bào dòng plasmo, và - Có tổn thương cơ quan có thể là do rối loạn tăng sinh tế bào dòng plasmo: + Tăng calci máu: Canxi huyết thanh > 11,5 mg/dl. + Suy thận: Creatinine huyết thanh > 1,73 mmol/l (hoặc > 2 mg/dl) hoặc độ thanh thải creatinin ước tính < 40 ml/phút. +Thiếu máu: Bình sắc, hồng cầu bình thường với hemoglobin < 2 g/dl dưới mức giới hạn bình thường hoặc hemoglobin < 10 g/dl. + Tổn thương xương: Loãng xương, tiêu xương nặng hoặc gãy xương bệnh lý

2.4. Phân chia giai đoạn: Theo hệ thống phân chia giai đoạn quốc tế (The International Staging System: ISS)

Bảng 2. Hệ thống phân chia giai đoạn quốc tế ISS

Giai đoạn	Tiêu chuẩn
I	β2Microglobulin < 3,5 mG/L. Albumin ≥ 3,5 g/dl.
II	β2Microglobulin < 3,5 mG/L và albumin < 3,5 g/dl, hoặc: β2Microglobulin 3,5 - 5,5 mG/L và nồng độ albumin bất kỳ.
III	β2Microglobulin ≥ 5,5 mG/L.

2.5. Phân nhóm nguy cơ theo di truyền tế bào

Phân nhóm theo tổn thương di truyền của Mayo Clinic giúp định hướng điều trị

Bảng 3. Các nhóm nguy cơ theo di truyền tế bào

Nguy cơ thấp	Nguy cơ trung bình	Nguy cơ cao
- Đa bội (Hyperdiploidy) - t (11;14) - t (6;14)	- t (4;14) - Del 13 hay thiểu bội (Hypodiploidy)	- Del 17p - t (14;16) - t (14;20)

2.6. Chẩn đoán phân biệt

- U tế bào dòng plasmo ngoài tủy: Tăng sinh tế bào dòng plasmo thể hiện trên sinh thiết tổn thương ở xương hay phần mềm, không có bằng chứng của tăng sinh tế bào dòng plasmo trong tủy xương trên tủy đồ và sinh thiết.

- Lơ xê mi tế bào dòng plasmo: Có thể nguyên phát hay thứ phát sau Đau tủy xương, được chẩn đoán khi máu ngoại vi có tỷ lệ tế bào dòng plasmotrên 20% hay số lượng tuyệt đối > 2 G/L.

- Bệnh Waldenstrom: Tăng IgM > 3 g/dl, tăng sinh lympho và tế bào lympho dạng tế bào dòng plasmotrong tủy xương.

3. ĐIỀU TRỊ

3.1. Điều trị ban đầu

- Người bệnh thuộc nhóm bệnh lý gamma đơn dòng có ý nghĩa không xác định và Đau tủy xương tiềm tàng: Không có chỉ định điều trị ngay.

- Cần dựa vào khả năng có thể thực hiện việc ghép tế bào gốc tự thân cho từng ca bệnh mà lựa chọn các phác đồ điều trị cho thích hợp và hiệu quả.

3.1.1. Người bệnh không có chỉ định ghép tế bào gốc (thường > 65 tuổi và thể trạng bệnh kém). Thể trạng bệnh có ý nghĩa lựa chọn ghép hơn tuổi của người bệnh.

- MP: Melphalan và Methylprednisone: Cách 4-6 tuần/đợt x12 đợt. Điều chỉnh liều melphalan theo số lượng bạch cầu (BC) và tiểu cầu (TC).

Kết hợp uống melphalan và methylprednisone (MP) với các thuốc mới:

- MPT: Melphalan + methylprednisone + thalidomide

Thuốc	Liều	Đường dùng	Ngày dùng
Melphalan	0,25mg/kg or 4mg/m2/ngày	Uống	Ngày 1-4
Methylprednisone	2mg/kg/ngày	Uống	Ngày 1-4
Thalidomide	100-400mg/ngày	Uống	Liên tục

MP: Cách 4-6 tuần/đợt x 12 đợt. Điều chỉnh liều melphalan theo số lượng bạch cầu và tiểu cầu. Thalidomide: Kéo dài 72 tuần.

- VMP: Bortezomib + melphalan + methylprednisone.

Thuốc	Liều	Đường dùng	Ngày dùng
Melphalan	9mg/m2/ngày	Uống	Ngày 1-4
Methylprednisone	60mg/m2/ngày	Uống	Ngày 1-4
Bortezomib	1,3mg/m2	Tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da	Ngày 1, 4, 8, 11 (4 đợt đầu); ngày 1, 8, 15, 22 (4 đợt tiếp)

Cách 5 tuần/đợt x 8 đợt.

- Lenalidomide kết hợp với dexamethasone liều thấp.

- Bendamustine kết hợp methylprednisone: Chỉ định cho người bệnh không thể ghép tủy và có biểu hiện bệnh lý thần kinh ngoại biên chống chỉ định điều trị bortezomib và thalidomide.

3.1.2. Người bệnh có khả năng ghép tế bào gốc (<65 tuổi, tình trạng lâm sàng tốt)

a. Điều trị tấn công

* Một số phác đồ cụ thể theo thứ tự ưu tiên:

- VTD:

Thuốc	Liều	Đường dùng	Ngày dùng
Bortezomib	1,3 mg/m2	Tiêm dưới da hay tĩnh mạch	Ngày 1,4,8,11 (4 đợt đầu), ngày 1,8,15,22 (4 đợt tiếp).
Thalidomide	100-200 mg	Uống	Liên tục
Dexamethasone	40mg/ngày	Uống	Ngày 1-4

- VCD:

Thuốc	Liều	Đường dùng	Ngày dùng
Bortezomib	1,3 mg/m2	Tiêm dưới da hay tĩnh mạch	Ngày 1,4,8,11 (4 đợt đầu), ngày 1,8,15,22 (4 đợt tiếp)
Cyclophosphamide	300mg/m2/ngày	Truyền tĩnh mạch	Ngày 1,8,15,22
Dexamethasone	40mg/ngày	Truyền tĩnh mạch	Ngày 1-4

- PAD: Bortezomib + Doxorubicin + Dexamethasone

- VRD: Bortezomib + Lenalidomide + Dexamethasone

b. Điều trị ghép tế bào gốc tự thân: tham khảo phần quy trình ghép TBG tự thân.

c. Điều trị duy trì

- Sau ghép không đạt được lui bệnh: Nên điều trị duy trì lenalidomide.

- Sau ghép đạt lui bệnh: Duy trì thalidomide 100 mg/ngày trong 2 năm.

- Người bệnh thuộc nhóm nguy cơ cao: Điều trị duy trì bằng phác đồ có bortezomib: 1,3 mg/m² mỗi 2 tuần trong 2 năm.

3.2. Điều trị bệnh tái phát và kháng thuốc

- Phác đồ lenalidomide kết hợp với dexamethasone.

- Kết hợp bộ ba như VTD, VCD... cho tái phát sau ghép tế bào gốc tự thân.

- Phác đồ bortezomib kết hợp với pegylated liposomal doxorubicin (PLD).

- Ở những người bệnh trẻ tuổi tái phát, chỉ định ghép tự thân lần hai.

3.3. Điều trị hỗ trợ

a. Suy thận

- Nên điều trị phác đồ có bortezomib và không cần điều chỉnh liều bortezomib. Có thể kết hợp lenalidomide và dexamethasone, lenalidomide.

- Chăm sóc chức năng thận: Giảm canxi, giảm acid uric, có thể trao đổi huyết tương. Phòng suy thận: hạn chế: Kháng sinh nhóm aminoglycoside, thuốc chống viêm non-steroid...

b. Thiếu máu

- Erythropoietin tái tổ hợp: Liều 4.000 UI/ ngày hoặc liều 10.000UI/ 1 lần x 3 lần/ tuần. Mục đích huyết sắc tố đạt trên 12G/L.

- Truyền khối hồng cầu.

c. Tổn thương xương

- Điều trị tăng canxi máu:

+ Truyền dịch, lợi tiểu.

+ Ức chế hủy xương: Biphosphonate, calcitonine (4-8 UI/kg pha NaCl 0,9% truyền trong 6-8 giờ), solumedrol (50-100mg/ngày).

+ Lọc máu: Khi tăng canxi máu nặng đe dọa tính mạng, có suy thận, phù phổi.

- Bisphosphonate:

+ Zoledronic acid: Liều 4 mg/lần/tháng, có suy thận phải giảm liều.

+ Pamidronate: Liều hàng tháng là 90 mg, truyền tĩnh mạch trong 2 giờ.

- Trường hợp đau nhiều và có tính khu trú có thể tia xạ.

d. Nhiễm trùng: Phòng nhiễm trùng có thể dùng gammaglobulin, nếu có nhiễm trùng thì phải điều trị kháng sinh ngay.

e. Tổn thương hệ thống thần kinh

- Ép tủy: Dexamethasone liều cao, ban đầu 100mg sau đó 25mg mỗi 6 giờ, giảm dần liều. Tia xạ tại chỗ càng sớm càng tốt, đồng thời kết hợp dexamethasone liều cao.

- Thâm nhiễm thần kinh trung ương: Tiêm tủy sống, tia xạ và điều trị toàn thân.

f. Tăng độ quánh máu

- Trao đổi huyết tương khi có biểu hiện của tăng độ quánh máu như: Chảy máu niêm mạc, triệu chứng thần kinh (đau đầu, chóng mặt hoặc co giật, hôn mê)... hoặc độ quánh huyết tương tăng trên 4 centipoise.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Ludwig H, Miguel JS, Dimopoulos MA, Palumbo A, et al, 2013. International Myeloma Working Group recommendations for global myeloma care. Leukemia, 1-12.

2. Kyle RA, Rajkumar SV, 2009. Criteria for diagnosis, staging, risk stratification and response assessment of multiple myeloma. Leukemia, 23:3-9.

3. Moreau P, Miguel J.S, Ludwig H, Schouten H, Mohty M, Dimopoulos M, Dreyling M, 2013. Multiple myeloma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology, 00: 1-5.

4. Bergsagel PL, Mateos MV, Gutierrez NC, Rajkumar SV and San Miguel JF, 2013. Improving overall survival and overcoming adverse prognosis in the treatment of cytogenetically high-risk multiple myeloma. Blood, 121(6): 884-892.

5. Avet-Loiseau H, Durie BGM, Cavo M et al. 2013. Combining fluorescent in situ hybridization data with ISS staging improves risk assessment in myeloma: an International Myeloma Working Group collaborative project. Leukemia, 27: 711-717.

6. Lemieux E, Hulin C, Caillot D, et al, 2013. Autologous stem cell transplantation: an effective salvage therapy in multiple myeloma. Biol Blood Marrow Transplant, 19:445-449.

7. Rajkumar SV, Harousseau JL, Durie B et al, 2011. Consensus recommendations for the uniform reporting of clinical trials: report of the International Myeloma Workshop Consensus Panel 1. Blood, 117: 4691-4695.

8. Barlogie B, Angtuaco E, Bartel T, 2010. Chapter 109: Myeloma. Williams Hematology eighth edition (Marshall, Thomas J.Kipps, Uri Seligsohn, Kenneth Kaushansky, Josef T. Prachal).

 

8. WALDENSTRÖM

1. ĐẠI CƯƠNG

- Bệnh Waldenström (Waldenstrom’s macroglobulinemia - bệnh tăng globulin đại phân tử) là bệnh lý dòng tế bào lympho B đặc trưng bởi sự tăng sinh, tích lũy các tế bào lymphoplasmo đơn dòng trong tủy xương và tổ chức lympho kèm theo xuất hiện IgM đơn dòng trong huyết thanh. Theo Tổ chức Y tế thế giới, bệnh Waldenström được xếp vào nhóm u lympho tế bào lymphoplasmo, có độ ác tính thấp.

- Bệnh rất hiếm gặp, chiếm khoảng 1-2% trong tổng số các bệnh ác tính của cơ quan tạo máu. Bệnh gặp phần lớn ở người già, độ tuổi trung bình là 63-68 tuổi, nam gặp nhiều hơn nữ.

- Nguyên nhân gây bệnh đến nay còn chưa rõ. Một số yếu tố có thể làm tăng nguy cơ mắc bệnh: Viêm gan virus C, tiếp xúc với hóa chất nông nghiệp, thuốc nhuộm tóc, bụi gỗ…

2. CHẨN ĐOÁN

2.1. Lâm sàng

a. Triệu chứng do xâm lấn của tế bào u

- Các triệu chứng nhóm B: Sốt, ra mồ hôi đêm, sút cân, mệt mỏi;

- Thiếu máu do xâm lấn tủy xương của tế bào u và do tan máu tự miễn;

- Hạch to gặp ở 25% người bệnh;

- Lách to gặp ở 19% người bệnh;

- Gan to gặp ở 24% người bệnh;

- Có thể có thâm nhiễm da, đường tiêu hóa và phổi, nhưng hiếm gặp.

b. Triệu chứng do tăng tiết IgM đơn dòng trong huyết thanh

- Hội chứng tăng độ nhớt huyết tương gặp ở 30% số người bệnh: Đau đầu, nhìn mờ, chóng mặt, điếc đột ngột, chảy máu mũi, chảy máu chân răng. Soi đáy mắt có thể gặp hiện tượng ứ máu trong các tĩnh mạch võng mạc, xuất huyết võng mạc, phù gai thị;

- Xuất hiện globulin “lạnh” trong máu (cryoglobulinemia) ở 6% người bệnh, gây ra hiện tượng ngưng kết lạnh: Xanh tím các đầu chi khi gặp lạnh;

- Amyloidosis: Lắng đọng dạng tinh bột ở các cơ quan;

- Bệnh lý thần kinh ngoại vi.

2.2. Xét nghiệm

a. Tổng phân tích tế bào máu ngoại vi

- Hb giảm, có thể thấy hiện tượng hồng cầu ngưng kết, chuỗi tiền;

- Số lượng bạch cầu trung tính giảm < 1,0 G/L gặp ở 4% người bệnh;

- Số lượng tiểu cầu giảm, có thể < 50 G/L;

- Tăng số lượng bạch cầu lympho và/hoặc mono.

b. Huyết tủy đồ

Số lượng tế bào tủy trong giới hạn bình thường ở hầu hết các trường hợp. Tăng tỷ lệ tế bào lymphoplasmo trong tủy (thường > 10%).

c. Sinh thiết tủy xương và nhuộm hóa mô miễn dịch

Mật độ tế bào tủy bình thường hoặc tăng. Hình ảnh xâm lấn của các tế bào lymphoplasmo và lymphoxit kích thước nhỏ trong tủy xương, có thể gặp các kiểu xâm lấn lan tỏa, thành nốt, hoặc xen kẽ giữa các khoang sinh máu. Các tế bào lymphoplasmo dương tính với CD19, CD20, IgM bề mặt, CD25, CD27, FMC7; âm tính với CD5, CD10, CD23, CD103, CD138.

d. Sinh hóa máu

- Tăng protein máu toàn phần, tăng gammaglobulin;

- Tăng cao IgM đơn dòng trong huyết thanh;

- Tăng β2 microglobulin;

- LDH tăng cao;

- Bilirubine gián tiếp tăng do tan máu.

đ. Điện di miễn dịch huyết thanh

Cho thấy hình ảnh đỉnh đơn dòng IgM.

e. Độ nhớt huyết tương: Tăng cao (tăng > 2 mPas).

f. Các xét nghiệm thăm dò khác

- Tốc độ máu lắng tăng;

- Coombs trực tiếp và/ hoặc gián tiếp dương tính khi có tan máu tự miễn;

- Giảm độ ngưng tập tiểu cầu với các chất kích tập (ADP, Collagen, Ristocetin);

- Thời gian thrombin (TT) kéo dài;

- Bất thường di truyền tế bào del 6q: Gặp ở 50% người bệnh;

- Chụp cắt lớp ngực, bụng, khung chậu: Có thể phát hiện gan, lách, hạch to;

- Sinh thiết tổ chức đệm mỡ và/ hoặc nhuộm đỏ Congo mô tủy xương để phát hiện lắng đọng dạng tinh bột (amyloid).

2.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán

a. Chẩn đoán xác định

Tiêu chuẩn chẩn đoán Quốc tế về bệnh Waldenström

(Waldenström’s macroglobulinemia International Workshop - 2003)

- Tăng IgM đơn dòng trong huyết thanh (bất kỳ nồng độ nào).

- Xâm lấn tủy xương bởi các tế bào lymphoplasmo (tối thiểu 10%) và tế bào lympho kích thước nhỏ, tạo thành đám giữa các khoang sinh máu.

- Xét nghiệm hóa mô miễn dịch các tế bào này thấy: IgM bề mặt (+), CD5 (±), CD19 (+), CD20 (+), CD25 (+), CD27 (+), FMC7 (+).

b. Chẩn đoán phân biệt

- Lơ xê mi kinh dòng lympho, u lympho thể nang, u lympho tế bào Mantle: Không thấy tế bào lymphoplasmo, không tăng IgM đơn dòng trong huyết thanh;

- Đau tủy xương IgM: Tăng sinh tế bào plasmo trong tủy xương > 10%; nồng độ IgG, IgA giảm thấp; có tổn thương xương; bất thường nhiễm sắc thể t(11;14), del13q;

- Tăng IgM đơn dòng chưa có ý nghĩa về mặt lâm sàng (IgM MGUS): Xuất hiện IgM đơn dòng trong huyết thanh, nhưng thường < 3g/dL; không có biểu hiện xâm lấn tủy xương của tế bào lymphoplasmo và không có triệu chứng liên quan đến tăng IgM.

c. Chẩn đoán tiên lượng: Chỉ số tiên lượng Quốc tế (International Prognostic Scoring System for Waldenström’s macroglobulinemia - 2009)

Yếu tố nguy cơ	Điểm
Tuổi ≥ 65	1
Hb ≤ 115 G/L	1
Tiểu cầu ≤ 100 G/L	1
β2 microglobulin > 3 mG/L	1
IgM > 70 G/L	1
Nhóm nguy cơ	Thấp	Trung bình	Cao
Điểm	0-1 (trừ yếu tố tuổi ≥ 65)	2 hoặc tuổi ≥ 65	≥ 3
Tỷ lệ sống toàn bộ 5 năm	87%	68%	36%

3. ĐIỀU TRỊ

3.1. Điều trị đặc hiệu

- Đối với những người bệnh không có triệu chứng lâm sàng, cần theo dõi 3 tháng một lần: Khám lâm sàng, xét nghiệm tổng phân tích tế bào máu, protein máu, định lượng IgM, độ nhớt huyết tương.

- Chỉ định điều trị hóa chất khi người bệnh có các triệu chứng sau: Hb < 10 g/dL, Tiểu cầu < 100 G/L, gan lách hạch to nhiều, tăng độ nhớt huyết tương có triệu chứng, tổn thương thần kinh ngoại vi mức độ vừa đến nặng, amyloidosis, có ngưng kết lạnh.

Phác đồ điều trị cụ thể theo thứ tự ưu tiên:

a. Người bệnh < 70 tuổi, chức năng tim gan thận bình thường có thể chọn 1 trong các phác đồ:

- Bortezomib + dexamethasone + rituximab (BDR)

+ Bortezomib 1,3mg/ m² da (ngày 1,4,8,11);

+ Dexamethasone 40mg/ ngày (ngày 1-4 và ngày 8-11);

+ Rituximab 375mg/ m² da (ngày 0).

- Cyclophosphamide + methylprednisone + rituximab (CPR)

+ Cyclophosphamide 750mg/ m² da (ngày 1);

+ Methylprednisone 60mg/ m² (ngày 1, 2, 3, 4, 5);

+ Rituximab 375mg/ m² da (ngày 0).

- Rituximab + cyclophosphamide + dexamethasone (RCD)

+ Rituximab 375mg/ m² da (ngày 0);

+ Cyclophosphamide 750mg/ m² da (ngày 1);

+ Dexamethasone 20mg/ ngày (ngày 1, 2, 3, 4, 5).

- Rituximab + cyclophosphamide + doxorubicin + vincristine + methylprednisone (R-CHOP)

+ Rituximab 375mg/ m² da (ngày 0);

+ Cyclophosphamide 750mg/ m² da (ngày 1);

+ Doxorubicin 50mg/ m² da (ngày 1);

+ Vincristine 2mg (ngày 1);

+ Methylprednisone 60mg/ m² (ngày 1, 2, 3, 4, 5).

- Fludarabine + rituximab (FR)

+ Fludarabine 25 - 30mg/ m² da/ ngày (ngày 1, 2, 3, 4, 5);

+ Rituximab 375mg/ m² da (ngày 0);

- Rituximab đơn trị liệu 375mg/ m² da / tuần x 4 tuần.

b. Người bệnh > 70 tuổi có thể chọn 1 trong các phác đồ

- Chlorambucil uống mỗi ngày 2-4mg.

- Rituximab đơn trị liệu 375mg/ m² da / tuần x 4 tuần.

- Fludarabine đơn trị liệu 25mg/ m² da / ngày x 4 ngày.

- Bortezomib + Rituximab (VR).

+ Bortezomib 1,3mg/ m² da (ngày 1, 4, 8, 11)

+ Rituximab 375mg/ m² da (ngày 0)

Lưu ý:

- Các phác đồ trên, trừ Rituximab đơn trị liệu, có thể dùng từ 4 - 6 đợt (tùy từng người bệnh cụ thể). Khoảng thời gian giữa 2 đợt điều trị không sớm hơn 21 ngày và không muộn hơn 28 ngày;

- Khi điều trị các phác đồ có Rituximab, cần điều trị dự phòng thuốc kháng virus (Entecavir) nếu người bệnh có nhiễm virus HBV để tránh virus tái hoạt động.

3.2. Điều trị duy trì

Người bệnh đáp ứng với các phác đồ trước đó có Rituximab nên được điều trị duy trì Rituximab 375mg/ m² da cứ 3 tháng một lần trong 2 năm tiếp theo.

3.3. Điều trị biến chứng tăng độ nhớt huyết tương

- Hội chứng tăng độ nhớt huyết tương cần được can thiệp cấp cứu bằng phương pháp gạn huyết tương (plasmapheresis) hoặc trao đổi huyết tương (plasma exchange).

4. TIÊU CHUẨN ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ

4.1. Đáp ứng hoàn toàn

IgM huyết thanh trở về giới hạn bình thường, không thấy đỉnh protein đơn dòng khi điện di miễn dịch huyết thanh; tủy xương không còn biểu hiện xâm lấn, gan lách hạch trở về kích thước bình thường, không có triệu chứng toàn thân liên quan đến bệnh.

4.2. Đáp ứng một phần rất tốt

IgM huyết thanh giảm ≥ 90%, kích thước gan lách hạch nhỏ đi ít nhất 90% so với trước điều trị; không có biểu hiện tiến triển của bệnh.

4.3. Đáp ứng một phần

IgM huyết thanh giảm ≥ 50%, kích thước gan lách hạch nhỏ đi ít nhất 90% so với trước điều trị; không có biểu hiện tiến triển của bệnh.

4.4. Đáp ứng tối thiểu

IgM huyết thanh giảm ≥ 25% nhưng < 50%; không có dấu hiệu tiến triển của bệnh.

4.5. Bệnh ổn định

IgM huyết thanh giảm < 25% hoặc tăng không quá 25% so với ban đầu; không có sự phát triển của gan lách hạch, không giảm tế bào máu hoặc xuất hiện thêm triệu chứng lâm sàng liên quan đến bệnh.

4.6. Bệnh tiến triển

IgM huyết thanh tăng ≥ 25%, gan lách hạch to lên, xuất hiện triệu chứng B và các biểu hiện lâm sàng khác liên quan đến bệnh.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Morel P, Duhamel A, Gobbi P, et al. (2009), “International prognostic scoring system for Waldenstrom macroglobulinemia”. Blood; 113 (18): 4163-4170.

2. Treon SP, Ioakimidis L, Soumerai JD, et al. (2009), “Primary therapy of Waldenstrom macroglobulinemia with bortezomib, dexamethasone and rituximab: WMCTG clinical trial 05-180”. J Clin Oncol; 27(23): 3830-3835.

3. Owen RG, Kyle RA, Stone MJ, Rawstron AC, Leblond V, Merlini Get al. (2013), “Response assessment in Waldenstrom macroglobulinaemia: update from the 6^th International Workshop”. Br J Haematol; 160: 171-176.

4. Ansell SM, Kyle RA, Reeder CB, Fonseca R, Mikhael JR, Morice WGet al. (2009), “Diagnosis and management of Waldenstrom macroglobulinemia: Mayo stratification of macroglobulinemia and risk-adapted therapy (mSMART) guidelines”. Mayo Clin Proc; 85: 824-833.

 

9. U LYMPHO HODGKIN

1. ĐẠI CƯƠNG

U lympho Hodgkin là nhóm bệnh ác tính của tổ chức lympho. Bệnh gặp ở mọi lứa tuổi, chủ yếu là trước 30 tuổi. Nam có xu hướng mắc bệnh nhiều hơn nữ.

2. NGUYÊN NHÂN

Nguyên nhân gây bệnh chưa rõ ràng. Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu đưa ra một số yếu tố nguy cơ cao: Nhiễm EBV, suy giảm miễn dịch (sau ghép tạng, HIV…), bệnh tự miễn (viêm khớp dạng thấp, lupus ban đỏ hệ thống, sarcoidosis…) và yếu tố gia đình.

3. CHẨN ĐOÁN

3.1. Chẩn đoán xác định

a. Lâm sàng

- Hạch to chiếm khoảng 70%, tường gặp tại vùng cổ, nách, bẹn, trung thất, ổ bụng.

- Một số người bệnh có thể có gan hoặc lách to nhưng ít khi to nhiều.

- Khối u trung thất hay gặp nhưng hầu hết không có biểu hiện lâm sàng.

- Một số trường hợp biểu hiện ban đầu ngoài hạch như: Da, đường tiêu hóa, não...

- Ở giai đoạn muộn của bệnh, thường xuất hiện các biểu hiện chèn ép, xâm lấn của tổ chức lympho. Có thể có thiếu máu, nhiễm khuẩn hoặc xuất huyết.

- Triệu chứng toàn thân: Ngứa, mệt mỏi, triệu chứng B (sốt, ra mồ hôi đêm, sút cân trên 10% trọng lượng cơ thể trong 6 tháng không giải thích được nguyên nhân).

b. Cận lâm sàng

- Hạch đồ: Hạch tăng sinh, đa hình thái, ngoài dòng lympho còn gặp bạch cầu đoạn trung tính, bạch cầu đoạn ưa acid, tế bào plasmo, đại thực bào. Trong trường hợp điển hình có gặp tế bào Reed-Sternberg.

- Sinh thiết hạch hoặc tổ chức lympho: Hình ảnh tổn thương đa dạng tế bào, có gặp tế bào Reed-Sternberg hoặc các biến thể.

- Hóa mô miễn dịch hạch/ tổ chức lympho: Xác định các dấu ấn miễn dịch đặc trưng của tế bào Reed-Sternberg và các biến thể.

- Tổng phân tích tế bào máu ngoại vi: Có thể có thiếu máu. Một số người bệnh tăng bạch cầu trung tính, bạch cầu ưa acid; Số lượng tiểu cầu thường là bình thường.

- LDH tăng trong khoảng 30% trường hợp, tăng calci, giảm albumin. Beta 2 microglobulin thường tăng. Tốc độ máu lắng và protein C phản ứng thường tăng.

- Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh như siêu âm, X-quang, CT, PET, PET-CT giúp phát hiện hạch sâu và vị trí di căn khác.

- Tủy đồ, sinh thiết tủy xương và nhuộm hóa mô miễn dịch giúp phát hiện u lympho xâm lấn tủy.

- Flow cytometry mô hạch, dịch tủy xương, dịch não tủy, dịch màng phổi...

- Xét nghiệm di truyền - sinh học phân tử: tùy từng thể bệnh và giai đoạn bệnh mà có chỉ định xét nghiệm hợp lý.

- Xét nghiệm điện di miễn dịch huyết thanh.

3.2. Chẩn đoán thể bệnh

Theo Tổ chức y tế thế giới - WHO (năm 2008) dựa vào mô bệnh học.

Thể bệnh	Đặc điểm
Giàu tế bào lympho	Dạng nốt hoặc lan tỏa. Trên nền nhiều tế bào lympho rải rác tế bào Reed-Sternberg.
Nghèo tế bào lympho	Dạng xơ hóa lan tỏa chứa ít tế Reed-Sternberg. Hoặc nhiều tế Reed-Sternberg và biến thể xen vùng hoại tử, không có vách xơ.
Hỗn hợp tế bào	Nhiều tế bào Reed-Sternberg điển hình, tế bào dạng Hodgkin trên nền lymphocyte nhỏ, bạch cầu ưa acid và mô bào.
Xơ nốt	Xơ phát triển chia cắt nhu mô hạch thành nhiều nốt, có nhiều tế bào Reed-Sternberg và biến thể dạng tế bào khuyết.
Dạng nốt, ưu thế lymphocyte	Gặp chủ yếu biến thể dạng lympho-histocytic trên nền mô bào và lymphocyte nhỏ.

3.3. Chẩn đoán giai đoạn theo Ann Arbor (năm 1971).

Giai đoạn	Biểu hiện
I	Tổn thương một vùng hạch hoặc một vị trí ngoài hạch (IE).
II	Tổn thương hai vùng hạch trở lên trên cùng một phía cơ hoành. Có thể bao gồm cả lách (IIS), vị trí ngoài hạch (IIE) hoặc cả hai (IIES) nhưng vẫn nằm một phía cơ hoành.
III	Tổn thương nằm hai phía cơ hoành. Có thể tổn thương ở lách (IIIS), hoặc vị trí ngoài hạch (IIIE), hoặc cả hai (IIIES)
IV	Tổn thương lan tỏa rải rác nhiều tạng hoặc mô ngoài hạch (như: Tủy xương, gan, phổi…), có kèm hoặc không kèm tổn thương hạch.
- B là khi có biểu hiện: Sốt, ra mồ hôi đêm, sút cân trên 10% trọng lượng cơ thể trong 6 tháng. - A là khi không có các triệu chứng trên.

3.4. Chẩn đoán phân biệt

Các bệnh lý có hạch to như: U lympho Hodgkin; Hạch tăng sinh phản ứng; Hạch lao; Hạch ung thư di căn.

4. ĐIỀU TRỊ

4.1. Điều trị với trường hợp mới chẩn đoán

- Hóa chất sử dụng theo phác đồ: ABVD, BEACOPP, Stanford V, MOPP.

- Trường hợp u lympho Hodgkin dạng nốt, ưu thế lymphocyte: Sử dụng phác đồ CHOP, ABVD, EPOCH, CVP kết hợp rituximab.

- Xạ trị: Kết hợp với hóa chất trong trường hợp giai đoạn I, II và có khối u. Xạ trị đơn độc ít dùng. Không áp dụng với u lympho Hodgkin dạng nốt, ưu thế lymphocyte.

4.2. Với trường hợp không lui bệnh hoặc tái phát

- Đánh giá lui bệnh hoặc tái phát theo NCCN - national Comprehensive Cancer Network, 2.2013(tham khảo bài U lympho không Hodgkin).

- Trường hợp tái phát phải sinh thiết hạch làm lại chẩn đoán.

- Sử dụng phác đồ đa hóa trị liều cao: Nếu điều trị ban đầu là tia xạ, áp dụng phác đồ ABVD. Nếu điều trị ban đầu là ABVD, áp dụng phác đồ DHAP hoặc ESHAP.

- Cân nhắc ghép tủy tự thân.

4.3. Một số phác đồ

- ABVD

Thuốc	Liều	Đường dùng	Ngày dùng
Doxorubicin	25mg/m2	Truyền TM	1, 14 hoặc 15
Bleomycin	10mg/m2	Truyền TM	1, 14 hoặc 15
Vinblastin	6mg/m2	Truyền TM	1, 14 hoặc 15
Dacarbazine	375mg/m2	Truyền TM	1, 14 hoặc 15

- BEACOPP

Thuốc	Liều	Đường dùng	Ngày dùng
Cyclophosphamid	650mg/m2	Truyền TM	1
Doxorubicin	25mg/m2	Truyền TM	1
Etoposide	100mg/m2	Truyền TM	1→3
Procarbazine	100mg/m2	Uống	1→7
Methylprednisolone	40mg/m2	Uống	1→14
Vincristine	1.4mg/m2	Truyền TM	8
Bleomycin	10mg/m2	Truyền TM	8

- Stanford V

Thuốc	Liều	Đường dung	Ngày 1 trong các tuần
Doxorubicin	25mg/m2	Truyền TM	Tuần 1,3,5,7,9,11.
Vinblastin	6mg/m2	Truyền TM	Tuần 1,3,5,7,9,11.
Nitrogen mustard	6mg/m2	Truyền TM	Tuần 1,5,9
Vincristine	1.4mg/m2	Truyền TM	Tuần 2,4,6,8,10,12
Bleomycin	5mg/m2	Truyền TM	Tuần 2,4,6,8,10,12
Etoposide	60mg/m2	Truyền TM	Tuần 3, 7,11
Methylprednisolone	40mg/m2	Uống	Hàng ngày liên tục trong 12 tuần

+ Vinblastin giảm xuống 4 mg/m² trong mũi thứ 2,3 và 1mg/m² trong tuần 10-12.

+ Methylprednisolone giảm liều dần trong 12 tuần

Chú ý:

- Với các phác đồ ABVD, BEACOPP sử dụng 4-6 đợt. Trong đó: 3 đợt đầu có thể dùng cách nhau từ 14-21 ngày; 3 đợt tiếp theo cách nhau 21-28 ngày.

- Phác đồ Stanford V sử dụng 3 đợt vào ngày đầu tiên của mỗi tuần.

- Trì hoãn điều trị khi máu ngoại vi có số lượng bạch cầu đoạn trung tính < 1 G/L hoặc số lượng tiểu cầu < 100G/L.

4.4. Theo dõi sau điều trị

- Các trường hợp đặc biệt như: Hạch to, sốt, gầy sút cân… phải tái khám ngay.

- Tái khám: 3 tháng/ lần trong 2 năm đầu. Sau đó, 6 tháng/ lần trong 3 năm tiếp và theo dõi hàng năm.

- Với mỗi lần tái khám:

+ Khám lâm sàng: Chú ý các triệu chứng lâm sàng, hạch to, hội chứng B.

+ Xét nghiệm: Tổng phân tích tế bào máu ngoại vi, sinh hóa máu (bao gồm LDH, chức năng gan, thận), máu lắng; CT bụng ngực hoặc PET, PET/CT mỗi 6 tháng trong 2 năm đầu, sau đó chụp khi có biểu hiện lâm sàng. Làm lại sinh thiết khi xuất hiện hạch to trở lại hoặc có tổn thương mới.

5. TIÊN LƯỢNG

Các yếu tố tiên lượng xấu theo IPS - International Prognostic Score (NCCN 2.2013) gồm: Albumin máu < 40 G/L; Hemoglobin < 105 G/L; Nam giới; Tuổi > 45; Giai đoạn bệnh (theo Ann Arbor): IV; Số lượng bạch cầu máu ngoại vi > 15G/L; Số lượng tế bào lympho máu ngoại vi < 0,6 G/L hoặc tỷ lệ tế bào lympho < 8%.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Đỗ Trung Phấn (2008), “U lympho ác tính”, Tế bào gốc và bệnh lý tế bào gốc tạo máu, Nhà xuất bản y học, Tr 358-374.

2. Nguyễn Anh Trí (2004), “Điều trị bệnh Hodgkin”, Điều trị các bệnh ác tính cơ quan tao máu, Nhà xuất bản y học. Tr 15-21.

3. Hodgkin lymphoma - NCCN guidelines 2.2013.

4. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues 2008.

5. “Neoplasic lymphoid diseases”, William hematology 8^th - 2010, chapter 99.

6. Richard S.Stein, David S. Morgan (2009), “Hodgkin Lymphoma”, Wintrobes clinical hematology 12^th editition, 2313-2343.

7. Volker Diehl, Beate Klimm (2008), “Hodgkin lymphoma: Clinical manifestations, staging and therapy”, Hoffman: Hematology: Basic Principles and Practice, 5^th ed, chapter 77.

 

10. U LYMPHO KHÔNG HODGKIN

1. ĐẠI CƯƠNG

U lympho không Hodgkin là nhóm bệnh của tổ chức lympho. Bệnh gặp ở mọi lứa tuổi, phổ biến từ 45-55 tuổi, hiếm gặp ở trẻ em. Nam có xu hướng mắc bệnh cao hơn nữ.

2. NGUYÊN NHÂN

Nguyên nhân sinh bệnh của U lympho không Hodgkin chưa rõ ràng. Cho đến nay, người ta chỉ đưa ra các giả thuyết: Yếu tố nhiễm khuẩn: HIV, EBV...; Yếu tố miễn dịch: Suy giảm miễn dịch tự nhiên, suy giảm miễn dịch mắc phải (HIV/AIDS, nhiễm EBV, sau ghép tạng…); Bệnh lý tự miễn; Môi trường: Thuốc trừ sâu, dioxin, phóng xạ…

3. CHẨN ĐOÁN

3.1. Chẩn đoán xác định

a. Lâm sàng

- 60% -100% người bệnh có hạch to, thường gặp ở vùng cổ, hố thượng đòn, nách, bẹn, có thể gặp hạch trung thất, hạch ổ bụng.

- Khoảng 40% người bệnh có tổn thương ngoài hạch tiên phát, thậm chí là duy nhất ở ngoài hạch lympho như: dạ dày, amydal, hốc mắt, da...

- Lách có thể to, đặc biệt u lympho thể lách hoặc giai đoạn muộn của bệnh.

- Gan to ít gặp hơn và thường kèm theo hạch to và/hoặc lách to.

- Khoảng < 25% trường hợp có triệu chứng “B” gồm: Sốt, ra mồ hôi đêm, sút cân trên 10% trọng lượng cơ thể trong 6 tháng không giải thích được nguyên nhân.

- Ở giai đoạn muộn của bệnh, thường xuất hiện thiếu máu, nhiễm khuẩn, xuất huyết và các biểu hiện chèn ép, xâm lấn của tổ chức lympho.

b. Cận lâm sàng

- Hạch đồ: Hạch tăng sinh, khá đồng nhất, chủ yếu là lymphoblast hoặc prolymphocyte. Ít gặp bạch cầu đoạn trung tính, plasmocyte, đại thực bào, tế bào xơ.

- Sinh thiết hạch hoặc tổ chức lympho: Tổn thương dạng nang hoặc lan tỏa; tế bào to hoặc tế bào nhỏ hoặc hỗn hợp to, nhỏ.

- Hóa mô miễn dịch mảnh sinh thiết hạch/ tổ chức lympho: Dựa trên các dấu ấn miễn dịch giúp phân loại u lympho không Hodgkin tế bào B, T hoặc NK.

- Xét nghiệm khác:

+ Tổng phân tích tế bào máu ngoại vi (huyết đồ) có thể gặp giảm lượng huyết sắc tố, giảm số lượng tiểu cầu, số lượng bạch cầu có thể tăng hoặc giảm.

+ LDH tăng trong khoảng 30% trường hợp. Tăng calci máu. Chức năng gan thận có thể có biểu hiện rối loạn. Beta 2 microglobulin thường tăng.

+ Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh (siêu âm, X-quang, CT, PET, PET-CT, MRI) giúp phát hiện hạch sâu như hạch trung thất, hạch ổ bụng...và các vị trí di căn khác.

+ Tủy đồ, sinh thiết tủy xương (có thể làm tại 2 vị trí) và nhuộm hóa mô miễn dịch giúp phát hiện u lympho xâm lấn tủy.

+ Flow cytometry mô hạch, dịch tủy xương, dịch não tủy, dịch màng phổi…

+ Xét nghiệm di truyền - sinh học phân tử: Tùy từng loại u lympho không Hodgkin mà có chỉ định xét nghiệm hợp lý.

+ Xét nghiệm điện di miễn dịch protein huyết thanh tùy loại u lympho Hodgkin.

3.2. Chẩn đoán thể bệnh

a. Xếp loại u lympho không Hodgkin theo công thức thực hành (WF), 1982

Phân loại		Đặc điểm
Độ ác tính thấp	WF1	U lympho tế bào nhỏ
	WF2	Thể nang tế bào nhỏ, nhân khìa
	WF3	Thể nang hỗn hợp tế bào nhỏ, nhân khìa và tế bào lớn
Độ ác tính trung bình	WF4	Thể nang, ưu thế tế bào lớn
	WF5	Lan tỏa, tế bào nhỏ, nhân khìa
	WF6	Lan tỏa, hỗn hợp tế bào lớn, nhỏ
	WF7	Lan tỏa, tế bào lớn (nhân khìa và không khìa)
Độ ác tính cao	WF8	Tế bào lớn, nguyên bào miễn dịch
	WF9	Nguyên bào lymph
	WF10	U lympho Burkitt’s, tế bào nhỏ nhân không khìa

b. Xếp loại u lympho không Hodgkin theo Tổ chức y tế thế giới năm 2008

Tế bào B	Tế bào T
U lympho/ Lơ xê mi tiền B, không phân loại. U lympho/ Lơ xê mi tiền B với bất thường di truyền đặc thù.	U lympho/ Lơ xê mi lymphoblast tiền T
Tế bào B trưởng thành Lơ xê mi kinh dòng lympho/ u lympho tế bào nhỏ. U lympho vùng rìa ngoài hạch của tổ chức lympho niêm mạc (MALT). U lympho vùng rìa tại hạch. U lympho vùng rìa tại lách. Lơ xê mi/u lympho tại lách, không phân loại. U lympho tế bào áo nang. U lympho thể nang. U lympho dạng lymphoplasmatic. U lympho trung tâm nang ở da tiên phát. U lympho tế bào B lớn lan tỏa (DLBCL), không đặc hiệu. U lympho tế bào B lớn giàu tế bào T/mô bào. DLBCL tiên phát ở thần kinh trung ương. DLBCL tiên phát ở da, thể chân. DLBCL EBV dương tính ở người già. DLBCL liên quan đến viêm mãn tính. U lympho tế bào B lớn ở trung thất tiên phát. U lympho tế bào B lớn nội mạch. U lympho tế bào B lớn ALK+. U lympho tế bào B lớn tăng sinh trong bệnh Casleman đa ổ liên quan HHV8. U lympho lan tỏa tiên phát. U lympho nguyên tương bào. U lympho thể Burkitt. U lympho tế bào B không phân loại, với đặc trưng trung gian DLBCL và u Burkitt. U lympho tế bào B không phân loại, với đặc trưng trung gian DLBCL và bệnh Hodgkin kinh điển.	Tế bào T/NK trưởng thành U lympho dạng vaccine Hydroa. Lơ xê mi/ U lympho tế bào T người lớn. U lympho tế bào T/NK ngoài hạch, thể mũi. U lympho tế bào T liên quan đến bệnh lý đường ruột. U lympho tế bào T thể gan lách. U lympho tế bào T dạng panniculitis dưới da. Hội chứng Sezary Mycosis fungoides U lympho tế bào T gamma/delta ở da tiên phát. Rối loạn tăng sinh lympho T CD30+, da tiên phát. U lympho tế bào T ngoại vi, không đặc hiệu. U lympho lympho T nguyên bào miễn dịch mạch. U lympho tế bào lớn kém biệt hóa, ALK-. U lympho tế bào lớn kém biệt hóa, ALK+.

c. Xếp loại u lympho không Hodgkin theo tiến triển của bệnh

Kết hợp mô bệnh học và biểu hiện lâm sàng của mỗi thể mà chia làm hai nhóm:

- Nhóm tiến triển chậm bao gồm: Lơ xê mi kinh dòng lympho/ u lympho tế bào nhỏ; u lympho thể nang (giai đoạn I,II); u lympho vùng rìa (hạch, lách, thể MALT); hội chứng Sezary/ Mycosis fungoides; u lympho da nguyên phát tế bào T lớn kém biệt hóa.

- Nhóm tiến triển nhanh bao gồm: DLBCL, FL giai đoạn III, u lympho Burkitt’s, u lympho không Hodgkin tế bào T không thuộc hai thể kể trên.

3.3. Chẩn đoán giai đoạn theo tiêu chuẩn của Ann Arbor, năm 1971.

Giai đoạn	Biểu hiện
I	Tổn thương một vùng hạch hoặc một vị trí ngoài hạch (IE).
II	Tổn thương hai vùng hạch trở lên trên cùng một phía cơ hoành. Có thể bao gồm cả lách (IIS), vị trí ngoài hạch (IIE) hoặc cả hai (IIES) nhưng vẫn nằm một phía cơ hoành.
III	Tổn thương nằm hai phía cơ hoành. Có thể tổn thương ở lách (IIIS), hoặc vị trí ngoài hạch (IIIE), hoặc cả hai (IIIES).
IV	Tổn thương lan tỏa rải rác nhiều tạng hoặc mô ngoài hạch (như: Tủy xương, gan, phổi…), có kèm hoặc không kèm tổn thương hạch.
B là khi có biểu hiện triệu chứng “B”: Sốt, ra mồ hôi đêm, sút cân trên 10% trọng lượng cơ thể trong 6 tháng. A là khi không có các triệu chứng trên.

3.4. Chẩn đoán phân biệt

- Các bệnh lý có hạch to như: U lympho Hodgkin; Hạch tăng sinh phản ứng; Hạch lao; Hạch ung thư di căn.

- Với tổn thương ngoài hạch, cần phân biệt bệnh lý tại cơ quan tổn thương.

4. ĐIỀU TRỊ

4.1. Điều trị với trường hợp mới chẩn đoán

a. Nhóm tiến triển chậm

- Giai đoạn I, II:

+ Theo dõi khi không có triệu chứng.

+ Xạ trị vùng với các tổn thương ngoài hạch hoặc hạch to: 30-40 Gy.

+ Hóa chất: Chlorambucil, CVP khi có một trong các tiêu chuẩn GELF năm 1998 (bao gồm: Hạch hoặc tổn thương ngoài hạch có kích thước >7 cm; Có ít nhất 3 hạch với mỗi hạch có kích thước > 3cm; Có triệu chứng B; Lách to ngang rốn; Biểu hiện chèn ép như niệu quản, dạ dày-ruột… hoặc tràn dịch màng phổi, màng bụng; Số lượng bạch cầu < 1 G/L và/ hoặc số lượng tiểu cầu < 100 G/L; Chuyển Lơ xê mi cấp với blast trong tủy ≥ 20%). Thêm rituximab nếu tế bào U có CD 20+.

- Giai đoạn III, IV:

+ Theo dõi khi không có triệu chứng.

+ Xạ trị vùng với các tổn thương ngoài hạch nguyên phát hoặc hạch to: 30-40Gy.

+ Hóa chất: Điều trị khi có một trong các tiêu chuẩn GELF năm 1998. Phác đồ lựa chọn: CHOP, CVP, FC, FMD, bendamustine. Thêm rituximab nếu tế bào U có CD20+.

- U lympho lymphoplasmatic: có thể sử dụng Hyper CVAD + POMP, BFM, LBM86, CALGB. Nếu Ph(+), bổ sung imatinib.

- U lympho thể da và hội chứng Sezary/ Mycosis fungoides: Phối hợp điều trị liệu pháp ánh sáng (UBV hoặc UAV).

- Thể MALT ở dạ dày: test H.Pylori và điều trị. Có thể phối hợp phẫu thuật.

- Sau điều trị tấn công, có thể điều trị duy trì bằng rituximab trong 2 năm tiếp theo.

b. Nhóm tiến triển nhanh

- Giai đoạn I, II: Hóa chất 6-8 đợt kết hợp xạ trị vùng.

- Giai đoạn III, IV: Hóa chất 3 đợt, sau đó đánh giá. Nếu đáp ứng hoàn toàn, điều trị tiếp 3-5 đợt. Nếu đáp ứng không hoàn toàn, điều trị tiếp 3-5 đợt hoặc chuyển phác đồ (cân nhắc ghép tủy); Nếu không lui bệnh: Chuyển phác đồ điều trị (cân nhắc ghép tủy).

- Phác đồ đa hóa trị liệu:

+ Lựa chọn đầu tiên: CHOP, EPOCH. Phối hợp rituximab nếu tế bào U có CD20+.

+ U lympho tế bào áo nang: Phác đồ Hyper CVAD.

+ U lympho Burkitt: Hyper CVAD, EPOCH, CALGB; không dùng CHOP.

+ U lympho tế bào T ngoại vi, không đặc hiệu: CHOP, CHOP-E. Hyper CVAD.

+ Tế bào T/NK ngoài hạch, thể mũi: Nên xạ trị vùng trước, phác đồ SMILE.

4.2. Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng

- Tốt nhất nên chụp PET hoặc PET/CT và đánh giá đáp ứng dựa trên thang điểm Deauville (theo NCCN 2.2013).

- Trường hợp không chụp được PET, đánh giá đáp ứng theo NCCN - National Comprehensive Cancer Network, 2.2013.

4.3. Điều trị khi tái phát hoặc không đáp ứng

a. Nhóm tiến triển chậm

- Đa hóa trị liệu: Phác đồ phụ thuộc vào phác đồ sử dụng trong điều trị tấn công.

- Kết hợp kháng thể đơn dòng với hóa chất hoặc với đồng vị phóng xạ như I131- Tositumomab, Y 90-Ibritumomab tiuxetan.

- Cân nhắc ghép tủy tự thân cùng hóa trị liều cao.

- Trường hợp tái phát, phải làm lại mô bệnh học hạch.

b. Nhóm tiến triển nhanh

- Đa hóa trị liệu liều cao với các phác đồ như: ESHAP, ICE, IVE, DHAP.

- Có thể kết hợp với kháng thể đơn dòng như Rituximab nếu tế bào U có CD20+.

- Ghép tủy: Tự thân hoặc đồng loại.

4.4. Một số trường hợp đặc biệt

a. Điều trị u lympho thần kinh trung ương nguyên phát: Methotrexat liều cao có thể kèm cytarabine. Sau đó, xạ trị toàn não hoặc ghép tế bào gốc tự thân. Trường hợp bệnh tiến triển hoặc chống chỉ định hóa trị, xạ trị toàn não (có thể kèm corticoid).

b. U lympho không Hodgkin ở người bệnh HIV/AIDS: đa hóa trị liệu tương tự kèm G-CSF. Thêm rituximab nếu tế bào U có CD20+ (trừ trường hợp CD4 < 100/μl).

4.5. Một số phác đồ

- FC

Thuốc	Liều	Đường dung	Ngày
Fludarabin	25mg/m2 da	Truyền tĩnh mạch	1→3
Cyclophosphamid	250 mg/m2 da	Truyền tĩnh mạch	1→3

- CHOP

Thuốc	Liều	Đường dùng	Ngày
Cyclophosphamid	750mg/m2 da	Truyền tĩnh mạch	1
Doxorubicin	50mg/m2 da	Truyền/tiêm tĩnh mạch	1
Vincristin	1,4mg/m2 da (max 2mg)	Tiêm/truyền tĩnh mạch	1
Methylprednisolone	45mg/m2 da	Uống	1→5

Tiêm tủy sống: Methotrexat 12,5 mg, ngày 1 (khi có thâm nhiễm thần kinh trung ương)

- CVP

Thuốc	Liều	Đường dùng	Ngày
Cyclophosphamid	750mg/m2 da	Truyền tĩnh mạch	1
Vincristin	1,4mg/m2 da (Max 2mg)	Tiêm/truyền tĩnh mạch	1
Methylprednisolone	45mg/m2 da	Uống	1→5

- EPOCH

Thuốc	Liều	Đường dùng	Ngày
Etoposid	50mg/m2 da	Truyền tĩnh mạch	1→4
Vincristin	0,4mg/m2 da	Tiêm/truyền tĩnh mạch	1→4
Doxorubicin	10mg/m2 da	Truyền/tiêm tĩnh mạch	1→4
Cyclophosphamid	750mg/m2 da	Truyền tĩnh mạch	6
Methylprednisolone	60mg/m2 da	Uống	1→6

- CHOP-E

Thuốc	Liều	Đường dung	Ngày
Cyclophosphamid	750mg/m2 da	Truyền tĩnh mạch	1
Doxorubicin	50mg/m2 da	Truyền/tiêm tĩnh mạch	1
Vincristin	1,4mg/m2 da (max 2mg)	Tiêm/truyền tĩnh mạch	1
Methylprednisolone	45mg/m2 da	Uống	1→5
Etoposid	100 mg/m2 da	Truyền tĩnh mạch	1→3

- CHOP-Bleo

Thuốc	Liều	Đường dung	Ngày
Cyclophosphamid	750mg/m2 da	Truyền tĩnh mạch	1
Doxorubicin	50mg/m2 da	Truyền/tiêm tĩnh mạch	1
Vincristin	1,4mg/m2 da (max 2mg)	Tiêm/truyền tĩnh mạch	1,5
Methylprednisolone	45mg/m2 da	Uống	1→5
Bleomycin	10 đơn vị/m2 da	Truyền tĩnh mạch	1, 5

- DHAP

Thuốc	Liều	Đường dung	Ngày
Cisplatin	100mg/m2 da	Truyền tĩnh mạch chậm trong 24 giờ	1
Cytarabine	2g/m2 da/12 giờ	Truyền tĩnh mạch trong 3 giờ, 2 lần/ngày	2
Dexamethasone	40 mg	Uống hoặc truyền tĩnh mạch	1-4

- Dexamethasone nhỏ mắt trước và sau dùng cytarabine.

- Điều trị 3 đợt, mỗi đợt cách nhau 28 ngày.

- ESHAP

Thuốc	Liều	Đường dung	Ngày
Cisplatin	25mg/m2 da	Truyền tĩnh mạch liên tục	1→4
Etoposid	40mg/m2 da	Truyền tĩnh mạch trong 1 giờ	1→4
Cytarabine	2g/m2 da	Truyền tĩnh mạch trong 3 giờ	5

+ Dexamethasone nhỏ mắt trước và sau khi dùng cytarabine liều cao

+ Điều trị 3-6 đợt, mỗi đợt cách nhau 28 ngày.

- ICE

Thuốc	Liều	Đường dung	Ngày
Ifosfamide	5g/m2 da	Truyền tĩnh mạch liên tục 24 giờ	2
Etoposid	100mg/m2 da	Truyền tĩnh mạch trong 2 giờ	1→3
Carboplatin	AUC 5	Truyền tĩnh mạch trong 1 giờ	2

Điều trị 3 đợt, mỗi đợt cách nhau 14 ngày. Dùng mesna trước và sau truyền ifosfamid.

- Chlorambucil: 0,1-0,2mg/kg/ngày x 7-14 ngày, chu kỳ 28 ngày. Hoặc 0,4-0,6mg/kg mỗi 2 tuần có thể kết hợp với prednisolone.

- Chú ý:

+ Nếu u lympho không Hodgkin tế bào B có CD20+, thêm rituximab vào ngày 1 (48h) ở các phác đồ CHOP, CVP, EPOCH, CHOP-E, CHOP-Bleo, FC, ICE.

+ Các phác đồ gồm CHOP, CVP, EPOCH, CHOP-E, CHOP-Bleo, FC có thể dùng đến 9 đợt. Trong đó: 3 đợt đầu có thể dùng cách nhau từ 14-21 ngày; 3 đợt tiếp theo cách nhau 21-30 ngày. Khoảng cách giữa các đợt phụ thuộc vào lâm sang, xét nghiệm.

+ Trì hoãn điều trị khi máu ngoại vi có số lượng bạch cầu đoạn trung tính < 1 G/L hoặc số lượng tiểu cầu < 100G/L.

4.6. Theo dõi sau điều trị

- Các trường hợp đặc biệt: Xuất hiện hạch to, sốt, gầy sút cân…phải tái khám ngay.

- Với nhóm tiến triển nhanh, tái khám 1 tháng/ lần trong năm đầu. Sau đó, 3 tháng/ lần trong năm thứ 2. Sau đó 6 tháng/ lần trong 3 năm tiếp và sau đó 1 năm/ lần.

- Với nhóm tiến triển chậm tái khám 3 tháng/ lần trong năm đầu. Sau đó, 4 tháng/ lần trong năm thứ 2, 6 tháng/ lần trong năm thứ 3. Sau đó 1 năm/ lần.

- Với mỗi lần tái khám:

+ Khám lâm sàng: Chú ý các triệu chứng lâm sàng, hạch to, gan to, lách to.

+ Xét nghiệm: Tổng phân tích tế bào máu, sinh hóa máu; CT bụng ngực hoặc PET, PET/CT mỗi 6 tháng trong 2 năm đầu, sau đó chụp khi có biểu hiện lâm sàng. Xét nghiệm tủy đồ ít nhất 2 năm/ lần. Làm lại sinh thiết khi có hạch to trở lại hoặc có tổn thương mới.

5. TIÊN LƯỢNG BỆNH

- Chỉ số tiên lượng quốc tế (IPI)

+ Các yếu tố nguy cơ cao bao gồm: Tuổi > 60, giai đoạn bệnh III-IV, LDH cao hơn giá trị bình thường, ≥ 2 vị trí tổn thương ngoài hạch, tổng trạng (theo ECOG) ≥ 2.

+ Nhóm nguy cơ thấp có ≤ 1 yếu tố; Nhóm nguy cơ trung bình thấp có 2 yếu tố; Nhóm nguy cơ trung bình - cao có 3 yếu tố; Nhóm nguy cơ cao có ≥ 4 yếu tố.

- Chỉ số tiên lượng đối với u lympho thể nang (FLIPI):

+ Các yếu tố nguy cơ cao bao gồm: Tuổi > 60, giai đoạn bệnh III/IV, Hgb < 120

G/L, số lượng hạch vùng > 4, LDH cao hơn giá trị bình thường.

+ Nhóm nguy có thấp có ≤ 1 yếu tố; Nhóm nguy cơ trung bình có 2 yếu tố; Nhóm nguy cơ cao có ≥ 3 yếu tố.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Đỗ Trung Phấn (2008), “U lympho ác tính”, Tế bào gốc và bệnh lý tế bào gốc tạo máu, Nhà xuất bản y học, Tr 358-374.

2. Nguyễn Anh Trí (2004), “Điều trị u lymph ác tính không Hodgkin”, Điều trị các bệnh ác tính cơ quan tạo máu, Nhà xuất bản y học. Tr 22-38.

3. Non Hodgkin lymphoma - NCCN guidelines 2.2013.

4. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues 2008.

5. “Neoplasic lymphoid diseases”, William hematology 8^th- 2010, chapter 92, 93, 94, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106.

 

11. LƠ XÊ MI KINH DÒNG LYMPHO

1. ĐẠI CƯƠNG

- Lơ xê mi kinh dòng lympho (Chronic Lymphocytic Leukemia - CLL) là bệnh lý tăng sinh lympho ác tính đặc trưng bởi sự tích lũy các tế bào lympho trưởng thành, kích thước nhỏ trong máu ngoại vi, tủy xương và hạch.

- Tỷ lệ mắc lơ xê mi kinh dòng lympho dao động từ < 1 đến 5,5/100.000 người trên toàn Thế giới. Bệnh hay gặp ở người lớn tuổi, nam nhiều hơn nữ.

- Tiếp xúc lâu ngày với các hóa chất nông nghiệp, chất độc màu da cam và làm việc lâu dài trong môi trường điện từ trường cũng như nhiễm virus viêm gan C, Epstein-Barr virus có thể làm tăng nguy cơ mắc bệnh.

2. CHẨN ĐOÁN

2.1. Lâm sàng

- 25% người bệnh không có triệu chứng gì tại thời điểm chẩn đoán, mà thường được phát hiện một cách tình cờ bởi sự tăng tế bào lympho trong máu ngoại vi;

- Hạch to gặp ở 80% số người bệnh, phần lớn ở vùng cổ, thượng đòn và nách;

- Lách to xuất hiện ở 50% số người bệnh, lách to mức độ nhẹ đến vừa;

- Gan to ít gặp hơn, một số trường hợp dẫn đến suy giảm chức năng gan;

- Thâm nhiễm ngoài hạch là triệu chứng ít gặp;

- Thường có thiếu máu, nhưng xuất hiện muộn hơn và nặng dần;

- Xuất huyết do giảm số lượng tiểu cầu;

- Nhiễm trùng do suy giảm miễn dịch, giảm bạch cầu hạt trung tính.

2.2. Xét nghiệm

a. Máu ngoại vi

- Tăng số lượng tuyệt đối tế bào lympho trên 5 G/L, hình thái giống lympho trưởng thành trong máu ngoại vi, ngoài ra có thể có một số tế bào lympho kích thước lớn dạng tiền lympho nhưng không vượt quá 55% tổng số tế bào lympho;

- Nồng độ hemoglobin giảm, hồng cầu bình sắc, kích thước bình thường;

- Số lượng tiểu cầu lúc đầu có thể bình thường, về sau giảm dần;

- Bạch cầu hạt giảm nặng.

b. Tủy xương

Dòng lympho chiếm trên 30% các tế bào có nhân trong tủy xương. Các tế bào lympho xâm lấn một phần hoặc toàn bộ tổ chức tủy sinh máu.

c. Hạch

Tổ chức hạch bị phá hủy bởi các tế bào lympho nhỏ hình dạng giống như trong máu ngoại vi. Cấu trúc mô bệnh học tương tự như u lympho tế bào nhỏ độ ác tính thấp.

d. Xét nghiệm miễn dịch

- Các tế bào Lơ xê mi kinh dòng lympho thường dương tính mạnh với CD5, CD19, CD23; dương tính yếu với CD20, CD79b, immunoglobulin bề mặt và một trong hai loại chuỗi nhẹ kappa hoặc lambda; âm tính với CD10, CD103;

- Nghiệm pháp Coombs trực tiếp dương tính ở những người bệnh có biểu hiện hoặc tiềm ẩn nguy cơ tan máu tự miễn;

- Có thể giảm nồng độ các globulin miễn dịch và suy giảm chức năng của tế bào T trong giai đoạn bệnh tiến triển;

- Điện di protein huyết thanh có thể gặp hình ảnh globulin miễn dịch đơn dòng (khoảng 5% người bệnh).

đ. Một số bất thường di truyền tế bào trong Lơ xê mi kinh dòng lympho

- Nhóm tiên lượng tốt: del 13q; đột biến gen Rb, Mir-15a, Mir-16-1;

- Nhóm tiên lượng xấu: trisomy 12q, del 11q, del 17p, del 6q; đột biến gen P53, ATM, mdm2.

2.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán

a. Chẩn đoán xác định

Theo tiêu chuẩn cập nhật (2008) của Viện ung thư Quốc gia Hoa Kỳ, chẩn đoán xác định CLL đòi hỏi đồng thời 2 tiêu chuẩn sau:

1. Số lượng tế bào lympho B trưởng thành, kích thước nhỏ trong máu ngoại vi tăng trên 5 G/L, tỷ lệ prolymphocyte ≤ 55%;

2. Chứng minh được tính chất đơn dòng của lympho B trong máu ngoại vi bằng kỹ thuật flow cytometry: dương tính mạnh với CD5, CD19, CD23; dương tính yếu với CD20, CD79b, immunoglobulin bề mặt và kappa hoặc lambda.

b. Chẩn đoán giai đoạn

Giai đoạn theo Rai (1975)

Nguy cơ	Giai đoạn	Triệu chứng
Thấp	0	Tăng tế bào lympho
Trung bình	1	Tăng tế bào lympho và hạch to
	2	Tăng tế bào lympho và gan/lách to kèm theo hạch to hoặc không
Cao	3	Tăng tế bào lympho và Hb < 11 g/dL kèm theo gan, lách, hạch to hoặc không
	4	Tăng tế bào lympho và tiểu cầu < 100 G/L kèm theo gan, lách, hạch to hoặc không

Giai đoạn theo Binet (1981)

Giai đoạn	Triệu chứng
A	Hb ≥ 10 g/dL, Tiểu cầu ≥ 100 G/L, < 3 nhóm hạch to
B	Hb ≥ 10 g/dL, Tiểu cầu ≥ 100 G/L, ≥ 3 nhóm hạch to
C	Hb < 10 g/dL hoặc Tiểu cầu < 100 G/L bất kể gan lách hạch to hay không

c. Chẩn đoán phân biệt

- U lympho tế bào nhỏ: Hạch to nhiều, lách to, tế bào lympho máu ngoại vi < 5 G/L, chẩn đoán xác định bằng sinh thiết và hóa mô miễn dịch tổ chức hạch;

- Tăng sinh lympho B đơn dòng: Tăng sinh lympho B máu ngoại vi nhưng < 5 G/L, không thiếu máu, không giảm tiểu cầu, hạch và lách không to;

- Lơ xê mi tế bào tiền lympho B: Tỷ lệ tế bào tiền lympho B > 55% ở máu ngoại vi và tủy xương, hình thái tế bào lớn hơn, non hơn, có thể có hạt nhân;

- Lơ xê mi tế bào tóc: Có tế bào “tóc” ở máu ngoại vi, CD5 âm tính, bạch cầu mono thường giảm;

- U lympho tế bào lympho-plasmo: Tế bào lympho máu ngoại vi có thể bình thường hoặc tăng ít, sinh thiết hạch thấy tế bào lympho-plasmo, CD5 và CD23 âm tính.

3. ĐIỀU TRỊ

3.1. Điều trị đặc hiệu

- Với những người bệnh giai đoạn sớm, bệnh ổn định (Binet A, B và Rai 0, I, II không có biểu hiện tiến triển của bệnh) thì không cần thiết phải điều trị ngay, theo dõi các dấu hiệu lâm sàng và xét nghiệm 3 tháng một lần.

- Chỉ định điều trị hóa chất với những người bệnh giai đoạn Binet A, B và Rai 0, I, II có dấu hiệu bệnh tiến triển; Binet C và Rai III, IV.

- Biểu hiện tiến triển của bệnh gồm: Triệu chứng B, thiếu máu và giảm tiểu cầu do xâm lấn tủy xương, gan lách hạch to nhiều, thời gian tăng gấp đôi số lượng tế bào lympho dưới 6 tháng (với người bệnh có số lượng tế bào lympho > 30 G/L), tan máu và giảm tiểu cầu miễn dịch đáp ứng kém với corticoid.

a. Phác đồ cho người bệnh dưới 70 tuổi, chức năng tim gan thận bình thường

- FR (fludarabine + rituximab):

+ Fludarabine 25mg/ m² da/ x 5 ngày (ngày 1, 2, 3, 4, 5);

+ Rituximab 375mg/ m² da (ngày 0).

- FCR (fludarabine + cyclophosphamide + rituximab):

+ Fludarabine 25mg/ m² da/ ngày x 3 ngày (ngày 1,2,3);

+ Cyclophosphamide 250mg/ m² da/ ngày x 3 ngày (ngày 1,2,3);

+ Rituximab 375mg/ m² da (ngày 0).

Lưu ý: các phác đồ trên có thể dùng tối đa đến 6 đợt (tùy theo đáp ứng của từng người bệnh). Khoảng cách giữa 2 đợt điều trị thường là 28 ngày.

b. Phác đồ cho người bệnh trên 70 tuổi

- Chlorambucil 2-4mg uống hàng ngày.

- Fludarabine 25mg/ngày + cyclophosphamide 250mg/ngày x 3 ngày.

- Bendamustine 70mg/ m² da x 2 ngày.

Lưu ý: khi một quyết định điều trị được đưa ra thì nên xác định rõ mục tiêu của đợt điều trị đó là gì (ví dụ để làm giảm số lượng bạch cầu lympho, hoặc để làm cho lách nhỏ lại…); sau khi giải quyết được mục tiêu đề ra thì nên tạm ngừng điều trị và chuyển sang uống duy trì chlorambucil 2 mg/ ngày.

3.2. Điều trị biến chứng

a. Tan máu tự miễn và giảm tiểu cầu miễn dịch do xuất hiện tự kháng thể

- Methylprednisolone: 2-4mg/ kg cân nặng/ ngày, giảm dần liều và dừng khi người bệnh không còn biểu hiện tan máu và giảm tiểu cầu miễn dịch;

- Rituximab truyền tĩnh mạch 375mg/ m² da / tuần x 4 tuần;

- Cắt lách nếu điều trị nội khoa không đáp ứng.

b. Điều trị nhiễm trùng do suy giảm miễn dịch

- Kháng sinh, chống nấm, kháng virus;

- Có thể dự phòng bằng truyền globulin miễn dịch.

4. TIÊU CHUẨN ĐÁNH GIÁ ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ (theo International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia - 2008)

4.1. Đáp ứng hoàn toàn

Số lượng lymphoxit máu ngoại vi < 4 G/L; Không còn hạch to (kích thước > 1,5 cm); Không còn gan lách to; Không có triệu chứng B; Bạch cầu trung tính > 1,5 G/L; Hb > 110 G/L; Tiểu cầu > 100 G/L; Số lượng tế bào tủy trong giới hạn bình thường, dòng lympho giảm < 30% các tế bào có nhân trong tủy xương.

4.2. Đáp ứng một phần

Số lượng lymphoxit máu ngoại vi giảm > 50% so với trước điều trị; Kích thước hạch giảm > 50% so với trước điều trị; Kích thước gan lách giảm > 50% so với trước điều trị; Bạch cầu trung tính > 1,5 G/L; tiểu cầu > 100 G/L hoặc tăng > 50% so với trước; Huyết sắc tố > 110 G/L hoặc tăng > 50% so với trước điều trị; Dòng lympho xâm lấn tủy xương giảm tối thiểu 50% so với trước điều trị.

5. TIÊN LƯỢNG

Các yếu tố có giá trị tiên lượng trong Lơ xê mi kinh dòng lympho

Yếu tố tiên lượng tốt	Yếu tố tiên lượng xấu
Giai đoạn sớm theo Rai hoặc Binet	Giai đoạn muộn theo Rai hoặc Binet
Xâm lấn kiểu khe kẽ hoặc thành nốt của lympho B trong tủy xương	Xâm lấn kiểu lan tỏa của lympho B trong tủy xương
Thời gian tế bào lympho tăng gấp đôi > 12 tháng	Thời gian tế bào lympho tăng gấp đôi < 12 tháng
CD38 âm tính	CD38 dương tính
Đột biến các gen chuỗi nặng immunoglobulin	Không có đột biến các gen chuỗi nặng immunoglobulin
ZAP-70 âm tính	ZAP-70 dương tính
Del 13q14	Del 11q23
	Del 17p hoặc đột biến P53
	Tăng TNF-α, β2 microglobulin, LDH

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D et al. (2008), “Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute Working Group 1996 guidelines”. Blood; 111: 5446-5456.

2. Rawstron AC, Bennett FL, O’Connor SJ et al. (2008), “Monoclonal B-cell lymphocytosis and chronic lymphocytic leukemia”. N Engl J Med; 359: 575-583.

3. Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G et al. (2010), “Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukemia: a randomised, open-label, phase III trial”. Lancet; 376: 1164-1174.

4. Robak T, Dmoszynska A, Solal-Celigny P et al. (2010), “Rituximab plus fludarabine and cyclophosphamide prolongs progression-free survival compared with fludarabine and cyclophosphamide alone in previously treated chronic lymphocytic leukemia”. J Clin Oncol; 28: 1756-1765.

5. Knauf WU, Lissichkov T, Aldaoud A et al. (2009), “Phase III randomized study of bendamustine compared with chlorambucil in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia”. J Clin Oncol; 27: 4378-4384.

 

12. LƠ XÊ MI TẾ BÀO TÓC

1. ĐẠI CƯƠNG

- Lơ xê mi tế bào tóc (Hairy Cell Leukemia - HCL) là một bệnh ác tính của tế bào dòng lympho B.

- Lơ xê mi tế bào tóc mang hai đặc điểm nổi bật là lách to và giảm các dòng tế bào máu.

- Nguồn gốc tế bào: Lơ xê mi tế bào tóc có nguồn gốc từ lympho B với các kháng nguyên biệt hóa CD19, CD 20, CD22 và các Ig bề mặt, đặc biệt IgG3, IgA.

2. DỊCH TỄ HỌC VÀ NGUYÊN NHÂN

- HCL chiếm khoảng 2% Lơ xê mi ở người lớn. Tuổi mắc bệnh trung bình là 52 tuổi, tỷ lệ nam - nữ là 4,5:1.

- Nhiễm tia xạ, chất hóa học sử dụng trong nông nghiệp hoặc bụi gỗ, hay nhiễm trùng tăng bạch cầu đơn nhân có thể là yếu tố nguy cơ gây bệnh.

3. CHẨN ĐOÁN

3.1. Lâm sàng

Tại thời điểm chẩn đoán, người bệnh thường chưa có các thay đổi rõ rệt. Một số người bệnh được chẩn đoán do tình cờ xét nghiệm máu hoặc đi khám một bệnh khác. Triệu chứng lâm sàng điển hình của người bệnh Lơ xê mi tế bào tóc gồm có:

- Thiếu máu (gặp ở 25% người bệnh).

- Nhiễm trùng: Chủ yếu là nhiễm trùng cơ hội.

- Lách to gặp ở 80% người bệnh, khoảng 60% trường hợp lách to độ II, độ III.

- Gan to (gặp ở 20% người bệnh).

- Hạch to chỉ có ở 10% người bệnh Lơ xê mi tế bào tóc, chủ yếu là các hạch ở sâu (trung thất và ổ bụng).

3.2. Cận lâm sàng

- Giảm các dòng tế bào máu: khoảng 50% người bệnh giảm cả 3 dòng, các người bệnh còn lại có biểu hiện giảm 1 hoặc 2 dòng tế bào máu. Chủ yếu gặp người bệnh Lơ xê mi tế bào tóc giảm bạch cầu, chỉ 10% người bệnh có tăng bạch cầu, thường ở mức 10 - 20 G/L. Giảm bạch cầu mono là thường gặp, nếu được chú ý sẽ rất có giá trị cho chẩn đoán.

- Có tế bào tóc ở máu ngoại vi xuất hiện ở 90% các trường hợp với đặc điểm: Tế bào kích thước bằng hoặc gấp 2 lần lympho trưởng thành, nguyên sinh chất bắt màu kiềm nhạt, có các sợi nguyên sinh chất tỏa ra xung quanh gợi hình ảnh “sợi tóc”, nhân có các hạt nhân rõ. Ở một vài người bệnh, chỉ có thể phát hiện thấy tế bào tóc khi tìm rất kỹ trên tiêu bản nhuộm Giêmsa.

- Tăng nồng độ các cytokin đặc biệt là TNF- α.

- Xét nghiệm tủy xương:

+ Tủy đồ: Thường rất khó hút được dịch tủy. Trên tiêu bản tủy có thể thấy tế bào “tóc” tăng sinh lấn át các dòng tế bào khác và tế bào mỡ, tế bào càng trưởng thành thì “tóc” càng rõ. Đôi khi gặp thể giảm sinh tủy.

+ Sinh thiết tủy xương: Tủy thường giàu tế bào, tăng sinh tế bào tóc lan tỏa hoặc tập trung thành từng cụm lẫn giữa các khoang sinh máu. Các tế bào sinh máu khác như hồng cầu, bạch cầu hạt và mẫu tiểu cầu giảm sinh. Khoảng 10-20% người bệnh giảm mật độ tế bào tủy. Đôi khi gặp tủy mỡ hóa gần như hoàn toàn, xen kẽ là các tế bào tóc.

- Hóa học tế bào và hóa mô miễn dịch: Hầu hết các tế bào dương tính với acid phosphate kháng tartrate (Tartrate-resistant acid photphate - TRAP), CD20, DBA.44; dương tính đồng thời 2 marker TRAP và DBA.44 có độ đặc hiệu cao trong chẩn đoán.

- Sử dụng kỹ thuật đếm tế bào dòng chảy (Flow Cytometry), người ta thấy tế bào tóc dương tính mạnh với các marker: CD45, CD19, CD20, CD22, CD11c, CD25, CD103, CD123; âm tính với CD5 và CD23.

- Bất thường nhiễm sắc thể gặp khoảng 2/3 số người bệnh Lơ xê mi tế bào tóc. Các nhiễm sắc thể hay bị tổn thương bao gồm: 1, 2, 5, 6, 11, 14, 19 và 20.

- Đột biến gen BRAF V600E rất đặc hiệu cho chẩn đoán, gặp ở hầu hết người bệnh Lơ xê mi tế bào tóc (~ 95%) và có thể được phát hiện bằng kỹ thuật giải trình tự.

- Các xét nghiệm khác như tăng men gan (19%), tăng ure máu (27%), tăng gammaglobulin đa dòng (18%). Giảm gammaglobulin máu hiếm gặp.

3.3. Chẩn đoán xác định

- Lâm sàng: Lách to, thiếu máu, nhiễm trùng cơ hội.

- Xét nghiệm:

+ Giảm 3 dòng tế bào máu;

+ Tủy: Giàu tế bào, chủ yếu tế bào tóc;

+ Xếp loại miễn dịch: Dương tính với CD19, CD20, CD22, CD11c, CD25, CD103, CD123;

+ Hóa mô miễn dịch: Dương tính với CD20, TRAP, DBA.44.

3.4. Biến thể của Lơ xê mi tế bào tóc

Tỷ lệ gặp khoảng 10% tổng số ca bệnh Lơ xê mi tế bào tóc. Đặc điểm có tăng số lượng bạch cầu, không có hiện tượng giảm bạch cầu mono, dịch tủy dễ hút hơn; đáp ứng với điều trị kém hơn so với Lơ xê mi tế bào tóc thể thông thường.

3.5. Chẩn đoán phân biệt

Cần phân biệt Lơ xê mi tế bào tóc với những bệnh tăng sinh lympho B có lách to.

Bệnh	Đặc điểm miễn dịch	Triệu chứng khác
Lơ xê mi tế bào tóc	CD11c (+), CD25 (+), CD103 (+), CD123 (+), CD20 (+)	Thường gặp giảm bạch cầu mono.
Lơ xê mi tế bào tóc biến thể	CD11c (+), CD103 (+), CD25 (-)	Tăng bạch cầu, không gặp giảm bạch cầu mono.
U lympho vùng vỏ lách	CD11c (+), CD25 (+), CD24 (+), CD79b (+)	Bạch cầu không tăng, không có “tóc”.
Lơ xê mi kinh dòng lympho	CD5 (+), CD19 (+), CD23 (+)	Tăng bạch cầu lympho, nhưng không có “tóc”.
Lơ xê mi tế bào tiền lympho B	CD19 (+), FMC7 (+), CD79b (+), CD20 (+), CD22 (+)	Tăng bạch cầu lympho, nhưng không có “tóc”.

4. ĐIỀU TRỊ

4.1. Nguyên tắc chung

Tiến triển tự nhiên của Lơ xê mi tế bào tóc thường kéo dài một vài năm. Mục đích của điều trị nhằm đạt được và duy trì ổn định tình trạng lui bệnh. Chỉ định điều trị khi có biểu hiện sau:

- Triệu chứng toàn thân: Sốt, ra mồ hôi đêm, mệt nhiều;

- Lách to nhiều và đau, hạch to;

- Nhiễm trùng tái diễn;

- Thiếu máu: Hb < 120G/L;

- Giảm tiểu cầu (< 100G/L);

- Giảm bạch cầu hạt (< 1G/L).

4.2. Điều trị cụ thể

a. Các hóa chất thuộc nhóm purin

- Pentostatin (2'-Deoxycoformycin):

+ 4 mg/m² da, truyền tĩnh mạch 2 lần mỗi tuần.

+ Có thể điều trị từ 6 đến 12 đợt, tùy theo đáp ứng của người bệnh.

+ Hạn chế sử dụng pentostatin nếu người bệnh suy thận có độ thanh thải creatinin dưới 60 ml/phút. Lưu ý bù dịch đủ (khoảng 1,5 lít/ ngày).

- Cladribine (2-Chlorodeoxyadenosine) truyền tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da:

+ 0,14 mg/kg/ngày, truyền tĩnh mạch trong 2 giờ x 5 ngày (1, 2, 3, 4, 5).

+ 0,14 mg/kg/ngày, tiêm dưới da x 5 ngày (1, 2, 3, 4, 5).

+ Lặp lại liệu trình điều trị sau 6 tháng nếu chưa đạt được đáp ứng hoàn toàn.

Tuy nhiên, nên hạn chế sử dụng cladribine trong trường hợp bệnh nặng đe dọa tính mạng hoặc nhiễm trùng mạn tính.

Trong trường hợp người bệnh điều trị với pentostatin hoặc cladribine cần truyền chế phẩm máu, nên chiếu xạ túi máu trước khi truyền nhằm tránh bệnh ghép chống chủ do truyền máu.

Khi số lượng bạch cầu lympho dưới 1 G/L, cần điều trị dự phòng:

- Acyclovir 600 mg/ngày để tránh tái hoạt virus Herpes;

- Co-trimoxazole 960 mg x 3 lần/tuần để phòng pneumocystis carini.

b. Rituximab

- Chỉ định cho những người bệnh thất bại với pentostatin hoặc cladribine đơn thuần.

- Cách dùng: 375 mg/m² truyền tĩnh mạch mỗi tuần 1 lần, liệu trình từ 6 đến 8 tuần liên tục. Có thể dùng Rituximab đơn độc hoặc phối hợp với nhóm purin còn lại (chưa được dùng trước đó).

c. Interferon alpha (INF-α)

- Liều dùng 3 triệu đơn vị mỗi ngày cho đến khi đáp ứng ở mức tốt nhất có thể, sau đó chuyển sang duy trì 3 triệu đơn vị/ ngày x 3 lần/ tuần.

d. Cắt lách

- Khi lách quá to và tình trạng xâm lấn tủy xương mức độ ít.

4.3. Điều trị tái phát với người bệnh đã dùng hóa chất nhóm purin

- Nếu người bệnh tái phát sớm (dưới 1 năm): Điều trị với thuốc còn lại (cladribine nếu trước đó đã dùng pentostatin và ngược lại).

- Nếu tái phát muộn (sau 1 năm): Điều trị lại với thuốc ban đầu.

- Nên phối hợp với rituximab.

4.4. Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng

- Đáp ứng hoàn toàn: Xét nghiệm tế bào máu ngoại vi trở về bình thường (Hb > 12g/dL, bạch cầu hạt trung tính > 1,5 G/L, tiểu cầu > 100 G/L), không còn tế bào tóc ở máu ngoại vi và tủy xương, gan lách không to, không có triệu chứng toàn thân liên quan đến bệnh.

- Đáp ứng một phần: Xét nghiệm tế bào máu ngoại vi trở về bình thường (Hb > 12g/dL, bạch cầu hạt trung tính > 1,5 G/L, tiểu cầu > 100 G/L), không còn tế bào tóc ở máu ngoại vi, giảm ít nhất 50% tỷ lệ tế bào tóc trong tủy xương và kích thước gan, lách so với trước điều trị

5. TIÊN LƯỢNG

Tỷ lệ sống sau 5 năm cao hơn 85%. Một nghiên cứu của Flinn và cộng sự điều trị với pentostatin cho biết tỷ lệ sống sau 5 năm là 90% và sau 10 năm là 81%. Nguyên nhân gây tử vong cao nhất là nhiễm trùng và các bệnh ác tính thứ phát. Đối với Cladribine, tỷ lệ sống sau 9 năm đạt đến 97%.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Else M, Dearden CE, Matutes E, et al. (2009), "Long-term follow-up of 233 patients with hairy cell leukemia, treated initially with pentostatin or cladribine, at a median of 16 years from diagnosis. Br J Haematol; 145 (6): 733-740

2. Falini B, Tiacci E, Liso A, et al. (2004), "Simple diagnostic assay for hairy cell leukaemia by immunocytochemical detection of annexin A1 (ANXA1)". Lancet; 363 (9424): 1869-1870

3. Habermann TM. (2006), "Splenectomy, interferon, and treatments of historical interest in hairy cell leukemia". Hematol Oncol Clin North Am; 20 (5): 1075-1086

4. Matutes E. (2006), "Immunophenotyping and differential diagnosis of hairy cell leukemia". Hematol Oncol Clin North Am; 20 (5): 1051-1063.

5. Golomb HM. (2008), "Hairy cell leukemia: treatment successes in the past 25 years".

J Clin Oncol; 26 (16): 2607-2609.

 

13. BỆNH LƠ XÊ MI TẾ BÀO DÒNG PLASMO

1. ĐẠI CƯƠNG

Lơ xê mi tế bào dòng plasmo (plasma cell leukemia - PCL) là bệnh tăng sinh ác tính của dòng plasmo. Trong máu ngoại vi xuất hiện tế bào dòng plasmo với tỷ lệ > 20%, hoặc số lượng tuyệt đối > 2 G/l.

2. CHẨN ĐOÁN

Chẩn đoán xác định: tiêu chuẩn chẩn đoán PCL theo International Myeloma Working Group 2003: Có > 20% tế bào dòng plasmo hoặc > 2G/l tế bào dòng plasmo trong máu ngoại vi.

3. ĐIỀU TRỊ

3.1. Điều trị ban đầu

- Điều trị ban đầu được chỉ định cho tất cả các người bệnh.

- Phác đồ phối hợp thuốc, trong đó thuốc chính là bortezomib, như: VTD, VCD, PAD, VTD-PAC, HyperCVAD-VTD.

- Số đợt điều trị ban đầu chưa có khuyến cáo cụ thể. Kết quả điều trị ban đầu phải đạt được tối thiểu là đáp ứng một phần mới quyết định điều trị tiếp theo.

Một số phác đồ cụ thể:

a. VTD

Thuốc	Liều	Đường dùng	Ngày
Bortezomid	1,3 mg/m2	Tiêm dưới da hoặc tiêm TM.	1, 4, 8, 11 trong 4 đợt đầu và 1, 8, 15 và 22 trong 4 đợt tiếp.
Thalidomide	100-200 mg/ngày	Uống	1®21
Dexamethasone	40 mg/ngày	Truyền TM	1®4

b. VCD:

Thuốc	Liều	Đường dùng	Ngày
Bortezomid	1,3 mg/m2	Tiêm dưới da hoặc tiêm TM.	1, 4, 8, 11 trong 4 đợt đầu và 1, 8, 15 và 22 trong 4 đợt tiếp.
Cyclophosphomide	300 mg/ m2	Truyền TM	1, 4, 8, 15, 22
Dexamethasone	40 mg/ngày	Truyền TM	1, 4, 8, 15, 22

c. PAD:

Thuốc	Liều	Đường dùng	Ngày dùng
Bortezomid	1,3 mg/m2	Tiêm dưới da hoặc tiêm TM	1, 4, 8, 11 trong 4 đợt đầu và 1, 8, 15 và 22 trong 4 đợt tiếp.
Doxorubicin	10 mg/m2	Truyền TM	1®4
Dexamethasone	40 mg/ngày	Truyền TM	1®4

d. VRD:

Thuốc	Liều	Đường dùng	Ngày dùng
Bortezomid	1,3 mg/m2	Tiêm dưới da hoặc tiêm TM	1, 4, 8, 11 trong 4 đợt đầu và 1, 8, 15 và 22 trong 4 đợt tiếp.
Lenalidomide	25 mg/m2	Uống	1®21
Dexamethasone	40 mg/ngày	Truyền TM	1, 8, 15, 22

Lưu ý: khoảng cách tối thiểu giữa 2 liều bortezomib là 72 giờ. Điều chỉnh liều các thuốc đối với bệnh lớn tuổi, có suy thận.

Bảng 1: Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng điều trị của lơ xê mi tế bào dòng plasmo (được kết hợp từ tiêu chuẩn đáp ứng của lơ xê mi cấp và Đau tủy xương).

Mức độ đáp ứng	Tiêu chuẩn tủy xương	Tiêu chuẩn máu ngoại vi	Tiêu chuẩn huyết thanh	Tiêu chuẩn khác
Đáp ứng hoàn toàn triệt để	Tế bào plasmo trong tủy xương: < 5%. Không phát hiện tế bào plasmo ác tính bằng kỹ thuật đếm tế bào dòng chảy (flowcytometry).	Không có tế bào plasmo trong máu ngoại vi.	Điện di miễn dịch cố định huyết thanh và nước tiểu: âm tính. Tỷ lệ kappa/lambda tự do trong giới hạn bình thường.	Không có u plasmo phần mềm.
Đáp ứng hoàn toàn	Tế bào plasmo trong tủy xương: < 5%.	Không có tế bào plasmo trong máu ngoại vi.	Điện di miễn dịch cố định huyết thanh và nước tiểu: âm tính.	Không có u plasmo phần mềm.
Đáp ứng một phần rất tốt	Tế bào dòng plasmo trong tủy xương: < 5%.	Không có tế bào plasmo trong máu ngoại vi.	Ig đơn dòng giảm ≥ 90%, protein niệu < 100mg/24h.	Không có u plasmo phần mềm.
Đáp ứng một phần	Tế bào dòng plasmo trong tủy xương: 5- 25%.	Tế bào dòng plasmo: 1-5%	Ig đơn dòng giảm ≥ 50%, protein niệu < 200mg/24h hoặc giảm ≥ 90%.	Kích thước khối u plasmo phần mềm giảm ≥ 50%.
Không đáp ứng	Không gặp bất cứ tiêu chuẩn nào của đáp ứng một phần và tiêu chuẩn của bệnh tiến triển.
Bệnh tiến triển	Tăng > 25% tế bào dòng plasmo trong tủy hoặc tăng số lượng tuyệt đối ≥ 10%.	Tăng > 5% số lượng tuyệt đối tế bào dòng plasmo.	Tăng > 25% Ig đơn dòng với số lượng tuyệt đối ≥ 5g/l, tăng > 25% protein niệu 24h với số lượng tuyệt đối ≥ 200mg/24h.	Tăng canxi huyết thanh, tăng tiêu hủy xương, tăng kích thước khối u phần mềm.
Bệnh tái phát	Tăng > 10% tế bào dòng plasmo.	Xuất hiện tế bào plasmo dù ở mức độ nào.	Xuất hiện Ig đơn dòng trong huyết thanh hoặc nước tiểu.	Có thâm nhiễm u plasmo ở phần mềm.

3.2. Ghép tế bào gốc: Chỉ định sau điều trị ban đầu đạt được tối thiểu là đáp ứng một phần. Ghép tế bào gốc đồng loại đối với người bệnh < 45 tuổi hoặc ghép tế bào gốc tự thân đối với người bệnh < 65 tuổi.

3.3. Điều trị củng cố: Chỉ định sau điều trị ban đầu đạt tối thiểu đáp ứng một phần hoặc sau ghép tế bào gốc. Sử dụng phác đồ kết hợp VTD, RVD. Điều trị 2 đợt.

3.4. Điều trị duy trì: Chỉ định sau điều trị củng cố đạt kết quả tối thiểu là đáp ứng một phần. Sử dụng Bortezomib liều 1,3mg/m² da mỗi 2 tuần hoặc kết hợp với Lenalidomide (Revlimid) liều 10mg/ngày, ngày 1-21 mỗi 28 ngày hoặc uống liên tục.

Nếu sau mỗi đợt điều trị mà không đáp ứng thì xem xét thay đổi phác đồ, kết hợp thêm thuốc.

3.5. Điều trị hỗ trợ: Bao gồm điều trị dự phòng nhiễm trùng, điều trị nhiễm trùng, điều trị hội chứng tiêu khối u, điều trị tăng canxi máu, điều trị ức chế hủy xương, điều trị thiếu máu.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. C Fernández de Larea. “Plasma cell leukemia: consesus statement on diagnostic requirement, response criteria and treatment recommendations by the International Myeloma Working Group”. 2013. Leukemia, 1-12.

2. Kennet C. Anderson et al. “How I treat plasma cell leukemia”. Blood September 20.2012 vol.120 no. 12 2376- 2389.

3. International Myeloma Working Group. Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders: a report of the International Myeloma Working Group. Br J Haematol. 2003; 121(5): 749-757.

4. NCCN guidelines version 2.2014 - Multiple Myeloma.

5. Ludwig H, Miguel JS, Dimopoulos MA, Palumbo A, et al, 2013. International Myeloma Working Group recommendations for global myeloma care. Leukemia, 1-12.

6. Bergsagel PL, Mateos MV, Gutierrez NC, Rajkumar SV and San Miguel JF, 2013. Improving overall survival and overcoming adverse prognosis in the treatment of cytogenetically high-risk multiple myeloma. Blood, 121(6): 884-892.

 

14. U PLASMO ĐƠN ĐỘC

1. ĐẠI CƯƠNG

U plasmo đơn độc (solitary plasmacytoma: SP) là bệnh tăng sinh đơn dòng tế bào plasmo ngoài tủy. Bao gồm: U plasmo đơn độc tại xương và U plasmo đơn độc tại mô mềm.

2. CHẨN ĐOÁN

2.1. Lâm sàng:

- U tại xương thường là xương sọ, xương ức, xương sườn.

- U tại mô mềm: thường tại vùng đầu và cổ, sau đó là tại đường hô hấp trên và dạ dày, ruột.

2.2. Cận lâm sàng:

- Xét nghiệm mô bệnh học tổ chức khối u: xác định sự xâm lấn của tế bào plasmo.

- Xét nghiệm tủy xương: chọc hút tủy xương và sinh thiết là những xét nghiệm cần thiết để đánh giá tỷ lệ tế bào dòng plasma trong tủy

- Điện di protein huyết thanh và nước tiểu: phát hiện protein đơn dòng; điện di miễn dịch phát hiện thành phần đơn dòng của các chuỗi nặng và nhẹ.

- Chẩn đoán hình ảnh: Chụp Xquang xương (cột sống, xương chậu, xương sọ, xương sườn...): đánh giá các tổn thương tiêu xương, kích thước khối u. Chụp cộng hưởng từ hoặc chụp cắt lớp vi tính đặc biệt là chụp xạ hình xương hoặc PET CT-scan để đánh giá tổn thương và kích thước khối u tại cột sống.

- Xét nghiệm sinh hóa: protid máu toàn phần, albumin, globulin, β2-microglobulin, creatinine và canxi huyết thanh. Định lượng globulin miễn dịch IgG, IgA, IgM và đo chuỗi nhẹ tự do (free light-chain: FLC) trong huyết thanh: để tiên lượng và theo dõi quá trình tiến triển của bệnh.

- Xét nghiệm di truyền- sinh học phân tử: Tùy từng thể bệnh mà có chỉ định xét nghiệm hợp lý.

2.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán:

Bảng 1: Tiêu chuẩn chẩn đoán và xếp loại theo IMWG (International Myeloma Working Group 2003)

Chẩn đoán	Tiêu chuẩn
U plasmo đơn độc tại xương	- Không có hay có sự hiện diện với tỷ lệ nhỏ protein đơn dòng trong huyết thanh và/hay trong nước tiểu. - U plasmo tại một vị trí ở xương. - Mô học tủy xương không phù hợp với tiêu chuẩn Đau tủy xương. - Thăm dò bộ xương trong giới hạn bình thường. - Không có tổn thương cơ quan đích.
U plasmo đơn độc tại mô mềm	- Không có hay có sự hiện diện với tỷ lệ nhỏ protein đơn dòng trong huyết thanh và/hay trong nước tiểu - U plasmo tại mô mềm. - Mô học tủy xương không phù hợp với tiêu chuẩn Đau tủy xương. - Thăm dò bộ xương trong giới hạn bình thường. - Không có tổn thương cơ quan đích.
U plasmo nhiều vị trí	- Không có hay có sự hiện diện với tỷ lệ nhỏ protein đơn dòng trong huyết thanh và/hay trong nước tiểu. - Xuất hiện u plasmo ở nhiều vị trí; hoặc xuất hiện đồng thời ở xương và ở mô mềm. - Mô học tủy xương không phù hợp với tiêu chuẩn Đau tủy xương.

3. ĐIỀU TRỊ

3.1. Xạ trị

- Xạ trị là phương pháp điều trị chuẩn đối với U plasmo đơn độc.

- Xạ trị kết hợp với hóa trị.

Bảng 2. Liều tia xạ.

Kích thước khối u	Liều tia xạ	Số đợt tia xạ
<5cm	40Gy	20
>5cm	50Gy	25

3.2. Phẫu thuật:

- Phẫu thuật bóc khối u để làm chẩn đoán mô bệnh học hoặc để giải phóng

- Phẫu thuật kết hợp với xạ trị, phẫu thuật kết hợp với hóa trị.

3.3. Hóa trị:

- Chỉ định: Người bệnh không đáp ứng với xạ trị; kết hợp cùng xạ trị khi kích thước khối u > 5cm, khối u có độ ác tính cao; người bệnh thuộc nhóm nguy cơ cao mục 4).

Một số phác đồ điều trị tấn công cụ thể:

a. VD (Điều trị 8 đợt).

Thuốc	Liều	Đường dùng	Ngày dùng
Bortezomid	1,3 mg/m2	Tiêm dưới da hoặc tiêm TM	1, 4, 8, 11 trong 4 đợt đầu và 1, 8, 15 và 22 trong 4 đợt tiếp.
Dexamethasone	40 mg/ngày	Truyền TM	1®4 và 9®12

b. VTD (Điều trị 8 đợt).

Thuốc	Liều	Đường dùng	Ngày dùng
Bortezomid	1,3 mg/m2	Tiêm dưới da hoặc tiêm TM.	1, 4, 8, 11 trong 4 đợt đầu và 1, 8, 15 và 22 trong 4 đợt tiếp.
Thalidomide	100-200 mg/ngày	Uống	1 → 21
Dexamethasone	40 mg/ngày	Truyền TM	1 → 4 và 9 → 12

c. VCD (Điều trị 8 đợt).

Thuốc	Liều	Đường dùng	Ngày dùng
Bortezomid	1,3 mg/m2	Tiêm dưới da hoặc tiêm TM	1, 4, 8, 11 trong 4 đợt đầu và 1, 8, 15 và 22 trong 4 đợt tiếp.
Cyclophosphamide	300 mg/ngày	Truyền TM	1, 8, 15, 22
Dexamethasone	40 mg/ngày	Truyền TM	1, 8, 15, 22

d. PAD (Điều trị 8 đợt).

Thuốc	Liều	Đường dùng	Ngày dùng
Bortezomid	1,3 mg/m2	Tiêm dưới da hoặc tiêm TM	1, 4, 8, 11 trong 4 đợt đầu và 1, 8, 15 và 22 trong 4 đợt tiếp.
Doxorubicin	10 mg/m2	Truyền TM	1 → 4
Dexamethasone	40 mg/ngày	Truyền TM	1 → 4

* Lưu ý tác dụng phụ của các thuốc mới:

- Bortezomib: Tùy thuộc vào biến chứng của Bortezomib có thể thay đổi tiêm tuần 2 lần sang mỗi tuần một lần hoặc chuyển từ tiêm tĩnh mạch sang tiêm dưới da.

- Thalidomide và lenalidomide gây tắc mạch, nên dự phòng bằng aspirin, heparin trọng lượng phân tử thấp hay courmarin nếu người bệnh ở nhóm nguy cơ cao tắc tĩnh mạch sâu.

4. TIẾN TRIỂN VÀ TIÊN LƯỢNG

Bảng 3: Phân nhóm nguy cơ

Chỉ số	Nhóm nguy cơ	Tỷ lệ tiến triển thành Đau tủy xương sau 5 năm
Tỷ lệ chuỗi nhẹ tự do kappa/lambda huyết thanh trong giới hạn bình thường*. Protein đơn dòng < 5 g/l.	Thấp	13%
Có một trong hai giá trị trên bất thường.	Trung bình	26%
Tỷ lệ chuỗi nhẹ tự do kappa/lambda huyết thanh bất thường*. Protein đơn dòng >5 g/l.	Cao	62%

*Tỷ lệ chuỗi nhẹ tự do kappa/lambda bình thường: 0.26-1.65.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Sevil Kilciksiz. “A Review for Plasmacytoma of Bone and Extramedularry Plasmacytoma”. 2012. The Scientific World Journal ID 895765;

2. M. Hughes. “Guidelines on the diagnosis and management of solitary of bone, extramedullary plasmacytoma and multiple solitary plasmacytomas: update 2009”. Group of UKMF Guidelines working group.

3. International Myeloma Working Group. Criteria for the classification of monoclonal gammapathies, multiple myeloma and related disorders: a report of the International Myeloma Working Group. B Br J Haematol. 2003; 121(5): 749-757.

4. NCCN guidelines version 2.2014 - Multiple Myeloma.

5. Ludwig H, Miguel JS, Dimopoulos MA, Palumbo A, et al, 2013. International Myeloma Working Group recommendations for global myeloma care. Leukemia, 1-12.

 

15. HỘI CHỨNG RỐI LOẠN SINH TỦY

1. ĐẠI CƯƠNG

Hội chứng rối loạn sinh tủy (Myelodysplastic Syndrome - MDS) là một nhóm các bệnh lý sinh máu có đặc điểm: Tủy sinh máu không hiệu lực; tế bào máu sinh ra có sự bất thường về hình thái và chức năng; bệnh tiến triển âm ỉ, dai dẳng và thường kết thúc bằng một lơ xê mi cấp nên còn gọi là tiền lơ xê mi (pre-leukemia).

2. CHẨN ĐOÁN

2.1. Lâm sàng: hội chứng thiếu máu, hội chứng nhiễm trùng, hội chứng xuất huyết, có thể gặp gan lách to.

2.2. Cận lâm sàng: các dòng tế bào máu có thể hiện tổn thương về mặt chất lượng với các mức độ khác nhau.

a. Máu ngoại vi: thiếu máu bình sắc, có thể gặp hồng cầu non ra máu ngoại vi. Bạch cầu hạt có thể bình thường, tăng hoặc giảm, giảm, mất hạt đặc hiệu, có hình ảnh nhân bị đứt đoạn, hoặc tăng hạt đặc hiệu hoặc tăng đoạn, có thể xuất hiện tế bào non ác tính (blast).Tiểu cầu có thể tăng, giảm hoặc bình thường, bất thường hay gặp nhất là tiểu cầu có kích thước to (tiểu cầu khổng lồ).

b. Tủy đồ:

- Dòng hồng cầu thường gặp tăng sinh, gặp hồng cầu non đủ các lứa tuổi, các hồng cầu non có nhân chấm, hoặc hồng cầu non ít tạo hemoglobin. Có thể tăng tiền nguyên hồng cầu nhưng ít gặp các cụm, các đảo hồng cầu non bình thường. Có thể gặp nguyên hồng cầu nhiều nhân, nhân có vệ tinh thấy ở giai đoạn đa sắc và ưa acid, bào tương có hốc hoặc ít tạo huyết sắc tố. Nhuộm hồng cầu sắt (nhuộm Perls) có thể phát hiện được sideroblast vòng (là một tiêu chuẩn trong xếp thể bệnh của hội chứng rối loạn sinh tủy).

- Dòng bạch cầu hạt: thường có tăng bạch cầu dòng hạt và dòng mono, giảm hoặc mất hạt đặc hiệu, tế bào méo mó, nứt vỡ, có vệ tinh, xuất hiện tế bào một nhân của bạch cầu đoạn trung tính, bất thường kiểu Pelger Huët. Có thể gặp tăng tế bào tiền tủy bào và tủy bào. Tế bào blast bao giờ cũng gặp nhưng tỷ lệ gần như bình thường (dưới 2%), nhưng có thể gặp tăng cao, đến xấp xỉ 20%, ở thể có tăng quá mức tế bào blast.

- Tiểu cầu: gặp mẫu tiểu cầu còi cọc, không chia thùy hoặc hai thùy, nhiều múi hoặc ít múi.

c. Sinh thiết tủy xương: rất có giá trị trong việc chẩn đoán sớm khi bệnh chuyển thành lơ xê mi cấp. Phát hiện thấy khu trú bất thường của các tế bào đầu dòng chưa trưởng thành (ALIP: Abnormal localization of immature precursors). Khi gặp ALIP thì tiên lượng bệnh dễ chuyển thành lơ xê mi cấp.Có thể có tăng sinh xơ gặp ở thể ít blast.

d. Đặc điểm tế bào di truyền: mất NST: 5, 7, 20; thêm NST: 8, 21; mất đoạn nhánh dài NST: 5, 7, 20, (trong đó mất nhánh dài NST số 5 đã được sử dụng để xếp loại bệnh); chuyển đoạn: t(1; 3); (p36; q21); t(1; 7); (p11; q11); t(2; 11); (p21; q23). Không gặp tổn thương đặc hiệu của lơ xê mi dòng tủy: t(8; 21); t(15; 17), inv.(16).

đ. Xét nghiệm sinh học phân tử: Tùy từng thể bệnh mà có chỉ định xét nghiệm hợp lý.

2.3. Chẩn đoán

a. Tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng rối loạn sinh tủy: (bảng xếp loại mục 3).

b. Chẩn đoán phân biệt Hội chứng rối loạn sinh tủy với: Hội chứng tăng sinh tủy, suy giảm tủy xương, thiếu máu hồng cầu to do thiếu axit folic và vitamin B12, thiếu máu có sideroblast bẩm sinh.

3. Xếp loại thể bệnh hội chứng rối loạn sinh tủy: tùy khả năng thực hiện một số xét nghiệm của cơ sở y tế mà lựa chọn cách xếp loại cho phù hợp.

a. Xếp loại theo FAB (1982)

Nhóm	Blast máu	Blast tủy	Nguyên hồng cầu sắt vòng	Monoxit máu ngoại vi	Rối loạn hồng cầu	Rối loạn dòng bạch cầu	Rối loạn dòng tiểu cầu
TMDD* (Retractory anemia = R.A)	< 1%	< 5%	< 15%	< 1G/L	++	+	+
TMDD có Sideroblast vòng (R.A. With ring sederoblast = RARS)	< 1%	< 5%	> 15%	< 1G/L	++	+ / -	+ / -
TMDD có tăng quá mức tế bào blast (R.A. With excess of blast = RAEB)	< 5%	5-20%	Thay đổi	< 1G/L	++	++	++
TMDD có tăng quá mức tế bào blast đang chuyển cấp (RAEB in transformation = RAEB-t)	> 5%	21- <30%	Thay đổi	Thay đổi	++	++	++
Lơ xê mi Myelo - Mono kinh (Choronic Myelo - Monoleukemia = CMML)	< 5%	5-20%	Thay đổi	≥ 1G/L	+/-	+/-	+/-

* TMDD: Thiếu máu dai dẳng.

b. Xếp loại của Tổ chức Y tế thế giới (WHO) 2001

TT	Thể bệnh	Máu ngoại vi	Tủy xương
1	Thiếu máu dai dẳng (Refractory anemia: RA)	Thiếu máu. Không có blasts.	- Chỉ rối loạn dòng hồng cầu. - Blasts < 5% - Nguyên hồng cầu sắt vòng < 15%
2	Thiếu máu dai dẳng tăng nguyên hồng cầu sắt vòng (Refractory anemia with ringed sideroblasts: RARS)	Thiếu máu. Không có blasts.	- Chỉ rối loạn dòng hồng cầu - Nguyên hồng cầu sắt vòng ≥ 15% - Blasts < 5%
3	Giảm tế bào dai dẳng có rối loạn nhiều dòng tế bào (Refractory cytopenia with multilineage dysplastic: RCMD)	Giảm tế bào (2 hoặc 3 dòng). Không có hoặc hiếm gặp blasts. Không thấy thể Auer Monocytes < 1G/L.	- Rối loạn ≥ 10% tế bào của ít nhất 2 dòng tế bào tủy. - Blasts tủy < 5% - Không thấy thể Auer - Nguyên hồng cầu sắt vòng < 15%
4	Giảm tế bào dai dẳng có rối loạn nhiều dòng tế bào và tăng nguyên HC sắt vòng(Refractory cytopenia with multilineage dysplastic and ringed sideroblasts: RCMD - RS)	Giảm tế bào (2 hoặc 3 dòng) Không có hoặc hiếm gặp blasts. Không thấy thể Auer Monocytes < 1G/L.	- Rối loạn ≥ 10% tế bào của ít nhất 2 dòng tế bào tủy. - Blasts tủy < 5% - Nguyên hồng cầu sắt vòng ≥ 15% - Không thấy thể Auer.
5	Thiếu máu dai dẳng có tăng quá mức blast - 1( Refractory anemia with exccess blasts1: RAEB - 1)	Giảm tế bào Blasts < 5% Monocytes <1G/L.	- Rối loạn một dòng hay nhiều dòng tế bào tủy. - Blasts 5% đến 9%. - Không thấy thể Auer.
6	Thiếu máu dai dẳng có tăng quá mức blast - 2 ( Refractory anemia with excces blasts2: RAEB - 2)	Giảm tế bào Blasts 5% đến 19% Có khi thấy thể Auer Monocytes < 1G/L.	- Rối loạn một dòng hay nhiều dòng tế bào tủy. - Blasts 10% đến 19%. - Có khi thấy thể Auer.
7	Hội chứng rối loạn sinh tủy không xếp loại (Myelodysplastic syndrome unclassified: MDS - U)	Giảm tế bào Không có hoặc hiếm gặp blast. Không thấy thể Auer	- Chỉ rối loạn dòng bạch cầu hạt hoặc mẫu tiểu cầu. - Blasts < 5%. - Không thấy thể Auer.
8	Hội chứng rối loạn sinh tủy có kết hợp mất nhánh dài nhiễm sắc thể số 5(del 5q) (MDS associated with isolatsed del(5q))	Thiếu máu. Blasts < 5%. Tiểu cầu bình thường hoặc tăng.	- Mẫu tiểu cầu bình thường hoặc tăng, giảm chia thùy. - Blasts < 5% - Không thấy thể Auer. - del (5q) đơn độc.

c. Xếp loại của Tổ chức y tế thế giới (WHO) 2008

Nhóm	Thể bệnh	Các yếu tố về tủy xương
1	Giảm tế bào dai dẳng loạn sản đơn dòng bao gồm: thiếu máu dai dẳng, giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu (Refractory cytopenias with unilineage dysplasia: RCUD)	≥ 10% tế bào một dòng bị rối loạn < 5% blast < 15% nguyên hồng cầu sắt vòng (RS)
2	Thiếu máu dai dẳng tăng nguyên hồng cầu sắt vòng (Refractory anemia with ringed sideroblasts: RARS)	< 5% blast ≥ 15% RS
3	Giảm tế bào dai dẳng có rối loạn nhiều dòng tế bào (Refractory cytopenia with multilineage dysplastic: RCMD)	≥ 10% tế bào bất thường ở ≥ 2 dòng tế bào < 5% blast Không kèm hoặc kèm tăng RS
4	Hội chứng rối loạn sinh tủy có kết hợp mất nhánh dài nhiễm sắc thể số 5(del 5q) (MDS associated with isolatsed del(5q))	< 5% blast del(5q)
5	- Thiếu máu dai dẳng có tăng quá mức blast -1 (Refractory anemia with exccess blasts1: RAEB - 1)	5-9% blast, thể Auer (-)
	- Thiếu máu dai dẳng có tăng quá mức blast - 2 (Refractory anemia with excces blasts2: RAEB - 2)	10-19% blast, thể Auer (±)
6	MDS-U: rối loạn sinh tủy chưa xếp loại	<10% tế bào bất thường + < 5% blast + gen bất thường

Theo xếp loại WHO 2008 thể RAEB-t của xếp loại FAB (1982) được xếp loại là lơ xê mi cấp dòng tủy với tổn thương đa dòng, và CMML được xếp loại là MDS/MPS (rối loạn sinh tủy/ tăng sinh tủy). Những bất thường về sinh học phân tử như t(15;17), t(8;21), inv16, t(16;16), được xếp loại là lơ xê mi cấp dòng tủy không tính đến số lượng blast tủy và nguyên hồng cầu sắt vòng.

Lựa chọn sử dụng xếp loại nào cho phù hợp cần căn cứ vào khả năng làm được các xét nghiệm:

- Nhuộm hồng cầu sắt là bắt buộc phải có trong khi sử dụng cả 3 cách xếp loại.

- Muốn sử dụng xếp loại theo WHO 2001 thì phải làm được xét nghiệm tìm bất thường nhiễm sắc thể (mất nhánh dài NST số 5).

- Muốn sử dụng được xếp loại WHO 2008 phải làm được thêm nhiều xét nghiệm tìm tổn thương nhiễm sắc thể trong hội chứng rối loạn sinh tủy (cả del 5q và các xét nghiệm khác như đã nêu ở trên.

4. ĐIỀU TRỊ

4.1. Nguyên tắc chung

- Điều trị căn cứ theo thể bệnh hội chứng rối loạn sinh tủy (xếp loại FAB 1982 và WHO), yếu tố nguy cơ, tuổi, toàn trạng.

- Các biện pháp điều trị chính là: Hóa trị liệu, sử dụng các chất cảm ứng biệt hóa, ghép tủy xương, điều trị bổ trợ cho thiếu máu, xuất huyết, nhiễm trùng.

4.2. Các phác đồ đề xuất theo thể bệnh

a. Thể RA/RARS

- Erythropoietin 10.000UI/1 lần x 3 lần/tuần x 4 tuần.

- Cytarabin 50mg/ngày x 4 ngày (tiêm tĩnh mạch chậm hoặc dưới da).

- Methylprednisolone 80mg/ ngày x 7 ngày (tiêm tĩnh mạch chậm).

Mỗi tháng dùng một đợt như trên.

b. Thể RAEB

- Cytarabin100mg/ ngày x 3 ngày (tiêm tĩnh mạch chậm).

- Methylprednisolone 80mg/ ngày x 7 ngày (tiêm tĩnh mạch chậm).

Mỗi tháng dùng một đợt như trên, dùng 3-4 đợt .

c. Thể RAEB-t

- Người bệnh < 50 tuổi: Điều trị như lơ xê mi cấp.

- Người bệnh > 50 tuổi điều trị như sau:

+ Cytarabin100mg/ngày x 7 ngày (tiêm tĩnh mạch chậm).

+ Methylprednisolone 80mg/ngày x 7 ngày (tiêm tĩnh mạch chậm).

3 - 4 đợt cách nhau 1 tháng.

d. Nhóm nguy cơ cao chuyển thành lơ xê mi cấp như RAEB-2 (WHO 2001) hay RAEB-t (FAB 1982): điều trị hóa chất để lui bệnh sau đó ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại.

đ. Khi chuyển cấp: điều trị như lơ xê mi cấp.

e. Ghép tế bào gốc tạo máu: thường là ghép đồng loại.

- Người bệnh dưới 55 tuổi: ở các thể CMML; RA; RARS.

- Nhóm nguy cơ cao: Điều trị hóa chất lui bệnh, sau đó ghép đồng loại.

4.3. Điều trị hỗ trợ

a. Chống thiếu máu

- Truyền khối hồng cầu: khi huyết sắc tố < 70G/L, truyền đến khi huyết sắc tố đạt > 100G/L, tốt nhất là nên chọn máu phù hợp phenotype.

- Erythropoietin: 10.000UI/lần x 3 lần/ tuần hoặc 40.000UI/lần/tuần tiêm dưới da.

b. Chống xuất huyết

- Truyền khối tiểu cầu cùng nhóm khi số lượng tiểu cầu ≤ 20G/L hoặc khi số lượng tiểu cầu ≤ 50 G/L nhưng có xuất huyết.

- Tranexamic acid 0,25 g x 1-2 ống; tiêm bắp hoặc tĩnh mạch.

- Thrombopoietin.

c. Chống nhiễm trùng

- Điều trị kháng sinh theo kháng sinh đồ khi có nhiễm khuẩn.

- Nếu bạch cầu N ≤ 1G/L có thể dùng G-CFS.

- Giữ vệ sinh ăn uống, vệ sinh răng miệng, cơ thể…

4.4. Một số thuốc và phác đồ điều trị mới

a. Đơn trị liệu: có thể dùng riêng từng thuốc sau:

- Methylprednisolone: 1-1,5 mg/kg/ngày; dùng trong 3-4 tuần.

- Androgen: 0,5 - 1mg/kg/ngày; dùng trong 5-6 tháng.

- Cytarabin: 5-10mg/m²/ngày tiêm dưới da hoặc truyền tĩnh mạch 12 giờ 1 lần trong 2-3 tuần.

- Retinoic acid: 20-250 mg/m²; dùng trong 2-3 tháng.

- Azacitidin 75mg/m²/ngày; tiêm dưới da 1 lần/ ngày x 7 ngày, dùng 4 tuần 1 đợt.

- Decitabine: 20mg/m²/ngày truyền tĩnh mạch trên 1 giờ x 5 ngày, dùng 4 tuần 1 đợt.

- Thalidomide: Khởi đầu 100mg/ngày uống trước lúc đi ngủ tăng dần liều đến 400mg trong 1-2 tuần tiếp theo.

- Lenalidomide 10mg , uống ngày 1 lần x 21 ngày, dùng 4 tuần 1 đợt.

- Imatinib: (dùng cho MDS/MPD liên quan đến gen PDGFR) uống 400mg/ ngày.

- Antithymocyte globulin (ATG): 40mg/kg/ngày truyền tĩnh mạch 4 ngày liên tiếp.

- Cyclosporine: 5-6 mg/kg/ngày, uống.

- 9 nitrocamptothecin (9- NC): 2mg/m²; uống liên tục 5 ngày mỗi tuần dùng trong 4-6 tuần.

- Asenic trioxide: 0,25 mg/kg/ngày; uống liên tục 5 ngày mỗi tuần trong tuần 1 và tuần 2; lặp lại chu kỳ mỗi 4 tuần.

b. Phác đồ phối hợp

- Aclarubicin- cytosin arabinoside và G- CSF:

+ Aclarubicin: 14mg/m²/ngày; truyền tĩnh mạch; ngày 1 đến ngày 4.

+ Cytosin arabinoside: 10mg/m²/ngày; tiêm dưới da 12 giờ 1 lần; ngày 1 đến ngày 4.

+ G- CSF: 200 µg/m²/ngày; tiêm dưới da; ngày 1 đến ngày 4.

- PCD hoặc Amifostine- PCD:

+ Amifostine: 200-400 mg/m²; truyền tĩnh mạch 3 lần/tuần.

+ Pentoxifylline: 800mg x 3 lần/ngày.

+ Ciprofloxacine: 500mg x 2 lần/ngày.

+ Dexamethasone: 4 mg/ ngày vào buổi sáng.

- Topotecan- cytarabine:

+ Topotecan: 1,25 mg/m²; ngày 1 đến ngày 5.

+ Cytarabine: 1g/m²; tiêm dưới da ngày 1 đến ngày 5.

4.5. Thải sắt:

5. TIẾN TRIỂN VÀ TIÊN LƯỢNG

5.1. Tiến triển

Hội chứng rối loạn sinh tủy là bệnh khá nặng, dai dẳng và rất khó điều trị. Người bệnh có thể tử vong do các biến chứng như: nhiễm trùng, chảy máu, ứ sắt do truyền máu nhiều lần gây suy chức năng các cơ quan hoặc do chuyển thành lơ xê mi cấp.

5.2. Tiên lượng: theo hệ thống điểm tiên lượng quốc tế (IPSS: International prognostic scoring system) năm 1997 theo bảng sau:

Bảng hệ thống điểm tiên lượng theo tiêu chuẩn quốc tế

Tiêu chuẩn	Điểm
A. Blast trong tủy xương § < 5% § 5-10% § 11-20% § 21-30%	0 1 1,5 2
B. Bất thường di truyền học tế bào § Bình thường, Y-, 5q-, 20q- § Bất thường NST số 7, hoặc số 3, hoặc có nhiều bất thường NST phối hợp. § Có các bất thường di truyền khác.	0 1 0,5
C. Suy giảm các dòng tế bào máu: được định nghĩa là khi Hb < 10g/dl, Số lượng tuyệt đối bạch cầu trung tính < 1,5 G/L, số lượng tiểu cầu < 100G/L. § Không suy giảm hay chỉ bị suy giảm một dòng tế bào máu. § Suy giảm 2 hoặc 3 dòng tế bào máu.	0 0,5

Đánh giá tiên lượng như sau:

Điểm	Nhóm nguy cơ	Thời gian sống trung bình
0	Thấp	5,7 năm
0,5- 1,0	Trung bình 1	3,5 năm
1,5- 2,0	Trung bình 2	1,2 năm
2,5- 5,0	Cao	0,4 năm

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Nguyễn Anh Trí: Tiền Lơ xê mi và Lơ xê mi cấp, Nhà xuất bản Y học, 2010: p.59-140.

2. Nguyễn Thị Quỳnh Nga: Hội chứng rối loạn sinh tủy. Bài giảng sau đại học, Nhà xuất bản Y học, 2006: p.115-127.

3. Đỗ Trung Phấn: Hội chứng rối loạn sinh tủy. Tế bào gốc và bệnh lý tế bào gốc tạo máu chẩn đoán, phân loại, điều trị, Nhà xuất bản Y học, 2008: p.227-244.

4. Phạm Quang Vinh: Các hội chứng rối loạn sinh tủy và bất thường di truyền, Nhà xuất bản Y học. 2013: p.119-136.

5. Vũ Đức Bình, Nguyễn Anh Trí, Bùi Thị Mai An, Nguyễn Bá Khanh: Cập nhật xếp loại và điều trị hội chứng rối loạn sinh tủy. Một số chuyên đề Huyết học Truyền máu tập IV, Nhà xuất bản Y học. 2012: p. 277-295.

6. Nguyễn Thị Quỳnh Nga: Tổng quan về các phương pháp điều trị hội chứng rối loạn sinh tủy. Một số chuyên đề Huyết học Truyền máu tập I, Nhà xuất bản Y học. 2004: p. 112-127.

7. Nguyễn Công Khanh: Hội chứng loạn sản tủy. Huyết học lâm sàng nhi khoa, Nhà xuất bản Y học. 2004: p.195-202.

8. Nguyễn Đạt Anh, Nguyễn Lân Việt, Phạm Quang Vinh, Nguyễn Quốc Anh: Các thang điểm thiết yếu sử dụng trong lâm sàng, Nhà xuất bản Y học 2011: p.83-88.

9. Jason Gotlib, Lenn Fechter: 100 questions and answers about Myelodysplastic Symdromes: p.77-99.

10. Pocket Medicine Fourth edition, Myelodysplastic symdromes: p.5-14.

 

16. LƠ XÊ MI KINH DÒNG HẠT MONO

1. ĐẠI CƯƠNG

Lơ xê mi kinh dòng hạt mono (Chronic Myelo-Monocytic Leukemia - CMML) là một bệnh ung thư máu, được xếp loại như là một dưới nhóm subtype của Hội chứng rối loạn sinh tủy (MDS).

Đặc trưng bằng sự tăng cao số lượng bạch cầu mono trong máu ngoại vi và trong tủy xương.

2. CHẨN ĐOÁN

2.1. Lâm sàng: Các triệu chứng lâm sàng có thể gặp:

- Mệt mỏi, gầy sút cân, đổ mồ hôi về đêm;

- Thiếu máu;

- Xuất huyết do giảm tiểu cầu;

- Có thể gặp gan to, lách to, thâm nhiễm.

2.2. Xét nghiệm

a. Đặc điểm tế bào máu ngoại vi: Các bất thường trong một hoặc nhiều dòng tế bào máu, cụ thể:

- Số lượng bạch cầu:

+ Số lượng bạch cầu mono tăng cao dai dẳng (> 1G/l), tỷ lệ monocyte > 10%;

+ Số lượng blasts trong máu hoặc tủy xương < 20%;

+ Bạch cầu ưa base và bạch cầu ưa acid tăng nhẹ;

+ Hình thái bạch cầu đa nhân trung tính bất thường.

- Hồng cầu, huyết sắc tố giảm. Hồng cầu to, nhiều hồng cầu có chấm ưa base.

- Tiểu cầu thường giảm, kích thước to, nhỏ không đều.

b. Đặc điểm tế bào và tổ chức học tủy xương

- Tăng sinh dòng bạch cầu hạt, có tăng số lượng bạch cầu mono.

- Giảm dòng hồng cầu, có thể gặp hồng cầu khổng lồ, nguyên hồng cầu sắt vòng.

- Tăng sinh xơ trên 75% các trường hợp.

- Giảm sinh dòng mẫu tiểu cầu, hình thái rối loạn.

c. Các xét nghiệm khác bao gồm

- Hay gặp các bất thường NST: Monosomy 7 và trisomy 8; bất thường cấu trúc 12p, t(5;12) (q31;p12), thường kèm tăng bạch cầu ưa acid; bất thường 11q23 ít gặp (hay chuyển thành lơ xê mi cấp sớm).

- Xét nghiệm FISH: Gen BCR-ABL1 âm tính.

- Đột biến gen: Khoảng 1-4 % người bệnh có bất thường chuyển đoạn gen PDGFR-β và TEL.

- Xét nghiệm miễn dịch: Dương tính với CD33, CD13, CD14, CD64, CD68.

- Xét nghiệm sinh hóa máu: LDH và β2 microglobulin tăng cao.

2.3. Chẩn đoán xác định

Tiêu chẩn chẩn theo WHO (2008):

- Tăng bạch cầu mono máu ngoại vi dai dẳng >1 G/L (≥ 3 tháng);

- Không có NST Philadelphia hoặc gen BCR-ABL1;

- Không có gen PDGFRA hoặc PDGFRB (đặc biệt, trong các trường hợp tăng bạch cầu ưa acid);

- Blast ở máu ngoại vi và trong tủy < 20 %;

- Có ít nhất một trong các biểu hiện sau:

+ Rối loạn sinh sản của một hoặc nhiều dòng tế bào tủy.

+ Xuất hiện bất thường về di truyền tế bào hoặc bất thường di truyền phân tử mắc phải trong các tế bào tạo máu.

2.4. Chẩn đoán thể bệnh

- Lơ xê mi kinh dòng hạt mono -1: Blast < 5% ở máu ngoại vi và < 10% trong tủy xương.

- Lơ xê mi kinh dòng hạt mono -2: Blast từ 5-19% ở máu ngoại vi và từ 10-19% trong tủy xương.

- Lơ xê mi kinh dòng hạt mono có tăng bạch cầu ưa acid: tiêu chuẩn chẩn đoán Lơ xê mi kinh dòng hạt mono + bạch cầu ưa acid máu ngoại vi > 1,5G/L; xét nghiệm gen thường thấy có t(5;12).

2.5. Chẩn đoán phân biệt

- Tăng sinh mono nguyên nhân không phải bệnh lý ác tính (lao, bệnh nấm mạn tính, viêm nội tâm mạc…), thường có các triệu chứng biểu hiện bệnh chính kèm theo.

- Phân biệt các bệnh thuộc hội chứng tăng sinh tủy: Xơ tủy tiên phát, lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt (CML).

3. ĐIỀU TRỊ

3.1. Điều trị cụ thể

a. Một số thuốc có thể dùng

- Cytarabine liều thấp 10-30 mg/m²/ngày, tiêm dưới da 2 đến 8 tuần.

- Etoposide liều 100mg/ ngày hoặc 600mg/ tuần uống trong 3 đến 5 ngày.

- Hydroxyurea liều 0,5g đến 1g/ ngày duy trì số lượng bạch cầu từ 5-10G/L.

- Azacitidine và decitabine được cho phép sử dụng trong điều trị MDS, cũng có thể được sử dụng trong điều trị Lơ xê mi kinh dòng hạt mono:

+ Liều azacitidin 75mg/m²/ngày tiêm dưới da 7 ngày, chu kỳ 28 ngày, 6 chu kỳ.

+ Liều decitabine 15mg/m² truyền tĩnh mạch trong 3 đến 8 giờ dùng trong 3 ngày.

b. Ghép tế bào gốc trong điều trị Lơ xê mi kinh dòng hạt mono:

3.2. Điều trị triệu chứng

- Thiếu máu;

- Truyền khối tiểu cầu nếu tiểu cầu giảm ≤ 20G/L, hoặc khi số lượng tiểu cầu ≤ 50G/L nhưng lâm sàng có xuất huyết.

- Chú ý vấn đề quá tải sắt nếu truyền khối hồng cầu nhiều lần và kéo dài (xét nghiệm ferritin huyết thanh ≥ 500µG/L hoặc sau truyền ≥ 20 đơn vị máu), dùng các thuốc thải sắt, như Desferrioxamin hoặc Deferasirox.

- Dùng kháng sinh khi có nhiễm trùng (sốt, viêm họng, viêm phổi, viêm cơ…). Cần làm kháng sinh đồ để chỉ định kháng sinh cho phù hợp.

4. TIÊN LƯỢNG

Có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến khả năng sống sót của người bệnh. Thời gian sống trung bình là từ 12-24 tháng, khoảng 15-30% người bệnh Lơ xê mi kinh dòng hạt mono tiến triển thành Lơ xê mi cấp.

Các yếu tố tiên lượng nặng bao gồm:

- Thiếu máu: Hb < 100G/L;

- Tỷ lệ blast: ≥ 10%;

- Số lượng bạch cầu: ≥ 13G/L;

- Số lượng tiểu cầu: < 100G/L;

- LDH cao;

- Kích thước lách lớn.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Đỗ Trung Phấn, Tế bào gốc và bệnh lý tế bào gốc tạo máu, 2008: tr. 227-245.

2. Nguyễn Anh Trí, Tiền Lơ xê mi và Lơ xê mi cấp, NXB Y học, 2010: tr.59-140.

3. Am J Hematol. 2012 Jun; 87(6):610-619.

4. Alan F. ListAvery A. Sandberg Donald C. Doll. Myelodysplastic Syndromes. Wintrobe’s Clinical Hematology 12^th Edition. 2009: 1957-1977.

5. Bacher U, Haferlach T, Schnittgeer S, et al. Recent advances in diagnosis, molecular pathology and therapy or chronic myelomonocytic leukemia. Br J Hematol. 2011;153:149-167.

6. David G Oscier and Sally B Killick. The myelodysplastic syndromes. Postgraduate - Haematology. 2005: 662-678.

7. Malcovati L, Cazzola M. Myelodysplastic/myeloproliferative disorders. Hematological. 2008; 93(1); 4-6.

8. Orazi A, Germing U. The myelodysplastic/myeloproliferative neoplasm: myeloproliferative diseases with dysplasia feature. Leukemia. 2008;22(7):1308-1319.

9. Orazi A, Germing U, Brunning R, Brain B, Thiele J. Chronic Myelomonocytic Leukemia. Lyon: IARC press 2008.

10. Sameer A. Parikh and Ayalew Tefferi. Chronic myelomonocytic leukemia: 2012 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am. J. Hematol. 87:611- 619, 2012.

11. Symeonidi A, Vanblezen A, Mufti G, et all. Allogeneic stem cell transplantation in patients with chronic myelomonocytic leukemia: The impact of WHO classfication and of the conditioning regimen on the transplantation outcome. Annual Meeting of the EBMT 2010. Bone marrow transplantation 2010; 45(S240, Abtract P803).

 

17. THIẾU MÁU: CHẨN ĐOÁN, XẾP LOẠI VÀ XỬ TRÍ

1. ĐẠI CƯƠNG

Thiếu máu là tình trạng giảm lượng hemoglobin trong máu của người bệnh so với người cùng giới, cùng lứa tuổi và cùng điều kiện sống, gây ra các biểu hiện thiếu oxy ở các mô và tổ chức của cơ thể.

2. XẾP LOẠI THIẾU MÁU

Thiếu máu có thể được xếp loại dựa vào mức độ thiếu máu, diễn biến thiếu máu, nguyên nhân thiếu máu và đặc điểm hồng cầu. Mỗi cách xếp loại có ý nghĩa và ứng dụng khác nhau trong việc tiếp cận chẩn đoán và tìm nguyên nhân gây thiếu máu.

2.1. Theo mức độ: Chủ yếu dựa vào giá trị lượng huyết sắc tố. Hiện nay chưa có sự thống nhất trong việc xếp loại thiếu máu dựa trên lượng huyết sắc tố. Theo Tổ chức Y tế thế giới, thiếu máu nặng khi lượng huyết sắc tố < 80g/L.

2.2. Theo diễn biến: thiếu máu cấp tính và thiếu máu mạn tính:

- Thiếu máu cấp tính: Thiếu máu xuất hiện nhanh, trong thời gian ngắn, do nhiều nguyên nhân khác nhau như mất máu cấp tính, cơn tan máu, bệnh lơ xê mi cấp...

- Thiếu máu mạn tính: Thiếu máu xuất hiện chậm, từ từ và tăng dần trong nhiều tháng, ví dụ như thiếu máu trong các bệnh mạn tính như bệnh khớp mạn tính, bệnh ung thư, bệnh suy tủy xương, bệnh rối loạn sinh tủy…

2.3. Theo nguyên nhân

- Mất máu: Do chảy máu (xuất huyết tiêu hóa, trĩ, kinh nguyệt kéo dài, đái máu…).

- Tan máu: Do tăng quá trình phá hủy hồng cầu vì các nguyên nhân tại hồng cầu hoặc các nguyên nhân khác (tan máu bẩm sinh hoặc miễn dịch, sốt rét...).

- Giảm hoặc rối loạn quá trình sinh máu: Do tủy xương giảm sinh hoặc rối loạn quá trình sinh các tế bào máu (suy tủy xương, rối loạn sinh tủy, bệnh máu ác tính, ung thư di căn…) hoặc do cung cấp không đủ các yếu tố tạo máu (thiếu erythropoietin, thiếu acid amin, thiếu acid folic và vitamin B12, thiếu sắt…).

2.4. Theo các đặc điểm của dòng hồng cầu: Đây là cách xếp loại thường được sử dụng để giúp tiếp cận và chẩn đoán nguyên nhân gây thiếu máu.

- Dựa vào thể tích trung bình khối hồng cầu (MCV) để phân biệt hồng cầu to, nhỏ hay bình thường.

- Dựa vào lượng huyết sắc tố trung bình hồng cầu (MCH) và nồng độ huyết sắt tố trung bình của hồng cầu (MCHC) để phân biệt hồng cầu bình sắc hay nhược sắc.

- Dựa vào dải phân bố kích thước hồng cầu (RDW) để xác định độ đồng đều về kích thước của các hồng cầu.

- Dựa vào chỉ số hồng cầu lưới để xác định thiếu máu có khả năng hồi phục (tủy sản xuất hồng cầu bình thường) hay không hồi phục (tủy không còn khả năng sản xuất hồng cầu). Qua đó, định hướng nguyên nhân thiếu máu tại tủy xương hay ở ngoại vi.

3. CÁC BƯỚC TIẾP CẬN NGƯỜI BỆNH CÓ HỘI CHỨNG THIẾU MÁU

3.1. Thăm khám lâm sàng: Biểu hiện lâm sàng của thiếu máu là dấu hiệu thiếu oxy ở các mô và tổ chức. Triệu chứng có thể xuất hiện tùy theo mức độ thiếu máu và đáp ứng của cơ thể, bao gồm:

a. Triệu chứng cơ năng

- Mệt mỏi, hoa mắt, chóng mặt, giảm tập trung, chán ăn…

- Cảm giác tức ngực, khó thở nhất là khi gắng sức hoặc đi lại nhiều; cảm giác hồi hộp, đánh trống ngực…

b. Triệu chứng thực thể

- Da xanh, niêm mạc nhợt;

- Móng tay khô, dễ gãy; tóc khô, dễ rụng.

c. Các triệu chứng và yếu tố liên quan

- Yếu tố dịch tễ (tuổi, giới, nghề nghiệp…).

- Tiền sử bệnh, sử dụng thuốc và tiền sử gia đình đôi khi cũng cung cấp những thông tin có giá trị để định hướng chẩn đoán.

- Khám lâm sàng cần phải được thực hiện đầy đủ và kỹ càng, cần phát hiện các biểu hiện kèm theo thiếu máu như: Biểu hiện sốt, nhiễm khuẩn, vàng da, khám hệ thống gan, lách và hạch ngoại vi...

3.2. Đánh giá và phân tích kết quả xét nghiệm Tổng phân tích tế bào máu ngoại vi (bao gồm cả chỉ số Hồng cầu lưới)

Bước 1: Chẩn đoán xác định thiếu máu và mức độ thiếu máu dựa trên chỉ số huyết sắc tố.

Bước 2:

- Kiểm tra các chỉ số MCV, MCH và MCHC để xác định đặc điểm thiếu máu: là thiếu máu hồng cầu nhỏ/bình thường/to, thiếu máu bình sắc hay nhược sắc…

- Có thể tham khảo thêm chỉ số RDW.

- Kiểm tra chỉ số Hồng cầu lưới:

+ Chỉ số HC lưới giảm: có thể do tủy xương không sản xuất hồng cầu (do tổn thương tại tủy hoặc do thiếu hụt các yếu tố cần thiết để tạo máu).

+ Chỉ số HC lưới tăng: cần tìm các nguyên nhân ngoài tủy như tan máu hoặc mất máu mạn tính, tan máu bẩm sinh…

Bước 3: Đánh giá cẩn thận tiêu bản máu ngoại vi để hỗ trợ cho chẩn đoán.

4. CHẨN ĐOÁN NGUYÊN NHÂN THIẾU MÁU (tham khảo sơ đồ 1)

Sau khi đã xác định được đặc điểm thiếu máu của người bệnh, tiếp tục tiến hành thêm các xét nghiệm, thăm dò chuyên sâu để tìm nguyên nhân gây thiếu máu, ví dụ:

- Nhóm xét nghiệm đánh giá tan máu: Hóa sinh thường quy, test Coombs, định lượng các enzyme: G6PD, pyruvate kinase… Xác định các thành phần huyết sắc tố và sức bền hồng cầu.

- Tìm nguyên nhân mất máu: Soi dạ dày, soi đại-trực tràng…

- Nhóm xét nghiệm đánh giá các yếu tố tạo hồng cầu: Tình trạng dự trữ và vận chuyển sắt, acid folic, vitamin B12, erythropoietin…

- Xét nghiệm tủy đồ để đánh giá tình trạng giảm sinh tủy hay bệnh lý khác của tủy xương: Thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ, lơ xê mi cấp hay mạn, rối loạn sinh tủy…

- Đánh giá các biểu hiện hội chứng viêm trên xét nghiệm: Đo tốc độ máu lắng, định lượng CRP, fibrinogen…

- Các biểu hiện bệnh lý tự miễn: Kháng thể kháng nhân, kháng thể kháng chuỗi kép DNA…

- Tìm ký sinh trùng: sốt rét, giun móc…

5. NGUYÊN TẮC XỬ TRÍ THIẾU MÁU

- Xác định và điều trị theo nguyên nhân; phối hợp điều trị nguyên nhân và truyền bù khối hồng cầu.

- Chỉ định truyền chế phẩm khối hồng cầu dựa vào xét nghiệm huyết sắc tố và tình trạng lâm sàng.

- Duy trì lượng huyết sắc tố tối thiểu từ 80 G/L (những trường hợp có bệnh lý tim, phổi mạn tính nên duy trì từ 90 G/L).