Tiếng Anh
Pháp lý doanh nghiệp 
Thông tư 32/2018/TT-BYT về việc đăng ký lưu hành thuốc nguyên liệu làm thuốc
- Tóm tắt
- Nội dung
- VB gốc
- Tiếng Anh
- Hiệu lực
- VB liên quan
- Lược đồ
- Nội dung MIX
- Tổng hợp lại tất cả các quy định pháp luật còn hiệu lực áp dụng từ văn bản gốc và các văn bản sửa đổi, bổ sung, đính chính…
- Khách hàng chỉ cần xem Nội dung MIX, có thể nắm bắt toàn bộ quy định pháp luật hiện hành còn áp dụng, cho dù văn bản gốc đã qua nhiều lần chỉnh sửa, bổ sung.
- Tải về
Đây là tiện ích dành cho thành viên đăng ký phần mềm.
Quý khách vui lòng Đăng nhập tài khoản LuatVietnam và đăng ký sử dụng Phần mềm tra cứu văn bản.
- Báo lỗi
- Gửi liên kết tới Email
- In tài liệu
- Chia sẻ:
- Chế độ xem: Sáng | Tối
- Thay đổi cỡ chữ:17
- Chú thích màu chỉ dẫn
|
BỘ Y TẾ Số: 32/2018/TT-BYT |
CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Hà Nội, ngày 12 tháng 11 năm 2018 |
THÔNG TƯ
QUY ĐỊNH VIỆC ĐĂNG KÝ LƯU HÀNH THUỐC, NGUYÊN LIỆU LÀM THUỐC
Căn cứ Luật dược ngày 06 tháng 4 năm 2016;
Căn cứ Nghị định số 54/2017/NĐ-CP ngày 08 tháng 5 năm 2017 của Chính phủ quy định chi tiết một số điều và biện pháp thi hành Luật dược;
Căn cứ Nghị định số 75/2017/NĐ-CP ngày 20 tháng 6 năm 2017 của Chính phủ quy định chức năng, nhiệm vụ, quyền hạn và cơ cấu tổ chức của Bộ Y tế;
Căn cứ Nghị định số 155/2018/NĐ-CP ngày 12 tháng 11 năm 2018 của Chính phủ sửa đổi, bổ sung một số quy định liên quan đến điều kiện đầu tư kinh doanh thuộc phạm vi quản lý nhà nước của Bộ Y tế;
Theo đề nghị của Cục trưởng Cục Quản lý dược,
Bộ trưởng Bộ Y tế ban hành Thông tư quy định việc đăng ký lưu hành thuốc, nguyên liệu làm thuốc.
QUY ĐỊNH CHUNG
Trong Thông tư này, các từ ngữ dưới đây được hiểu như sau:
Hồ sơ đăng ký thuốc, nguyên liệu làm thuốc phải được viết bằng tiếng Việt hoặc tiếng Anh. Tờ hướng dẫn sử dụng thuốc và Tóm tắt đặc tính sản phẩm phải được viết bằng tiếng Việt.
Các tài liệu sau phải đóng thành các phần riêng và kèm 01 tờ thông tin sản phẩm:
Cơ sở đăng ký thuốc, nguyên liệu làm thuốc phải nộp phí liên quan đến đăng ký thuốc, nguyên liệu làm thuốc theo quy định của pháp luật hiện hành về phí và lệ phí.
Biệt dược gốc trước khi có thay đổi cơ sở sản xuất hoặc chuyển giao công nghệ tại Việt Nam theo quy định tại khoản 2, 3 Điều này vẫn được công nhận là biệt dược gốc.
- Cùng công thức bào chế;
- Cùng quy trình sản xuất;
- Cùng tiêu chuẩn chất lượng nguyên liệu;
- Cùng tiêu chuẩn chất lượng thuốc thành phẩm;
Nếu có bất kỳ thay đổi nào liên quan đến yêu cầu nêu trên, cơ sở đăng ký phải cung cấp dữ liệu chứng minh thuốc sản xuất tại Việt Nam tương đương về chất lượng so với thuốc trước khi chuyển giao công nghệ.
Cơ sở đăng ký thuốc có nhu cầu bảo mật dữ liệu đối với hồ sơ đăng ký thuốc thực hiện theo quy định tại Thông tư 05/2010/TT-BYT ngày 01 tháng 3 năm 2010 của Bộ trưởng Bộ Y tế hướng dẫn bảo mật dữ liệu thử nghiệm trong đăng ký thuốc và phải nêu rõ đề nghị trong đơn đăng ký theo Mẫu 6/TT ban hành kèm Thông tư này.
YÊU CẦU VỀ DỮ LIỆU LÂM SÀNG ĐỂ BẢO ĐẢM AN TOÀN, HIỆU QUẢ VÀ TIÊU CHÍ XÁC ĐỊNH TRƯỜNG HỢP MIỄN THỬ, MIỄN MỘT SỐ GIAI ĐOẠN THỬ THUỐC TRÊN LÂM SÀNG, THUỐC PHẢI THỬ LÂM SÀNG GIAI ĐOẠN 4 TẠI VIỆT NAM
Đối với thuốc hóa dược có hàm lượng, nồng độ, đường dùng, cách dùng, liều dùng, chỉ định, đối tượng bệnh nhân khác so với biệt dược gốc đã được cấp phép lưu hành tại Việt Nam hoặc có dạng bào chế mới ảnh hưởng đến sinh dược học của thuốc phải có hồ sơ lâm sàng theo quy định tại Điều 13 Thông tư này.
Thuốc hóa dược, vắc xin, sinh phẩm, thuốc dược liệu đã được cấp giấy đăng ký lưu hành tại Việt Nam có thay đổi, bổ sung liên quan đến dữ liệu lâm sàng so với hồ sơ đăng ký thuốc đã được phê duyệt, cơ sở đăng ký phải bổ sung dữ liệu lâm sàng theo quy định tại Phụ lục II ban hành kèm theo Thông tư này.
Thuốc chưa đáp ứng quy định tại Điều 13 Thông tư này được Bộ trưởng Bộ Y tế xem xét quyết định miễn một, một số giai đoạn thử thuốc trên lâm sàng (bao gồm cả miễn giảm dữ liệu lâm sàng) trên cơ sở ý kiến tư vấn của Hội đồng tư vấn cấp giấy đăng ký lưu hành thuốc, nguyên liệu làm thuốc khi thuộc một trong các trường hợp sau:
- Các chuyên luận liên quan đến tính an toàn, hiệu quả của thuốc được đề cập trong các dược điển, dược thư của Việt Nam hoặc của các nước trên thế giới;
- Các bài báo đánh giá về tính an toàn, hiệu quả của thuốc được đăng tải trên các tạp chí thuộc danh mục SCI (Science Citation Index) - Chỉ số trích dẫn khoa học và các dữ liệu lâm sàng tập hợp từ các công trình nghiên cứu công bố trong y văn khác;
- Báo cáo đánh giá tính an toàn, hiệu quả của đề tài khoa học và công nghệ cấp quốc gia, cấp bộ hoặc cấp tỉnh đã được nghiệm thu.
Thuốc dược liệu chưa đáp ứng quy định tại Điều 19 Thông tư này được Bộ trưởng Bộ Y tế xem xét quyết định việc miễn một, một số giai đoạn thử thuốc trên lâm sàng (bao gồm cả miễn giảm dữ liệu lâm sàng) trên cơ sở ý kiến tư vấn của Hội đồng tư vấn cấp giấy đăng ký lưu hành thuốc, nguyên liệu làm thuốc khi thuộc một trong các trường hợp sau:
Thuốc đã được cấp giấy đăng ký lưu hành nhưng cần đánh giá thêm về an toàn, hiệu quả trên cơ sở ý kiến tư vấn của Hội đồng tư vấn cấp giấy đăng ký lưu hành thuốc, nguyên liệu làm thuốc.
HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC, NGUYÊN LIỆU LÀM THUỐC
Trường hợp CPP được cấp bởi cơ quan quản lý dược phẩm nhưng không phải là cơ quan quản lý dược phẩm cấp quốc gia: Cơ sở đăng ký thuốc phải cung cấp tài liệu pháp lý chứng minh cơ quan này là cơ quan có thẩm quyền và cơ quan quản lý dược phẩm quốc gia tại nước đó không thực hiện việc cấp CPP theo quy định của pháp luật nước sở tại.
Trường hợp CPP được cấp bởi cơ quan không phải cơ quan quản lý dược phẩm: Cơ sở đăng ký thuốc phải cung cấp tài liệu chứng minh cơ quan này là cơ quan có thẩm quyền và cơ quan quản lý dược phẩm tại nước đó không thực hiện việc cấp CPP theo quy định của pháp luật nước sở tại.
- Công thức bào chế của thuốc, trong đó nêu rõ tên, thành phần, nồng độ, hàm lượng của từng dược chất, dược liệu, tá dược; đối với dạng bào chế viên nang mềm, viên nang cứng phải có thêm thông tin về thành phần công thức của vỏ nang;
- Tiêu chuẩn thành phẩm, tiêu chuẩn dược chất, dược liệu, tên, địa chỉ cơ sở sản xuất dược chất, dược liệu;
- Trường hợp thuốc có sự tham gia sản xuất bởi nhiều cơ sở sản xuất khác nhau thì CPP phải ghi rõ tên, địa chỉ, vai trò của từng cơ sở;
- Trường hợp CPP không có thông tin cơ sở sản xuất thuốc đáp ứng thực hành tốt sản xuất thuốc (GMP), cơ sở đăng ký phải nộp kèm giấy chứng nhận GMP của tất cả các cơ sở sản xuất đáp ứng quy định tại khoản 1, 2, 3 Điều này;
- Các phụ lục kèm theo CPP (nếu có) phải có xác nhận của cơ quan cấp CPP.
Trường hợp không có CPP đáp ứng quy định này, phải có báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học của thuốc được thực hiện tại cơ sở kinh doanh dịch vụ thử tương đương sinh học của thuốc tại Việt Nam hoặc tại các cơ sở thử tương tương sinh học mà Việt Nam công nhận theo quy định của Bộ trưởng Bộ Y tế hoặc theo các thỏa thuận quốc tế mà Việt Nam đã tham gia ký kết.
- Thuốc, vắc xin, sinh phẩm để đáp ứng nhu cầu cho quốc phòng, an ninh; phòng, chống dịch, bệnh, khắc phục hậu quả thiên tai, thảm họa, thuốc phục vụ cho chương trình y tế của nhà nước;
- Vắc xin dùng cho chương trình tiêm chủng mở rộng quốc gia mà trên thị trường không sẵn có vắc xin khác có khả năng thay thế về mặt số lượng, chất lượng, an toàn, hiệu quả hoặc chi phí sử dụng vắc xin;
- Các trường hợp đặc biệt khác có văn bản thỏa thuận, công nhận lẫn nhau giữa các cơ quan quản lý Nhà nước về Dược về điều kiện sản xuất, lưu hành thuốc, vắc xin, sinh phẩm.
Mỗi hồ sơ phải nộp kèm một giấy ủy quyền bản chính hoặc bản sao có chứng thực.
Mỗi hồ sơ phải nộp kèm một giấy ủy quyền bản chính hoặc bản sao có dấu xác nhận của văn phòng đại diện (trường hợp là cơ sở đăng ký nước ngoài) hoặc dấu xác nhận của cơ sở đăng ký trong nước.
Trường hợp tên, địa chỉ của cơ sở đăng ký trên Giấy phép thành lập Văn phòng đại diện tại Việt Nam khác với tên, địa chỉ trên Giấy tờ pháp lý của cơ sở đăng ký do cơ quan quản lý nhà nước có thẩm quyền nước ngoài cấp thì phải cung cấp tài liệu chứng minh.
Trường hợp cơ sở đăng ký thuốc đồng thời là cơ sở sản xuất thuốc ghi trên CPP thì không yêu cầu phải nộp Giấy tờ pháp lý theo quy định tại khoản này.
Trường hợp các nước không cấp giấy phép sản xuất, bán buôn, xuất khẩu, nhập khẩu thuốc, nguyên liệu làm thuốc thì phải có giấy phép thành lập hoặc đăng ký kinh doanh có phạm vi kinh doanh là ít nhất một trong các hình thức sau: sản xuất, bán buôn, xuất khẩu, nhập khẩu thuốc, nguyên liệu làm thuốc kèm theo giấy chứng nhận của cơ quan quản lý có thẩm quyền chứng nhận cơ sở đáp ứng điều kiện và đang hoạt động về dược hoặc một trong các giấy chứng nhận thực hành tốt sản xuất thuốc, thực hành tốt phân phối thuốc, thực hành tốt cung cấp thuốc, thực hành tốt bảo quản thuốc.
Đối với cơ sở đăng ký nguyên liệu làm thuốc, trường hợp nước sở tại không cấp giấy phép kinh doanh dược cho các cơ sở kinh doanh nguyên liệu làm thuốc, chấp nhận các giấy phép theo quy định của nước sở tại trong đó có nội dung xác định phạm vi kinh doanh của cơ sở là một trong các hình thức: sản xuất, bán buôn, xuất khẩu, nhập khẩu nguyên liệu làm thuốc.
Phiếu kiểm nghiệm phải bao gồm các thông tin sau: thông tin hành chính (tên, địa chỉ cơ sở sản xuất, số phiếu kiểm nghiệm, tên và chữ ký của người được giao trách nhiệm, ngày phát hành phiếu kiểm nghiệm) và thông tin về mẫu thuốc, nguyên liệu làm thuốc (tên sản phẩm, số lô, hạn dùng, tiêu chuẩn chất lượng áp dụng, chỉ tiêu chất lượng, yêu cầu chất lượng, kết quả kiểm nghiệm, kết luận về chất lượng lô sản phẩm).
Phiếu kiểm nghiệm, kết quả thẩm định tiêu chuẩn chất lượng, phương pháp kiểm nghiệm bằng thực nghiệm (đối với cơ sở sản xuất chưa đáp ứng GMP theo lộ trình của Bộ Y tế hoặc những trường hợp được Cục Quản lý Dược thông báo theo quy định tại Phụ lục III ban hành kèm theo Thông tư này) có xác nhận của cơ sở kiểm nghiệm thuốc của nhà nước đáp ứng GLP hoặc cơ sở kinh doanh dịch vụ kiểm nghiệm thuốc, nguyên liệu làm thuốc đã được cấp giấy chứng nhận đủ điều kiện kinh doanh phù hợp với phạm vi hoạt động phải là bản chính hoặc bản sao có chứng thực.
Tài liệu hành chính bao gồm:
Tài liệu chất lượng thực hiện theo hướng dẫn tại Phần II - ACTD hoặc Hợp phần 3-ICH-CTD và các quy định sau:
- 01 phiếu kiểm nghiệm nguyên liệu làm thuốc do cơ sở sản xuất thuốc thành phẩm kiểm nghiệm phải có đầy đủ các chỉ tiêu chất lượng với mức chất lượng tương đương hoặc chặt chẽ hơn mức chất lượng trong tiêu chuẩn của cơ sở sản xuất nguyên liệu;
- 01 phiếu kiểm nghiệm nguyên liệu làm thuốc do cơ sở sản xuất nguyên liệu kiểm nghiệm.
- Quy trình sản xuất thuốc đăng ký.
- Báo cáo thẩm định quy trình sản xuất (đối với các công đoạn sản xuất thực hiện tại bên nhận chuyển giao công nghệ).
- Báo cáo đánh giá sự phù hợp của quy trình phân tích (có thể thay thế bằng hồ sơ chuyển giao quy trình phân tích do bên chuyển giao công nghệ và bên nhận công nghệ phối hợp thực hiện).
- Số liệu phân tích lô (Phiếu kiểm nghiệm thành phẩm).
- Báo cáo nghiên cứu độ ổn định của thuốc đăng ký. Trường hợp thuốc trước khi chuyển giao công nghệ đã được cấp giấy đăng ký lưu hành tại Việt Nam hoặc đã có số liệu nghiên cứu độ ổn định phù hợp với các quy định tại Hướng dẫn ASEAN về nghiên cứu độ ổn định, chấp nhận dữ liệu nghiên cứu độ ổn định áp dụng đối với đăng ký thay đổi lớn hoặc thay đổi nhỏ (tùy thuộc vào nội dung thay đổi giữa thuốc trước khi chuyển giao công nghệ và thuốc đăng ký) theo hướng dẫn của ASEAN về nghiên cứu độ ổn định.
- Báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học của thuốc đăng ký (đối với thuốc đề nghị công bố là biệt dược gốc, thuốc có yêu cầu phải báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học theo quy định tại Thông tư số 08/2010/TT-BYT ngày 26 tháng 4 năm 2010 của Bộ trưởng Bộ Y tế Hướng dẫn báo cáo nghiên cứu sinh khả dụng, tương đương sinh học khi đăng ký thuốc hoặc thuốc không có yêu cầu phải báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học theo quy định của Bộ trưởng Bộ Y tế nhưng cơ sở đăng ký có đơn đề nghị phân loại là thuốc có chứng minh tương đương sinh học). Trường hợp đáp ứng đồng thời các điều kiện sau có thể thay thế bằng báo cáo nghiên cứu tương đương độ hòa tan giữa thuốc đăng ký và thuốc trước khi chuyển giao công nghệ:
+ Thuốc trước khi chuyển giao công nghệ đã được cấp giấy đăng ký lưu hành tại Việt Nam và đã được công bố là biệt dược gốc, thuốc có chứng minh tương đương sinh học.
+ Thuốc đăng ký phải tương tự thuốc trước khi chuyển giao công nghệ về công thức bào chế thuốc, nhà sản xuất nguyên liệu dùng trong sản xuất thuốc, tiêu chuẩn chất lượng và quy trình phân tích các nguyên liệu dùng trong sản xuất thuốc, quy trình sản xuất, loại trang thiết bị dùng trong sản xuất thuốc, điều kiện môi trường trong quá trình sản xuất thuốc. Các thay đổi liên quan đến các nội dung này nếu có phải thuộc các mức không yêu cầu phải nộp báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học của thuốc sau khi thay đổi theo các quy định tại các hướng dẫn nâng cỡ lô và thay đổi sau khi được cấp giấy đăng ký lưu hành đối với các thuốc dạng rắn dùng đường uống của US-FDA (SUPACs) và trong hồ sơ phải cung cấp kèm theo các tài liệu phù hợp với mỗi thay đổi quy định tại các hướng dẫn này.
Toàn bộ phần hồ sơ chất lượng của thuốc trước khi chuyển sang đóng gói thứ cấp tại Việt Nam theo hướng dẫn tại Phần II - ACTD hoặc Hợp phần 3-ICH-CTD trong trường hợp thuốc trước khi được chuyển giao chưa được cấp giấy đăng ký lưu hành tại Việt Nam.
- Tên dược chất (ghi theo tên chung quốc tế);
- Tên và địa chỉ cơ sở sản xuất dược chất, bán thành phẩm chứa dược chất;
- Tiêu chuẩn chất lượng và phương pháp kiểm nghiệm dược chất, bán thành phẩm chứa dược chất. Trường hợp thuốc đăng ký theo tiêu chuẩn Dược điển Việt Nam hoặc tiêu chuẩn dược điển tham chiếu theo quy định của Bộ Y tế thì chỉ ghi tên dược điển, phiên bản dược điển áp dụng hoặc ghi dược điển hiện hành;
- 01 Phiếu kiểm nghiệm dược chất, bán thành phẩm của cơ sở sản xuất dược chất, bán thành phẩm và 01 Phiếu kiểm nghiệm dược chất, bán thành phẩm của cơ sở sản xuất thuốc thành phẩm;
- Đối với dược chất ở dạng bán thành phẩm thì phải có thêm công thức bào chế và quy trình sản xuất bán thành phẩm chứa dược chất của cơ sở sản xuất bán thành phẩm.
- Mô tả và thành phần theo hướng dẫn tại Phần P.1-ACTD;
- Tiêu chuẩn chất lượng và phương pháp kiểm nghiệm thuốc thành phẩm. Trường hợp đăng ký theo tiêu chuẩn Dược điển Việt Nam hoặc tiêu chuẩn dược điển tham chiếu theo quy định của Bộ Y tế thì ghi tên dược điển, phiên bản dược điển hoặc ghi dược điển hiện hành;
- Sản xuất thành phẩm, bao gồm: công thức lô sản xuất; quy trình sản xuất và kiểm soát quy trình; kiểm soát các bước quan trọng và các sản phẩm trung gian.
- Phiếu kiểm nghiệm thành phẩm;
- Bao bì đóng gói sơ cấp: Mô tả hình thức, chất liệu và tiêu chuẩn chất lượng bao bì đóng gói sơ cấp.
- Độ ổn định của thuốc thành phẩm.
- Hồ sơ kỹ thuật chung ASEAN (ACTD);
- Hướng dẫn nghiên cứu độ ổn định;
- Hướng dẫn thẩm định quy trình sản xuất;
- Hướng dẫn thẩm định phương pháp phân tích;
- Hướng dẫn nghiên cứu sinh khả dụng và tương đương sinh học;
Tài liệu tiền lâm sàng thực hiện theo hướng dẫn tại Phần III-ACTD hoặc Hợp phần 4-ICH-CTD.
Đối với sinh phẩm probiotics (men tiêu hóa) có nguồn gốc, chủng vi khuẩn, nồng độ, hàm lượng, chỉ định, liều dùng tương tự sinh phẩm được cấp phép bởi một trong các cơ quan quản lý quy định tại khoản 9, 10 Điều 2 Thông tư này thì không phải nộp tài liệu tiền lâm sàng.
Tài liệu lâm sàng thực hiện theo hướng dẫn tại Phần IV-ACTD hoặc Hợp phần 5-ICH-CTD.
Đối với sinh phẩm probiotics (men tiêu hóa) có nguồn gốc, chủng vi khuẩn, nồng độ, hàm lượng, chỉ định, liều dùng tương tự sinh phẩm được cấp phép bởi một trong các cơ quan quản lý quy định tại khoản 9, 10 Điều 2 Thông tư này thì không yêu cầu tài liệu lâm sàng.
- Tài liệu quy định tại khoản 3 Điều 24 Thông tư này đối với cơ sở đăng ký của Việt Nam;
- Tài liệu quy định tại khoản 4, 5 Điều 24 Thông tư này đối với cơ sở đăng ký của nước ngoài;
- Tài liệu quy định tại khoản 6, 8, 10 Điều 24 Thông tư này đối với hồ sơ đăng ký thuốc nước ngoài.
- Tài liệu quy định tại khoản 3 Điều 24 Thông tư này đối với cơ sở đăng ký của Việt Nam;
- Tài liệu quy định tại khoản 4, 5 Điều 24 Thông tư này đối với cơ sở đăng ký của nước ngoài;
- Tài liệu quy định tại khoản 6, 8, 10 Điều 24 Thông tư này đối với hồ sơ đăng ký thuốc nước ngoài.
- Tài liệu quy định tại khoản 3 Điều 24 Thông tư này đối với cơ sở đăng ký của Việt Nam;
- Tài liệu quy định tại khoản 4, 5 Điều 24 Thông tư này đối với cơ sở đăng ký của nước ngoài;
- Tài liệu quy định tại khoản 6, 10 Điều 24 Thông tư này đối với hồ sơ đăng ký thuốc nước ngoài.
Trường hợp cơ sở đăng ký đã nộp thay đổi về hồ sơ hành chính trước thời điểm nộp hồ sơ gian hạn nhưng chưa được phê duyệt thì không phải nộp lại phần hồ sơ này trong hồ sơ gia hạn giấy đăng ký lưu hành.
- Các tài liệu hành chính theo quy định tại khoản 1, 2, 7, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 Điều 24 Thông tư này và các tài liệu sau:
+ Tài liệu quy định tại khoản 3 Điều 24 Thông tư này đối với cơ sở đăng ký của Việt Nam;
+ Tài liệu quy định tại khoản 4, 5 Điều 24 Thông tư này đối với cơ sở đăng ký của nước ngoài.
- Tài liệu chất lượng thực hiện theo quy định tại khoản 4 Điều 25 Thông tư này;
- Các tài liệu liên quan theo quy định tại Phụ lục II ban hành kèm Thông tư này đối với các trường hợp thuốc có thay đổi so với thuốc chuyển giao đã được cấp giấy đăng ký lưu hành.
- Hồ sơ của thuốc trước khi chuyển giao công nghệ thực hiện theo quy định tại khoản 1 hoặc khoản 2 Điều này và khoản 15 Điều 24 Thông tư này;
- Tài liệu chất lượng thực hiện theo quy định tại khoản 4 Điều 25 Thông tư này.
- Hồ sơ của thuốc trước khi đóng gói thứ cấp: Thực hiện theo quy định tại khoản 1 hoặc khoản 2 Điều này;
- Giấy chứng nhận GMP của cơ sở đóng gói thứ cấp tại Việt Nam;
- Tài liệu chất lượng thực hiện theo quy định tại khoản 5 Điều 25 Thông tư này.
- Tài liệu quy định tại khoản 3 Điều 24 Thông tư này đối với cơ sở đăng ký của Việt Nam;
- Tài liệu quy định tại khoản 4, 5 Điều 24 Thông tư này đối với cơ sở đăng ký của nước ngoài;
- Tài liệu quy định tại khoản 6, 8 Điều 24 Thông tư này đối với hồ sơ đăng ký thuốc nước ngoài.
- Đối với dược liệu không phải dạng bán thành phẩm dược liệu: thực hiện theo quy định tại Thông tư số 13/2018/TT-BYT ngày 15 tháng 5 năm 2018 của Bộ Y tế quy định về chất lượng dược liệu, thuốc cổ truyền.
- Đối với bán thành phẩm dược liệu áp dụng tương tự quy định về tiêu chuẩn chất lượng và phương pháp kiểm nghiệm đối với dược liệu không phải dạng bán thành phẩm dược liệu quy định tại Thông tư số 13/2018/TT-BYT ngày 15 tháng 5 năm 2018 của Bộ Y tế quy định về chất lượng dược liệu, thuốc cổ truyền.
- 01 Phiếu kiểm nghiệm dược liệu của cơ sở sản xuất thuốc thành phẩm.
- 01 Phiếu kiểm nghiệm bán thành phẩm dược liệu, cao dược liệu của cơ sở sản xuất bán thành phẩm dược liệu, cao dược liệu và 01 Phiếu kiểm nghiệm bán thành phẩm dược liệu, cao dược liệu của cơ sở sản xuất thuốc thành phẩm.
- Công thức cho đơn vị đóng gói nhỏ nhất: tên, hàm lượng, nồng độ, khối lượng, tiêu chuẩn áp dụng của từng thành phần có trong công thức cho một đơn vị đóng gói nhỏ nhất. Trường hợp sản xuất từ bán thành phẩm dược liệu, cao dược liệu phải ghi rõ khối lượng dược liệu tương ứng với bán thành phẩm dược liệu, cao dược liệu hoặc tỷ lệ cao dược liệu, bán thành phẩm dược liệu so với dược liệu ban đầu hoặc kèm theo hàm lượng (%) của dược chất, nhóm hợp chất đã định lượng được theo từng dược liệu.
- Công thức cho một lô sản xuất thuốc thành phẩm: ghi rõ tên, khối lượng, thể tích của từng thành phần trong công thức lô thuốc.
- Sơ đồ quy trình sản xuất thuốc: thể hiện đầy đủ các giai đoạn trong quá trình sản xuất thuốc bao gồm đường đi của nguyên liệu và phù hợp với mô tả quy trình sản xuất.
- Mô tả quy trình sản xuất thuốc: mô tả đầy đủ, chi tiết các bước thực hiện trong từng giai đoạn của quy trình sản xuất bao gồm đầy đủ các thông số kỹ thuật của từng giai đoạn.
- Danh mục trang thiết bị: tên thiết bị, thông số, mục đích sử dụng.
- Kiểm soát trong quá trình sản xuất: Mô tả đầy đủ, chi tiết các chỉ tiêu kiểm tra, kiểm soát đối với mỗi giai đoạn gồm tên chỉ tiêu, tiêu chuẩn chấp nhận, phương pháp kiểm soát, tần suất kiểm soát, số lượng mẫu lấy để kiểm soát.
- Công thức cho đơn vị đóng gói nhỏ nhất: tên, hàm lượng, nồng độ, khối lượng, tiêu chuẩn áp dụng của từng thành phần có trong công thức cho một đơn vị đóng gói nhỏ nhất. Trường hợp sản xuất từ bán thành phẩm dược liệu, cao dược liệu phải ghi rõ khối lượng dược liệu tương ứng với bán thành phẩm dược liệu, cao dược liệu hoặc tỷ lệ cao dược liệu, bán thành phẩm dược liệu so với dược liệu ban đầu hoặc kèm theo hàm lượng (%) của dược chất, nhóm hợp chất đã định lượng được theo từng dược liệu.
- Tiêu chuẩn thành phẩm: thực hiện theo quy định tại Thông tư số 11/2018/TT-BYT ngày 04 tháng 5 năm 2018 của Bộ Y tế quy định về chất lượng thuốc, nguyên liệu làm thuốc.
- Tài liệu quy định tại khoản 3 Điều 24 Thông tư này đối với cơ sở đăng ký của Việt Nam;
- Tài liệu quy định tại khoản 4, 5 Điều 24 Thông tư này đối với cơ sở đăng ký của nước ngoài;
- Tài liệu quy định tại khoản 6, 8, 10 Điều 24 Thông tư này đối với hồ sơ đăng ký thuốc nước ngoài.
- Tài liệu quy định tại khoản 3 Điều 24 Thông tư này đối với cơ sở đăng ký của Việt Nam;
- Tài liệu quy định tại khoản 4, 5 Điều 24 Thông tư này đối với cơ sở đăng ký của nước ngoài;
- Tài liệu quy định tại khoản 6, 10 Điều 24 Thông tư này đối với hồ sơ đăng ký thuốc nước ngoài.
Trường hợp cơ sở đăng ký đã nộp thay đổi về hồ sơ hành chính trước thời điểm nộp hồ sơ gian hạn nhưng chưa được phê duyệt thì không phải nộp lại phần hồ sơ này trong hồ sơ gia hạn giấy đăng ký lưu hành.
- Sơ đồ quy trình sản xuất: thể hiện đầy đủ các giai đoạn trong quá trình sản xuất bao gồm đường đi của nguyên liệu và phù hợp với mô tả quy trình sản xuất.
- Mô tả quy trình sản xuất: mô tả đầy đủ, chi tiết các bước thực hiện trong từng giai đoạn của quy trình sản xuất bao gồm đầy đủ các thông số kỹ thuật của từng giai đoạn.
- Danh mục trang thiết bị: tên thiết bị, thông số, mục đích sử dụng.
- Kiểm soát trong quá trình sản xuất: Mô tả đầy đủ, chi tiết các chỉ tiêu kiểm tra, kiểm soát đối với mỗi giai đoạn gồm tên chỉ tiêu, tiêu chuẩn chấp nhận, phương pháp kiểm soát, tần suất kiểm soát, số lượng mẫu lấy để kiểm soát.
- Đối với bán thành phẩm dược liệu áp dụng tương tự quy định về tiêu chuẩn chất lượng và phương pháp kiểm nghiệm đối với dược liệu không phải dạng bán thành phẩm dược liệu quy định tại Thông tư số 13/2018/TT-BYT ngày 15 tháng 5 năm 2018 của Bộ Y tế quy định về chất lượng dược liệu, thuốc cổ truyền.
- Đối với tá dược, vỏ nang: thực hiện theo quy định tại Thông tư số 11/2018/TT-BYT ngày 04 tháng 5 năm 2018 của Bộ Y tế quy định về chất lượng thuốc, nguyên liệu làm thuốc.
- Các tài liệu hành chính theo quy định tại khoản 1, 2, 7, 11, 13, 18 Điều 24 Thông tư này và các tài liệu sau:
- Tài liệu quy định tại khoản 3 Điều 24 Thông tư này đối với cơ sở đăng ký của Việt Nam;
- Tài liệu quy định tại khoản 4, 5 Điều 24 Thông tư này đối với cơ sở đăng ký của nước ngoài;
- Tài liệu quy định tại khoản 8, 10, 12 Điều 24 Thông tư này đối với hồ sơ đăng ký nguyên liệu sản xuất tại nước ngoài.
- Tài liệu quy định tại khoản 3 Điều 24 Thông tư này đối với cơ sở đăng ký của Việt Nam;
- Tài liệu quy định tại khoản 4, 5 Điều 24 Thông tư này đối với cơ sở đăng ký của nước ngoài;
- Tài liệu quy định tại khoản 10, 12 Điều 24 Thông tư này đối với trường hợp nguyên liệu sản xuất tại nước ngoài.
Trường hợp cơ sở đăng ký đã nộp thay đổi về hồ sơ hành chính trước thời điểm nộp hồ sơ gian hạn nhưng chưa được phê duyệt thì không phải nộp lại phần hồ sơ này trong hồ sơ gia hạn giấy đăng ký lưu hành.
THỦ TỤC CẤP, GIA HẠN, THAY ĐỔI, BỔ SUNG GIẤY ĐĂNG KÝ LƯU HÀNH THUỐC, NGUYÊN LIỆU LÀM THUỐC; TRÌNH TỰ THẨM ĐỊNH HỒ SƠ NHẬP KHẨU THUỐC CHƯA CÓ GIẤY ĐĂNG KÝ LƯU HÀNH
Hồ sơ đăng ký thuốc được thẩm định theo quy trình thẩm định rút gọn khi đáp ứng đồng thời các điều kiện sau:
- Cấp, không cấp giấy đăng ký lưu hành thuốc, nguyên liệu làm thuốc;
- Gia hạn, không gia hạn giấy đăng ký lưu hành thuốc, nguyên liệu làm thuốc;
- Phê duyệt, không phê duyệt thay đổi lớn giấy đăng ký lưu hành thuốc đối với nội dung thay đổi về chỉ định, liều dùng, đối tượng dùng thuốc;
- Công bố, không công bố biệt dược gốc, thuốc có báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học;
- Cấp, không cấp giấy phép nhập khẩu thuốc chưa có giấy đăng ký lưu hành;
- Các trường hợp khác do Cục Quản lý Dược đề xuất để đáp ứng nhu cầu cấp thiết trong phòng bệnh, chữa bệnh.
Cơ sở đăng ký thông báo bằng văn bản về Cục Quản lý Dược trường hợp có các thông tin cập nhật liên quan đến an toàn, hiệu quả của thuốc so với hồ sơ đăng ký đã nộp và đang trong thời gian thẩm định.
Thời gian kể từ khi có văn bản thông báo của Cục Quản lý Dược đến khi cơ sở đăng ký nộp tài liệu bổ sung không được tính vào thời hạn quy định tại khoản 5 Điều 56 Luật dược.
Trình tự xem xét tài liệu bổ sung được thực hiện theo quy định tại khoản 1 Điều này.
Thời gian thẩm định là không quá 30 ngày đối với các hồ sơ không yêu cầu dữ liệu lâm sàng, tài liệu chứng minh tương tự so với sinh phẩm tham chiếu, hoặc không quá 60 ngày đối với đối với các hồ sơ yêu cầu dữ liệu lâm sàng hoặc tài liệu chứng minh tương tự so với sinh phẩm tham chiếu kể từ ngày Cục Quản lý Dược chuyển hồ sơ cho chuyên gia thẩm định hoặc đơn vị thẩm định;
- Cục Quản lý Dược tổng hợp ý kiến thẩm định của chuyên gia thẩm định hoặc đơn vị thẩm định và xem xét các thông tin liên quan để đề xuất việc cấp, chưa cấp hoặc không cấp giấy phép nhập khẩu thuốc chưa có giấy đăng ký lưu hành.
- Đối với hồ sơ cần phải trình Hội đồng theo quy định tại điểm c khoản 4 Điều 37 Thông tư này, Cục Quản lý Dược trình Hội đồng trong phiên họp gần nhất;
- Đối với hồ sơ Cục Quản lý Dược đề xuất chưa cấp, Cục Quản lý Dược có văn bản trả lời và nêu rõ lý do.
Đối với hồ sơ Hội đồng tư vấn cấp giấy đăng ký lưu hành thuốc, nguyên liệu làm thuốc có yêu cầu sửa đổi, bổ sung và không yêu cầu phải trình lại Hội đồng lần sau, Cục Quản lý Dược thông báo cho cơ sở sửa đổi, bổ sung; trường hợp hồ sơ sửa đổi, bổ sung thẩm định đạt yêu cầu, Cục Quản lý Dược thực hiện việc cấp phép mà không phải trình lại Hội đồng.
Cơ sở đăng ký thông báo bằng văn bản về Cục Quản lý Dược trường hợp có các thông tin cập nhật liên quan đến an toàn, hiệu quả của thuốc so với hồ sơ đăng ký đã nộp và đang trong thời gian thẩm định.
Thời gian kể từ khi có văn bản thông báo của Cục Quản lý Dược đến khi cơ sở đăng ký nộp tài liệu bổ sung không được tính vào thời hạn quy định tại khoản 5 Điều 56 Luật dược.
Trình tự xem xét tài liệu bổ sung được thực hiện theo quy định tại khoản 1 Điều này.
Trong thời hạn 03 tháng kể từ ngày nhận đủ hồ sơ, Cục Quản lý Dược công bố biệt dược gốc, thuốc có báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học, Cục Quản lý Dược phê duyệt nội dung thay đổi lớn về chỉ định, liều dùng, đối tượng dùng thuốc. Trường hợp không phê duyệt hoặc chưa phê duyệt, Cục Quản lý Dược có văn bản trả lời và nêu rõ lý do. Thời gian các bước được quy định, cụ thể như sau:
Trong thời hạn 03 tháng kể từ ngày nhận đủ hồ sơ, Cục Quản lý Dược phê duyệt nội dung thay đổi, bổ sung. Trường hợp không phê duyệt hoặc chưa phê duyệt, Cục Quản lý Dược có văn bản trả lời và nêu rõ lý do. Thời gian các bước được quy định, cụ thể như sau:
Trong thời hạn 15 ngày làm việc kể từ ngày nhận đủ hồ sơ, Cục Quản lý Dược phê duyệt thay đổi, bổ sung giấy đăng ký lưu hành đối với hồ sơ đạt yêu cầu; có văn bản trả lời đối với hồ sơ thẩm định chưa đạt, không đạt và nêu rõ lý do.
Cơ sở đăng ký thông báo bằng văn bản về Cục Quản lý Dược trường hợp có các thông tin cập nhật liên quan đến an toàn, hiệu quả của thuốc so với hồ sơ đăng ký đã nộp và đang trong thời gian thẩm định.
Thời gian kể từ khi có văn bản thông báo của Cục Quản lý Dược đến khi cơ sở đăng ký nộp tài liệu bổ sung không được tính vào thời hạn quy định tại khoản 5 Điều 56 Luật dược.
Trình tự xem xét tài liệu bổ sung được thực hiện theo quy định tại khoản 1, 2, 3 Điều này.
- Thay đổi thông tin cơ sở nhập khẩu thuốc, nguyên liệu làm thuốc ghi trên nhãn hoặc tờ hướng dẫn sử dụng thuốc;
- Sửa lỗi chính tả trên nhãn, tờ hướng dẫn sử dụng thuốc;
- Thay đổi bố cục trình bày các mục trong tờ hướng dẫn sử dụng thuốc nhưng không thay đổi nội dung tờ hướng dẫn sử dụng thuốc đã được phê duyệt;
- Bổ sung thông tin về tiêu chuẩn chất lượng trên nhãn, hướng dẫn sử dụng thuốc theo hồ sơ đã được Cục Quản lý Dược phê duyệt;
- Các nội dung thay đổi, bổ sung theo đúng văn bản của Cục Quản lý Dược về việc thông báo kết quả thẩm định hồ sơ đăng ký thuốc, nguyên liệu làm thuốc.
Cơ sở đăng ký thông báo bằng văn bản về Cục Quản lý Dược trường hợp có các thông tin cập nhật liên quan đến an toàn, hiệu quả của thuốc, nguyên liệu làm thuốc so với hồ sơ đăng ký đã nộp và đang trong thời gian thẩm định.
Thời gian kể từ khi có văn bản thông báo của Cục Quản lý Dược đến khi cơ sở đăng ký nộp tài liệu bổ sung không được tính vào thời hạn quy định tại khoản 5 Điều 56 Luật dược.
Trình tự xem xét tài liệu bổ sung được thực hiện theo quy định tại khoản 1 Điều này.
THU HỒI GIẤY ĐĂNG KÝ LƯU HÀNH, NGỪNG NHẬN HỒ SƠ CẤP, GIA HẠN GIẤY ĐĂNG KÝ LƯU HÀNH
- Đơn đề nghị thu hồi giấy đăng ký lưu hành thuốc, nguyên liệu làm thuốc tại Việt Nam của cơ sở sản xuất hoặc cơ sở đăng ký thuốc, nguyên liệu làm thuốc theo Mẫu 1/TT ban kèm theo Thông tư này;
- Bản chính giấy đăng ký lưu hành;
- Các tài liệu chứng minh (nếu có).
Trong thời hạn không quá 30 ngày kể từ ngày có quyết định thu hồi thuốc của cơ quan quản lý có thẩm quyền, Cục Quản lý Dược ra quyết định thu hồi giấy đăng ký lưu hành thuốc, nguyên liệu làm thuốc.
Trong thời hạn không quá 10 ngày kể từ ngày cơ quan quản lý có thẩm quyền của Việt Nam hoặc kể từ ngày nhận được thông báo của Tổ chức Y tế Thế giới hoặc của nước xuất xứ khuyến cáo thuốc không an toàn, hiệu quả cho người sử dụng hoặc cơ quan có thẩm quyền của nước ngoài thu hồi giấy chứng nhận sản phẩm, Cục Quản lý Dược ra quyết định thu hồi giấy đăng ký lưu hành thuốc, nguyên liệu làm thuốc.
Trong thời hạn không quá 30 ngày kể từ ngày có kết luận bằng văn bản của cơ quan quản lý có thẩm quyền về việc hồ sơ của thuốc đã được cấp giấy đăng ký lưu hành là hồ sơ giả mạo hoặc thuốc, nguyên liệu làm thuốc được sản xuất không đúng địa chỉ theo hồ sơ đăng ký, Cục Quản lý Dược ra quyết định thu hồi giấy đăng ký lưu hành thuốc, nguyên liệu làm thuốc.
Trong thời hạn không quá 20 ngày kể từ ngày nhận đủ hồ sơ theo quy định tại khoản 2 Điều này, Cục Quản lý Dược ra quyết định thu hồi giấy đăng ký lưu hành thuốc, nguyên liệu làm thuốc. Trường hợp chưa đồng ý với đề nghị thu hồi của cơ sở, Cục Quản lý Dược có văn bản trả lời và nêu rõ lý do.
NGUYÊN TẮC TỔ CHỨC, HOẠT ĐỘNG CỦA CHUYÊN GIA THẨM ĐỊNH VÀ HỘI ĐỒNG TƯ VẤN CẤP GIẤY ĐĂNG KÝ LƯU HÀNH THUỐC, NGUYÊN LIỆU LÀM THUỐC
Chủ tịch Hội đồng hoặc người được Chủ tịch Hội đồng ủy quyền chủ trì họp Hội đồng kết luận trên cơ sở có ít nhất 2/3 ý kiến của các thành viên tham dự hợp đồng thuận. Các ý kiến chưa đồng thuận với kết luận của Hội đồng được bảo lưu.
Ý kiến của các thành viên Hội đồng và kết luận của Hội đồng phải được thể hiện trong biên bản họp Hội đồng, kể cả ý kiến chưa đồng thuận với kết luận của Hội đồng.
Trường hợp đã quá thời hạn gửi xin ý kiến, Chủ tịch Hội đồng hoặc người được ủy quyền đưa ra kết luận của Hội đồng khi có ít nhất 2/3 số thành viên đã gửi ý kiến gửi về Thường trực Hội đồng để tổng hợp.
Ý kiến kết luận của Hội đồng dựa trên cơ sở ý kiến đồng thuận của ít nhất 2/3 thành viên đã có ý kiến gửi về Thường trực Hội đồng và trên cơ sở báo cáo tổng hợp và đề xuất của Cục Quản lý Dược;
Ý kiến kết luận của Hội đồng được thể hiện bằng Phiếu trình ghi ý kiến kết luận của Chủ tịch Hội đồng hoặc của người được Chủ tịch Hội đồng ủy quyền.
ĐIỀU KHOẢN THI HÀNH
Trong thời hạn 20 ngày, kể từ ngày nhận đơn đề nghị, Cục Quản lý Dược có văn bản trả lời.
Trong trường hợp các văn bản quy phạm pháp luật và các quy định được viện dẫn trong Thông tư này có sự thay đổi, bổ sung hoặc được thay thế thì áp dụng theo văn bản quy phạm pháp luật mới.
Ngoài các hình thức trên, Cục Quản lý Dược công khai nội dung vi phạm của cơ sở trên trang thông tin điện tử của Cục Quản lý Dược, đồng thời thông báo tới cơ quan Thanh tra và các cơ quan chức năng có thẩm quyền để xem xét, xử lý theo quy định của pháp luật;
Trong quá trình thực hiện nếu có khó khăn, vướng mắc, các cơ quan, tổ chức, cá nhân phản ánh về Bộ Y tế (Cục Quản lý Dược) để xem xét giải quyết./.
|
Nơi nhận: |
KT. BỘ TRƯỞNG |
PHỤ LỤC I
BỘ HỒ SƠ KỸ THUẬT CHUNG ASEAN (ACTD) VÀ CÁC HƯỚNG DẪN KỸ THUẬT
(Ban hành kèm theo Thông tư số /2018/TT-BYT ngày tháng năm 2018)
MỤC LỤC TÀI LIỆU
PHẦN I. BỘ HỒ SƠ KỸ THUẬT CHUNG ASEAN (ACTD)
I. Lời mở đầu
II. Bố cục bộ hồ sơ kỹ thuật chung ASEAN (ACTD)
III. Hồ sơ hành chính
IV. Hồ sơ chất lượng
V. Hồ sơ tiền lâm sàng
VI. Hồ sơ lâm sàng
PHẦN II. CÁC HƯỚNG DẪN KỸ THUẬT CỦA ASEAN VÀ CÁC THUẬT NGỮ TRONG HỒ SƠ KỸ THUẬT
I. Hướng dẫn nghiên cứu độ ổn định của thuốc.
II. Hướng dẫn thẩm định quy trình sản xuất.
III. Hướng dẫn thẩm định phương pháp phân tích.
IV. Hướng dẫn nghiên cứu sinh khả dụng và tương đương sinh học.
V. Các thuật ngữ dùng trong hồ sơ kỹ thuật.
LỜI MỞ ĐẦU
Hồ sơ kỹ thuật chung ASEAN (ACTD) là một hướng dẫn về một mẫu thống nhất trong chuẩn bị các hồ sơ kỹ thuật chung (CTD) có bố cục tốt để nộp cho các cơ quan quản lý của các nước ASEAN để đăng ký dược phẩm dùng cho người. Hướng dẫn này mô tả một mẫu CTD giúp làm giảm đáng kể thời gian và nguồn lực cần thiết cho việc chuẩn bị những hồ sơ đăng ký thuốc, và trong tương lai sẽ giúp giảm gánh nặng trong việc chuẩn bị hồ sơ điện tử. Việc xét duyệt và liên lạc của các cơ quan quản lý với các cơ sở đăng ký sẽ được hỗ trợ bằng một bộ tài liệu chuẩn với các nội dung thống nhất.
Hướng dẫn này chỉ minh họa một mẫu phù hợp các dữ liệu sẽ nộp. Tuy nhiên, cơ sở đăng ký có thể điều chỉnh nếu cần thiết để có được một dạng trình bày tối ưu các thông tin kỹ thuật nhằm tạo điều kiện cho việc đọc hiểu và thẩm định kết quả trong đăng ký thuốc.
Trong suốt toàn bộ ACTD, việc trình bày thông tin không được phép đa nghĩa mập mờ mà phải rõ ràng, sao cho có thể thẩm định những dữ liệu cơ bản và giúp các chuyên gia thẩm định nhanh chóng tiếp cận và nắm bắt nội dung của hồ sơ. Các bảng biểu và văn bản phải được trình bày canh lề sao cho có thể in ra được trên giấy khổ A4 hoặc cỡ 8,5x11cm. Lề bên trái phải đủ rộng để thông tin không bị che lấp khi đóng gáy. Kiểu chữ và cỡ chữ (Times New Roman, cỡ 12) áp dụng cho phần văn bản và phần bảng biểu phải đủ lớn để dễ đọc, kể cả sau khi photo. Mỗi trang phải được đánh số, trang đầu ở mỗi phần được đánh số 1. Với mỗi phần tài liệu, cần có phần chú giải từ viết tắt và thuật ngữ kỹ thuật nếu chúng được sử dụng lần đầu ở mỗi phần. Mục lục tài liệu tham khảo phải được trích dẫn theo đúng Tuyên ngôn Vancouver 1979 về Quy định thống nhất đối với các trích dẫn trên Tạp chí Y – Sinh học.
BỐ CỤC ACTD
ACTD được bố cục thành bốn phần như sau:
Phần I: Hồ sơ hành chính
Mục A: Lời giới thiệu
Mục B: Mục lục tài liệu tổng quan của Hồ sơ Kỹ thuật chung ASEAN
Mục C: Đơn xin đăng ký, mẫu nhãn, thông tin kê đơn
Phần II: Hồ sơ chất lượng
Mục A: Mục lục tài liệu
Mục B: Tóm tắt tổng quan về chất lượng
Mục C: Nội dung số liệu
Phần III: Hồ sơ tiền lâm sàng
Mục A: Mục lục tài liệu
Mục B: Tổng quan về đánh giá tiền lâm sàng
Mục C: Tóm tắt bằng văn bản và bảng biểu về tiền lâm sàng
Mục D: Các báo cáo nghiên cứu tiền lâm sàng
Phần IV: Hồ sơ lâm sàng
Mục A: Mục lục tài liệu
Mục B: Tổng quan về lâm sàng
Mục C: Tóm tắt về lâm sàng
Mục D: Bảng danh mục tất cả các nghiên cứu lâm sàng
Mục E: Các báo cáo nghiên cứu lâm sàng
Mục F: Danh mục các tài liệu tham khảo chủ yếu
Theo mô hình thì hồ sơ ACTD như sau:
Các báo cáo nghiên cứu lâm sàng và tiền lâm sàng có thể được miễn đối với những sản phẩm đã được cấp đăng ký lưu hành ở “các nước tham khảo” – là những nước có hệ thống thẩm định thuốc và được công nhận bởi cơ quan quản lý dược các nước ASEAN.
GIỚI THIỆU TỔNG QUAN
Phần I: Mục lục tài liệu, tài liệu hành chính và thông tin sản phẩm
Phần I đầu tiên sẽ có phần Mục lục tài liệu tổng quan của toàn bộ bộ hồ sơ kỹ thuận chung ASEAN (ACTD) để cung cấp về cơ bản những nội dung thông tin có trong hồ sơ. Tiếp đến phần thứ hai là Tài liệu hành chính trong đó phải có các tài liệu cụ thể chi tiết đi cùng nhau, ví dụ như đơn xin đăng ký lưu hành, mẫu nhãn, tờ hướng dẫn sử dụng… Phần cuối là Thông tin sản phẩm trong đó có các thông tin cần thiết, kể cả thông tin cho kê đơn, cơ chế tác động, tác dụng phụ của sản phẩm …
Phần này cũng nên có phần giới thiệu chung về dược phẩm, bao gồm nhóm dược lý và cơ chế tác động của thuốc.
Phần II: Hồ sơ chất lượng
Phần II cần đưa ra một phần Tóm tắt chung sau đó đến các Báo cáo nghiên cứu. Tài liệu về kiểm tra chất lượng phải được trình bày càng chi tiết càng tốt.
Phần III: Hồ sơ tiền lâm sàng
Phần III cần cung cấp một Tổng quan về tiền lâm sàng, sau đó là các Tóm tắt về tiền lâm sàng bằng văn bản và bảng biểu. Tài liệu của phần này không yêu cầu đối với sản phẩm generic, sản phẩm có thay đổi nhỏ và một số sản phẩm có thay đổi lớn. Đối với các nước thành viên ASEAN, có thể không cần quy định các báo cáo nghiên cứu trong phần này đối với các sản phẩm có chứa dược chất mới (NCE), sản phẩm công nghệ sinh học và các sản phẩm có thay đổi lớn khác nếu sản phẩm gốc đã được đăng ký và cấp phép lưu hành ở các nước tham khảo. Vì thế, nếu cơ quan quản lý có nhu cầu về báo cáo nghiên cứu cụ thể nào thì có thể yêu cầu nộp tài liệu đó.
Phần IV: Hồ sơ lâm sàng
Phần IV cần đưa ra được Tổng quan về lâm sàng và Tóm tắt lâm sàng. Tài liệu trong phần này không cần quy định đối với sản phẩm generic, sản phẩm có những thay đổi nhỏ và một số sản phẩm có thay đổi lớn. Đối với các nước thành viên ASEAN, có thể không cần quy định các báo cáo nghiên cứu trong phần này đối với các sản phẩm có chứa dược chất mới (NCE), sản phẩm công nghệ sinh học và các sản phẩm có thay đổi lớn khác nếu sản phẩm gốc đã được đăng ký và cấp phép lưu hành ở các nước tham khảo. Vì thế, nếu cơ quan quản lý nào có nhu cầu báo cáo nghiên cứu cụ thể nào thì có thể yêu cầu nộp tài liệu đó.
HỒ SƠ KỸ THUẬT ASEAN (ACTD) TRONG ĐĂNG KÝ THUỐC DÙNG CHO NGƯỜI
PHẦN I: HỒ SƠ HÀNH CHÍNH VÀ THÔNG TIN SẢN PHẨM
(Phần này không thuộc phạm vi hòa hợp của ASEAN. Các nước có hướng dẫn riêng. Đề nghị xem hướng dẫn cụ thể tại Điều 28 Thông tư quy định việc đăng ký thuốc)
HỒ SƠ KỸ THUẬT CHUNG CỦA ASEAN (ACTD) SỬ DỤNG CHO ĐĂNG KÝ DƯỢC PHẨM DÙNG CHO NGƯỜI
PHẦN II: CHẤT LƯỢNG
MỤC LỤC HỒ SƠ
Phạm vi áp dụng của hướng dẫn
Chương A: Mục Lục
Chương B: Tóm tắt tổng thể về chất lượng
Chương C: Phần nội dung chính
1. Dược chất
2. Thành phẩm
Chương D: tài liệu tham khảo chủ yếu
MỘT SỐ TỪ VIẾT TẮT TRONG TÀI LIỆU
NCE : Chất hóa học mới (dược chất mới)
BIOTECH : Sản phẩm công nghệ sinh học
MaV : Thay đổi lớn
MiV : Thay đổi nhỏ
G : Thuốc Generic
PHẠM VI ÁP DỤNG CỦA HƯỚNG DẪN
Tài liệu này nhằm đưa ra một hướng dẫn về một mẫu hồ sơ đăng ký dược phẩm theo các yêu cầu kỹ thuật chung của ASEAN (ACTR). Mẫu này dùng cho các dược chất mới (NCE), sản phẩm công nghệ sinh học (Biotech), thay đổi lớn (MaV), thay đổi nhỏ (MiV) và sản phẩm generic (G). Để xác định tính khả thi của mẫu này đối với một loại sản phẩm cụ thể, cơ sở đăng ký cần tham khảo ý kiến của các cơ quan quản lý thuốc quốc gia có liên quan. Phần “Nội dung chính” của hướng dẫn này chỉ đơn thuần cho biết các thông tin về sản phẩm phải đặt ở đâu. Hướng dẫn này không đề cập đến loại hình cũng như phạm vi của số liệu hỗ trợ, mà chúng tuỳ thuộc vào hướng dẫn quốc gia cũng như các tài liệu tham khảo quốc tế chủ yếu (dược điển)
Đối với NCE và Biotech, xin tham khảo thêm các hướng dẫn của ICH có liên quan.
CHƯƠNG A: MỤC LỤC
Cần có một mục lục nội dung của hồ sơ xin đăng ký.
CHƯƠNG B: TÓM TẮT TỔNG THỂ VỀ CHẤT LƯỢNG
|
Số TT |
CÁC THÔNG SỐ |
NỘI DUNG CỦA CÁC THÔNG SỐ |
YÊU CẦU |
||||
|
NCE |
Biotech |
MaV |
MiV |
G |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
S |
Dược chất |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
S 1 |
Thông tin chung |
|
|
|
|
|
|
|
|
1.1 Danh pháp |
- Thông tin từ S 1 |
v |
v |
v* |
|
v |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
1.2 Cấu trúc |
- Công thức cấu trúc, bao gồm cả hóa học lập thể tuyệt đối và tương đối, công thức phân tử và khối lượng phân tử tương đối. |
v |
|
|
|
v |
|
|
|
- Chuỗi axit amin chỉ rõ vị trí các nhóm glycosyl hóa hoặc các biến đổi hậu dịch mã khác và khối lượng phân tử tương đối. |
|
v |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
1.3 Đặc tính chung |
- Đặc tính lý hóa và các đặc tính có liên quan khác kể cả hoạt tính sinh học đối với sản phẩm công nghệ sinh học. |
v |
v |
v* |
|
v |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
S 2 |
Sản xuất |
|
|
|
|
|
|
|
|
2.1 Nhà sản xuất |
- Tên và địa chỉ của nhà sản xuất. |
v |
v |
|
|
v |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2.2 Mô tả quá trình sản xuất và kiểm soát quy trình |
- Mô tả quy trình sản xuất dược chất và kiểm soát quy trình thể hiện cam kết của cơ sở đăng ký trong việc sản xuất ra các dược chất đó. |
v |
v |
|
|
|
|
|
|
- Thông tin về quy trình sản xuất mà đặc trưng là xuất phát từ một (một số) lọ ngân hàng tế bào, bao gồm mẫu cấy tế bào, thu hoạch, tinh chế, phản ứng biến đổi tế bào, các điều kiện đóng gói, bảo quản và vận chuyển. |
|
v |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2.3 Kiểm soát nguyên liệu |
- Nguyên liệu ban đầu, dung môi, thuốc thử, chất xúc tác và các nguyên liệu khác dùng sản xuất dược chất, cần nêu rõ mỗi nguyên liệu đó được dùng vào thời điểm nào trong quá trình sản xuất. Các phép thử và tiêu chuẩn chấp nhận của các nguyên liệu này. |
v |
v |
|
|
|
|
|
|
- Kiểm soát nguồn gốc và nguyên liệu ban đầu có nguồn gốc sinh học. |
|
v |
|
|
|
|
|
|
- Nguồn gốc, lịch sử và sự hình thành dòng tế bào sản xuất. |
|
v |
|
|
|
|
|
|
- Hệ thống ngân hàng tế bào, mô tả đặc điểm và phương pháp kiểm nghiệm. |
|
v |
|
|
|
|
|
|
- Đánh giá an toàn về virút. |
|
v |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2.4 Kiểm soát các bước quan trọng và sản phẩm trung gian |
- Các bước quan trọng: các phép thử và chỉ tiêu chấp nhận, có thuyết minh các dữ liệu thực nghiệm thu được từ việc đánh giá các bước quan trọng của quá trình sản xuất để chắc chắn rằng quy trình này đã được kiểm soát. |
v |
v |
|
|
|
|
|
|
- Sản phẩm trung gian: tiêu chuẩn chất lượng và quy trình phân tích, nếu có, đối với các sản phẩm trung gian được phân lập trong quá trình sản xuất. |
v |
v |
|
|
|
|
|
|
- Số liệu về độ ổn định làm căn cứ đưa ra các điều kiện bảo quản. |
|
v |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2.5 Đánh giá và/ hoặc Thẩm định quy trình. |
Các nghiên cứu đánh giá và/ hoặc thẩm định đối với quy trình chế biến vô trùng và tiệt trùng. |
v |
v |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2.6 Phát triển quy trình sản xuất |
- Mô tả và bàn luận về những thay đổi quan trọng đối với quy trình sản xuất và/hoặc cơ sở sản xuất dược chất dùng trong sản xuất các lô sản phẩm để nghiên cứu tiền lâm sàng, lâm sàng, lô thí nghiệm và, cả lô sản xuất thực tế nếu có. |
v |
|
|
|
|
|
|
|
- Lịch sử phát triển của quy trình sản xuất như mô tả ở S 2.2. |
|
v |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
S 3 |
Đặc tính |
|
|
|
|
|
|
|
|
3.1 Giải thích cấu trúc và/ hoặc các đặc tính khác |
- Xác nhận cấu trúc dựa trên cơ sở quá trình tổng hợp và các phân tính phổ. |
v |
|
|
|
|
|
|
|
Quy định trong dược điển hoặc thông tin tương từ nhà sản xuất. |
|
|
|
|
v |
|
|
|
- Chi tiết về cấu trúc sơ cấp, thứ cấp hoặc cao hơn và thông tin về hoạt tính sinh học, độ tinh khiết và đặc tính hóa học miễn dịch (nếu có liên quan). |
|
v |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
3.2 Tạp chất |
- Tóm tắt về các tạp chất đã được theo dõi hoặc thử nghiệm trong và sau khi sản xuất dược chất. |
v |
v |
|
|
|
|
|
|
Quy định trong dược điển hoặc thông tin tương đương từ nhà sản xuất. |
|
|
|
|
v |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
S 4 |
Kiểm tra dược chất |
|
|
|
|
|
|
|
|
4.1 Tiêu chuẩn chất lượng |
- Chi tiết về tiêu chuẩn chất lượng, các phép thử và chỉ tiêu chấp nhận. |
v |
v |
|
|
|
|
|
|
- Tiêu chuẩn dược điển hoặc thông tin tương đương từ nhà sản xuất. |
|
|
|
|
v |
|
|
|
- Chỉ rõ nguồn gốc, kể cả loài động vật thích hợp, chủng vi sinh vật, … |
|
v |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
4.2 Quy trình phân tích |
- Quy trình phân tích được dùng để thử dược chất. |
v |
v |
|
|
|
|
|
|
Quy định trong dược điển và thông tin tương đương từ nhà sản xuất. |
|
|
|
|
v |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
4.3 Thẩm định quy trình phân tích |
- Thông tin về thẩm định phép phân tích, bao gồm các dữ liệu thực nghiệm về quy trình phân tích được dùng để thử dược chất. |
v |
v |
|
|
|
|
|
|
Các phương pháp không có trong dược điển. |
|
|
|
|
v |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
4.4 Phân tích lô |
Mô tả lô và kết quả phân tích để thiết lập tiêu chuẩn chất lượng. |
v |
v |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
4.5 Thuyết minh tiêu chuẩn chất lượng |
Thuyết minh tiêu chuẩn chất lượng của dược chất. |
v |
v |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
S 5 |
Chất chuẩn hoặc nguyên liệu đối chiếu |
- Thông tin về chất chuẩn hoặc nguyên liệu đối chiếu được dùng để thử dược chất. |
v |
v |
|
|
|
|
|
|
- Chất chuẩn đối chiếu theo dược điển hoặc thông tin thích hợp từ nhà sản xuất |
|
|
v* |
|
v |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
S 6 |
Hệ thống bao bì đóng gói |
Mô tả hệ thống bao bì đóng gói. |
v |
v |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
S 7 |
Độ ổn định |
- Báo cáo độ ổn định. |
v |
v |
|
|
|
|
|
|
- Tài liệu khoa học. |
|
|
v* |
|
v |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
P |
Thành phẩm thuốc |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
P 1 |
Mô tả và thành phần |
- Mô tả Dạng bào chế và đặc tính, Dung môi để pha chế đi kèm theo sản phẩm, Loại bao bì đóng gói của dạng bào chế và dung môi kèm theo, nếu có. |
v |
v |
v* |
v* |
v |
|
|
|
- Thành phần: Tên, lượng công bố bằng khối lượng hay thể tích, chức năng và tham khảo tiêu chuẩn chất lượng. |
v |
v |
v* |
v* |
v |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
P 2 |
Phát triển dược học |
|
|
|
|
|
|
|
|
2.1 Thông tin về những nghiên cứu phát triển |
- Dữ liệu về các nghiên cứu phát triển được tiến hành để xác định rằng dạng bào chế, công thức, quy trình sản xuất, hệ thống bao bì đóng gói, các thuộc tính về vi sinh vật và hướng dẫn sử dụng phù hợp với mục đích ghi trong hồ sơ đăng ký. |
v |
v |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2.2 Thành phần của thành phẩm thuốc |
- Hoạt chất ● Chứng minh tính tương hợp của hoạt chất với tá dược được ghi ở mục P 1. ● Trong trường hợp thuốc đa thành phần, cần chứng minh tính tương hợp giữa các hoạt chất với nhau. |
v |
v |
|
|
|
|
|
|
● Tài liệu khoa học. |
|
|
v* |
|
v |
|
|
|
- Tá dược Chứng minh việc lựa chọn tá dược ghi ở mục P 1 là những tá dược có ảnh hưởng đến tác dụng của thành phẩm thuốc. |
v |
v |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2.3 Thành phẩm |
- Phát triển công thức bào chế Mô tả tóm tắt, ngắn gọn về sự phát triển thành phẩm (có tính đến đường dùng và cách sử dụng dự kiến đối với NCE và Biotech). |
v |
v |
|
|
v |
|
|
|
- Lượng đóng dư Thuyết minh về bất kỳ lượng đóng dư trong công thức ghi ở mục P1. |
v |
v |
|
|
v |
|
|
|
- Đặc tính hóa lý và sinh học Các thông số có liên quan đến khả năng tác dụng của thành phẩm thuốc như pH, độ hòa tan. |
v |
v |
|
|
v |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2.4 Phát triển quy trình sản xuất |
- Lựa chọn và tối ưu hóa quy trình sản xuất. |
v |
v |
|
|
|
|
|
|
- Sự khác nhau giữa những quy trình dùng để sản xuất những lô thuốc lâm sàng thiết yếu với quy trình mô tả ở mục P 3.2 nếu có. |
v |
v |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2.5 Hệ thống bao bì đóng gói |
Sự thích hợp của hệ thống bao bì đóng gói dùng trong bảo quản, vận chuyển (đường biển) và sử dụng thành phẩm. |
v |
v |
|
|
v |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2.6 Thuộc tính vi sinh vật |
Nêu thuộc tính vi sinh vật của dạng bào chế. |
v |
v |
v* |
|
v |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2.7 Tính tương hợp |
Tính tương hợp của thành phẩm thuốc với dung môi pha loãng hoặc dụng cụ để phân liều. |
v |
v |
v* |
|
|
|
|
|
Tài liệu khoa học. |
|
|
|
|
v |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
P 3 |
Sản xuất |
|
|
|
|
|
|
|
|
3.1 Công thức lô |
Tên và hàm lượng của tất cả các thành phần. |
v |
v |
v* |
|
v |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
3.2 Quy trình sản xuất và kiểm soát quy trình |
Mô tả quy trình sản xuất và kiểm soát quy trình. |
v |
v |
v* |
v* |
v |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
3.3 Kiểm soát các bước quan trọng và các sản phẩm trung gian |
Các phép thử và chỉ tiêu chấp nhận. |
v |
v |
|
|
v |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
3.4 Thẩm định và/hoặc đánh giá quy trình |
Mô tả, dẫn chứng bằng tư liệu và kết quả của các nghiên cứu thẩm định và/hoặc đánh giá đối với những bước quan trọng hoặc các phép định lượng quan trọng sử dụng trong quy trình sản xuất. |
v |
v |
|
|
v |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
P 4 |
Kiểm tra tá dược |
|
|
|
|
|
|
|
|
4.1 Tiêu chuẩn chất lượng |
- Tiêu chuẩn chất lượng của tá dược. |
v |
v |
|
|
|
|
|
|
Quy định trong dược điển hoặc thông tin thích hợp từ nhà sản xuất. |
|
|
v* |
|
v |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
4.2 Quy trình phân tích |
- Quy trình phân tích dùng để thử các tá dược khi thích hợp. |
v |
v |
|
|
|
|
|
|
- Quy định trong dược điển hoặc thông tin thích hợp từ nhà sản xuất. |
|
|
v* |
v* |
v |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
4.3 Tá dược có nguồn gốc từ người và động vật |
- Thông tin về nguồn gốc và/hoặc các chất ngẫu nhiên. - Quy định trong dược điển hoặc thông tin thích hợp từ nhà sản xuất. |
v |
v |
v* |
v* |
v |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
4.4 Tá dược mới |
- Đối với những tá dược được sử dụng lần đầu trong một thành phẩm hoặc đường dùng mới, cung cấp đầy đủ chi tiết về sản xuất, đặc tính và biện pháp kiểm tra, có tham khảo chéo những dữ liệu an toàn hỗ trợ (tiền lâm sàng hoặc lâm sàng). |
v |
v |
|
|
|
|
P 5 |
Kiểm tra thành phẩm |
|
|
|
|
|
|
|
|
5.1 Tiêu chuẩn chất lượng |
- Tiêu chuẩn chất lượng của thành phẩm. |
v |
v |
v* |
v* |
v |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
5.2 Quy trình phân tích |
- Quy trình phân tích dùng để kiểm nghiệm thành phẩm. |
v |
v |
v* |
v* |
v |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
5.3 Thẩm định quy trình phân tích |
- Thông tin bao gồm dữ liệu thực nghiệm đối với quy trình phân tích dùng để kiểm nghiệm thành phẩm. |
v |
v |
|
|
|
|
|
|
Phương pháp không có trong dược điển. |
v |
v |
v* |
v* |
v |
|
|
|
Xác minh khả năng áp dụng được của phương pháp có trong dược điển. |
|
|
v* |
v* |
v |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
5.4 Phân tích lô |
- Mô tả việc thử nghiệm và kết quả thử của tất cả các lô liên quan. |
v |
v |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
5.5 Đặc tính của tạp chất |
- Thông tin về đặc tính của tạp chất. |
v |
v |
|
|
|
|
|
|
Quy định trong dược điển hoặc thông tin thích hợp từ nhà sản xuất. |
|
|
v* |
|
v |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
5.6 Thuyết minh tiêu chuẩn chất lượng |
- Thuyết minh tiêu chuẩn chất lượng dự kiến của thành phẩm. |
v |
v |
|
|
|
|
|
|
Quy định trong dược điển hoặc thông tin thích hợp từ nhà sản xuất. |
|
|
v* |
|
v |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
P 6 |
Chất chuẩn hoặc chất đối chiếu |
- Thông tin về chất chuẩn hoặc chất đối chiếu được dùng để kiểm nghiệm thành phẩm. |
v |
v |
|
|
|
|
|
|
Quy định trong dược điển hoặc thông tin thích hợp từ nhà sản xuất. |
|
|
v* |
|
v |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
P 7 |
Hệ thống bao bì đóng gói |
- Tiêu chuẩn chất lượng và phương pháp kiểm tra bao bì sơ cấp và thứ cấp, loại bao bì và kích thước bao bì, chi tiết phụ liệu (ví dụ: chất làm khô, vv). |
v |
v |
v* |
v* |
v |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
P 8 |
Độ ổn định |
Báo cáo độ ổn định: dữ liệu chứng minh rằng sản phẩm ổn định trong suốt tuổi thọ dự kiến. Cam kết về việc theo dõi độ ổn định sau khi được phép lưu hành. |
v |
v |
v* |
|
v |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
P 9 |
Khả năng thay thế lẫn nhau của sản phẩm |
- In Vitro Nghiên cứu độ hòa tan so sánh như yêu cầu. |
|
|
v* |
|
v |
|
|
|
- In Vivo Nghiên cứu tương đương sinh học như yêu cầu. |
|
|
v* |
|
v |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
* : Nếu yêu cầu
NCE : Chất hóa học mới (dược chất mới)
BIOTECH : Sản phẩm công nghệ sinh học.
MaV : Thay đổi lớn
MiV : Thay đổi nhỏ
G : Thuốc generic
CHƯƠNG C: NỘI DUNG CHÍNH
S DƯỢC CHẤT
S 1 Thông tin chung
S 1.1 Danh pháp
● Tên chung quốc tế (INN)
● Tên rút gọn, nếu có
● Số đăng ký tra cứu trích dẫn hóa học (CAS)
● Mã phòng thí nghiệm (nếu có quy định)
● Tên hóa học
S 1.2 Công thức cấu tạo
NCE
Phải có cấu trúc kể cả hóa lập thể tương đối và tuyệt đối, công thức phân tử và khối lượng phân tử tương đối
Biotech
Phải có sơ đồ chuỗi acid amin chỉ rõ vị trí các nhóm glycosyl hóa hoặc các biến đổi hậu dịch mã khác và khối lượng phân tử tương đối, nếu thích hợp.
Generic
Quy định trong dược điển hoặc những thông tin tương đương của nhà sản xuất.
S 1.3 Đặc tính chung
Cần phải có một danh mục liệt kê các đặc tính hóa lý và các đặc tính có liên quan khác của dược chất, kể cả hoạt tính sinh học đối với các sản phẩm công nghệ sinh học (Biotech).
Tham khảo hướng dẫn ICH: NCE: Q6A; Biotech: Q6B.
S 2 Sản xuất
S2.1 Nhà sản xuất
Tên và địa chỉ đầy đủ, kể cả tên thành phố và nước của cơ sở sản xuất hoạt chất.
S 2.2 Mô tả quy trình sản xuất và kiểm soát quy trình
Mô tả quy trình sản xuất dược chất để thể hiện cam kết của cơ sở đăng ký trong việc sản xuất ra các dược chất đó. Cần cung cấp những thông tin sau để mô tả một cách đầy đủ quy trình sản xuất và các biện pháp kiểm soát quy trình:
NCE:
● Cần cung cấp sơ đồ miêu tả theo trình tự quy trình tổng hợp, gồm có công thức phân tử, khối lượng và sản lượng, cấu trúc hóa học của nguyên liệu ban đầu, sản phẩm trung gian, thuốc thử và dược chất phản ánh hóa lập thể, xác định điều kiện thao tác và dung môi.
● Mô tả quy trình sản xuất, nêu rõ lượng nguyên liệu, dung môi, chất xúc tác, phản ánh quy mô của lô đại diện, và nêu các biện pháp kiểm soát quy trình, trang thiết bị và điều kiện thao tác, ví dụ như nhiệt độ, áp suất, độ pH, thời gian, vv…
● Quy trình dùng thay thế phải được giải thích và mô tả ở mức độ chi tiết như quy trình gốc. Phải xác định và thuyết minh các bước chế biến tái lặp.
Biotech
● Những thông tin về quy trình sản xuất, mà đặc trưng là xuất phát từ một (một số) lọ ngân hàng tế bào, bao gồm mẫu cấy tế bào, thu hoạch, tinh chế, phản ứng biến đổi tế bào, điều kiện đóng gói, bảo quản và vận chuyển.
Tham khảo Hướng dẫn ICH: Q5A, Q5B và Q6B.
S 2.3 Kiểm soát nguyên liệu
Những nguyên liệu dùng trong sản xuất dược chất (ví dụ nguyên liệu thô, nguyên liệu ban đầu, dung môi, thuốc thử, chất xúc tác) cần được liệt kê, trong đó cần nêu rõ mỗi nguyên liệu đó được dùng vào thời điểm nào trong quá trình sản xuất. Cần cung cấp các thông tin về chất lượng và việc kiểm soát chất lượng của các nguyên vật này. Nếu cần, phải có thông tin chứng minh là những nguyên liệu (bao gồm các nguyên liệu có nguồn gốc sinh học, ví dụ như các thành phần môi trường, các kháng thể đơn dòng, enzyme) đạt tiêu chuẩn phù hợp với mục đích sử dụng của chúng (kể cả việc loại trừ hoặc kiểm soát các yếu tố ngoại lai). Đối với các nguyên liệu có nguồn gốc sinh học, thì còn phải có cả những thông tin về nguồn gốc, việc sản xuất và định tính của chúng.
Tham khảo hướng dẫn ICH: NCE: Q6A; Biotech: Q6B
Biotech:
● Kiểm soát nguồn gốc và nguyên liệu ban đầu có nguồn gốc sinh học
Cần có các tóm tắt những thông tin an toàn về virut đối với các nguyên vật liệu có nguồn gốc sinh học.
● Nguồn gốc, lịch sử và sự hình thành dòng tế bào sản xuất
Cần cung cấp những thông tin về nguồn gốc của dòng tế bào sản xuất và phân tích cơ cấu biểu hiện được dùng để biến đổi tế bào về mặt di truyền, và được đưa vào dòng tế bào ban đầu dùng để phát triển thành Ngân hàng Tế bào Mẹ, như quy định trong các phần Q5B và Q5D của hướng dẫn ICH.
● Hệ thống ngân hàng tế bào, mô tả đặc điểm và phương pháp kiểm nghiệm
Cần cung cấp các thông tin về hệ ngân hàng tế bào; các hoạt động kiểm tra chất lượng và độ ổn định dòng tế bào trong quá trình sản xuất và bảo quản (bao gồm cả các quy trình tạo ra Ngân hàng Tế Bào Mẹ và Ngân hàng Tế Bào Sản Xuất) như quy định trong các phần Q5B và Q5D của hướng dẫn ICH.
Tham khảo hướng dẫn ICH: Q5A, Q5B, Q5C và Q5D
S 2.4 Kiểm soát các bước quan trọng và sản phẩm trung gian
Các bước quan trọng: Các phép thử và chỉ tiêu chấp nhận cùng với thuyết minh nêu rõ các dữ liệu thực nghiệm đã được thực hiện ở các bước quan trọng trong quá trình sản xuất, để chắc chắn rằng quy trình này đã được kiểm soát.
Sản phẩm trung gian: Nêu rõ tiêu chuẩn chất lượng và quy trình phân tích, nếu có, đối với sản phẩm trung gian được phân lập trong quá trình sản xuất.
Tham khảo hướng dẫn ICH: Q6A, Q6B
Ngoài ra đối với Biotech: cung cấp số liệu về độ ổn định làm căn cứ đưa ra các điều kiện bảo quản.
Tham khảo hướng dẫn ICH: Q5C
S 2.5 Đánh giá và/ hoặc thẩm định quy trình
Nêu các nghiên cứu đánh giá hoặc thẩm định quy trình đối với quy trình chế biến vô trùng hoặc tiệt trùng.
Biotech:
Cần có đủ thông tin về các nghiên cứu đánh giá và thẩm định nhằm chứng minh rằng quy trình sản xuất (kể cả các bước chế biến lặp lại) là phù hợp cho mục đích sử dụng dự kiến và chứng minh cho việc lựa chọn các biện pháp kiểm soát quy trình quan trọng (các thông số vận hành và kiểm nghiệm trong quá trình sản xuất) và các giới hạn của chúng cho các bước sản xuất quan trọng (ví dụ nuôi cấy tế bào, thu hoạch, tinh chế và biến đổi).
Những thông tin này phải bao gồm một bản mô tả kế hoạch tiến hành nghiên cứu và kết quả, phân tích và kết luận của các nghiên cứu đã thực hiện. Việc thẩm định các phương pháp định lượng và phân tích tương ứng phải có tham chiếu chéo hoặc cung cấp dưới dạng thuyết minh cho việc lựa chọn các biện pháp kiểm soát quy trình quan trọng và các giới hạn.
Đối với các bước sản xuất nhằm loại bỏ hoặc bất hoạt các tác nhân gây nhiễm là virut, cần cung cấp thông tin về các nghiên cứu đánh giá quy trình.
Tham khảo hướng dẫn ICH: Q5A, Q5D và Q6B
S 2.6 Phát triển quy trình sản xuất
NCE
Mô tả và bàn luận về những thay đổi quan trọng đối với quy trình sản xuất hoặc cơ sở sản xuất dược chất dùng trong việc sản xuất các óngản phẩm để nghiên cứu tiền lâm sàng, lâm sàng, lô thử nghiệm, và cả lô sản xuất thực tế nếu có.
Tham khảo hướng dẫn ICH: Q3A
Biotech
Cần cung cấp lịch sử phát triển của quy trình sản xuất như mô tả ở S 2.2. Mô tả những thay đổi trong việc sản xuất các lô dược chất dùng cho các nghiên cứu để hoàn thiện hồ sơ đăng ký lưu hành (ví dụ các nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng), bao gồm những thay đổi về quy trình và thiết bị quan trọng. Cần giải thích lý do thay đổi. Các thông tin liên quan đến lô dược chất được sản xuất trong quá trình nghiên cứu phát triển, ví dụ số lô, quy mô sản xuất và việc sử dụng (ví dụ nghiên cứu độ ổn định, nguyên liệu tham khảo trong nghiên cứu tiền lâm sàng) liên quan đến sự thay đổi đó.
Ý nghĩa của thay đổi cần phải được kiểm tra bằng cách đánh giá khả năng ảnh hưởng đối với chất lượng dược chất (và/hoặc sản phẩm trung gian, nếu có). Đối với những thay đổi về sản xuất được coi là quan trọng, thì cần phải có số liệu từ các thí nghiệm phân tích so sánh trên dược chất có liên quan. Cần phải có phần bàn luận về số liệu, trong đó có cả các thuyết minh về việc lựa chọn phép thử và đánh giá kết quả.
Phép thử dùng để đánh giá ảnh hưởng của những thay đổi trong sản xuất đối với dược chất và thành phẩm thuốc tương ứng cũng có thể bao gồm cả các nghiên cứu lâm sàng và tiền lâm sàng có trong các phần hồ sơ được nộp khác.
Tham khảo hướng dẫn ICH: Q6B.
S 3 Đặc tính
S 3.1 Giải thích cấu trúc và các đặc tính khác
NCE
Xác định cấu trúc dựa trên cơ sở quá trình tổng hợp và các phân tích phổ. Cũng cần đến thông tin về khả năng của hiện tượng đồng phân, việc xác định hóa lập thể hoặc khả năng hình thành hiện tượng đa hình.
Tham khảo hướng dẫn ICH: Q6A
Biotech
Các chi tiết về cấu trúc sơ cấp, thứ cấp hoặc cao hơn và thông tin về hoạt tính sinh học, độ tinh khiết và đặc tính hóa miễn dịch (nếu có liên quan).
Tham khảo hướng dẫn ICH: Q6B
MaV, MiV, G
Qui định trong dược điển hoặc thông tin tương đương của nhà sản xuất.
S 3.2 Tạp chất
Phải cung cấp thông tin về các tạp chất
Phải tham khảo hướng dẫn ICH: Q3A, Q3C, Q5C, Q6A, Q6B
Generic
Quy định trong dược điển hoặc thông tin tương đương của nhà sản xuất.
S 4 Kiểm tra dược chất:
Tiêu chuẩn chất lượng và việc thuyết minh các tiêu chuẩn.
Tóm tắt phương pháp phân tích và thẩm định phương pháp phân tích.
S 4.1 Tiêu chuẩn chất lượng
Phải cung cấp chi tiết tiêu chuẩn chất lượng, các phép thử và các chỉ tiêu chấp nhận của dược chất.
Tham khảo hướng dẫn ICH, NCE: Q6A
Biotech
Nêu nguồn gốc, kể cả loài động vật phù hợp, chủng vi sinh vật
Tham khảo hướng dẫn ICH: Q6B
MaV, MiV, G
Nêu tiêu chuẩn dược điển là được. Phải chỉ rõ dược chất có được mua dựa trên tiêu chuẩn chất lượng kèm theo phiếu kiểm nghiệm hoặc đã được kiểm nghiệm bởi cơ sở đăng ký hay không.
S 4.2 Quy trình phân tích
Quy trình phân tích được dùng để thử dược chất phải có đầy đủ chi tiết để có thể tiến hành thử lại tại các phòng thí nghiệm khác.
Tham khảo hướng dẫn ICH: NCE: Q2A; Biotech: Q6B.
MaV, MiV, G
Quy định trong dược điển hoặc thông tin tương đương của nhà sản xuất.
S 4.3 Thẩm định quy trình phân tích
Phải có thông tin về thẩm định phép phân tích, bao gồm các dữ liệu thực nghiệm về quy trình phân tích được dùng để thử dược chất. Những điểm đặc trưng cần đánh giá là tính chọn lọc, độ chính xác (độ lặp lại, độ chính xác trung gian, độ tái lặp), độ đúng, tính tuyến tính, khoảng xác định, giới hạn định lượng, giới hạn phát hiện, độ thô và tính tương thích của hệ thống.
Tham khảo hướng dẫn ICH: NCE, Q2A, Q2B; Biotech: Q6B.
MaV, MiV, G
Chỉ yêu cầu đối với phương pháp phân tích không có trong dược điển. Tham khảo hướng dẫn của ASEAN về thẩm định quy trình phân tích.
S 4.4 Phân tích lô
Phải có sự mô tả lô, và các kết quả phân tích lô.
Tham khảo hướng dẫn ICH: NCE: Q3A, Q3C, Q6A; Biotech: Q6B
S 4.5 Thuyết minh tiêu chuẩn chất lượng
Phải có sự thuyết minh tiêu chuẩn chất lượng của dược chất.
Tham khảo hướng dẫn ICH: NCE: Q6A; Biotech: Q6B.
S 5 Chất chuẩn hoặc nguyên liệu đối chiếu
Phải cung cấp thông tin về chất lượng của các chất chuẩn hoặc nguyên liệu đối chiếu được dùng cho việc thử dược chất.
Tham khảo Hướng dẫn ICH: NCE: Q6A; Biotech: Q6B
MaV, MiV, G
Quy định trong dược điển hoặc thông tin tương đương của nhà sản xuất.
S 6 Hệ thống bao bì đóng gói:
NCE và Biotech:
Phải có mô tả hệ thống bao bì đóng gói bao gồm cả đặc điểm vật liệu chế tạo từng loại bao bì sơ cấp và tiêu chuẩn kỹ thuật của mỗi loại. Các tiêu chuẩn kỹ thuật phải có mô tả và định dạng (và những kích thước cơ bản thì nên thể hiện bằng hình vẽ khi có thể). Phải nêu các phương pháp không có trong dược điển (cùng kết quả thẩm định) nếu có thể.
Đối với bao bì thứ cấp không có chức năng bảo vệ (ví dụ những bao bì không có chức năng bảo vệ bổ trợ hoặc không giữ vai trò gì trong vận chuyển phân phối sản phẩm) thì chỉ cần miêu tả tóm tắt. Nếu bao bì thứ cấp có chức năng bảo vệ thì cần bổ sung thêm thông tin.
Nên bàn luận về tính phù hợp, ví dụ việc lựa chọn chất liệu, đối với việc bảo vệ khỏi ảnh hưởng của ẩm và ánh sáng, đến tính tương hợp của các chất liệu chế tạo với dược chất, kể cả tính hấp phụ của bao bì, tính thấm và/hoặc độ an toàn của vật liệu chế tạo.
S 7 Độ ổn định
Tóm tắt độ ổn định và kết luận
Phải tóm tắt các loại nghiên cứu đã tiến hành, các đề cương đã sử dụng và các kết quả nghiên cứu. Phần tóm tắt phải bao gồm cả kết quả nghiên cứu, ví dụ nghiên cứu ở điều kiện thúc đẩy sự phân hủy và các điều kiện khắc nghiệt, cũng như các kết luận liên quan đến điều kiện bảo quản và ngày kiểm tra lại hoặc tuổi thọ, nếu thích hợp.
Tham khảo hướng dẫn ICH: Q1A (R2), Q1B, Q5C
Đề cương và cam kết nghiên cứu độ ổn định sau khi được phép lưu hành
Cần có đề cương nghiên cứu độ ổn định sau khi được phép lưu hành và bản cam kết về độ ổn định.
Tham khảo hướng dẫn ICH: Q1A (R2), Q5C
Dữ liệu độ ổn định
Các kết quả nghiên cứu độ ổn định (như nghiên cứu ở điều kiện thúc đẩy sự phân
hủy và các điều kiện khắc nghiệt) phải được trình bày dưới dạng thích hợp như bảng biểu, đồ thị hoặc bài tường thuật. Phải có cả thông tin về các quy trình phân tích được dùng để có được các số liệu đó và việc thẩm định các quy trình này.
Tham khảo Hướng dẫn ICH: Q1A (R2), Q1B, Q2A, Q2B, Q5C.
MaV, MiV, G
Số liệu độ ổn định của nhà sản xuất hoặc thông tin tương đương.
P THÀNH PHẨM THUỐC
P 1 Mô tả và thành phần:
Phải có sự mô tả về thành phẩm thuốc và thành phần của nó. Thông tin cần cung cấp gồm có:
- Mô tả dạng bào chế;
- Thành phần, nghĩa là nêu tên của tất cả các thành phần có trong dạng bào chế và hàm lượng có trong mỗi đơn vị (kể cả lượng đóng dư, nếu có), chức năng của các thành phần và tham khảo tiêu chuẩn chất lượng của chúng (ví dụ như các chuyên luận trong dược điển hoặc tiêu chuẩn chất lượng của nhà nhà sản xuất)
- Mô tả dung môi để pha chế đi kèm theo sản phẩm; và
- Loại bao bì đóng gói của dạng bào chế và dung môi pha chế đi kèm theo sản phẩm (nếu có).
Tham khảo Hướng dẫn ICH: NCE: Q6A; Biotech: Q6B.
P 2 Sự phát triển dược học
P 2.1 Thông tin về những nghiên cứu phát triển
NCE và Biotech:
Phần phát triển dược học thể hiện thông tin và dữ liệu về các nghiên cứu phát triển được tiến hành để xác định rằng dạng bào chế, công thức, quy trình sản xuất, hệ thống bao bì đóng gói, các thuộc tính về vi sinh vật và hướng dẫn sử dụng là phù hợp với mục đích nêu trong hồ sơ đăng ký. Các nghiên cứu được mô tả ở đây được phân biệt với những kiểm nghiệm thường quy được tiến hành theo tiêu chuẩn. Ngoài ra, phần này cũng xác định và miêu tả công thức bào chế và các thuộc tính của quy trình (các thông số lâm sàng) có thể ảnh hưởng đến khả năng tái lặp lô mẻ, khả năng tác dụng của sản phẩm và chất lượng của thành phẩm thuốc. Các số liệu hỗ trợ và kết quả thu được từ những nghiên cứu đặc biệt hoặc tài liệu đã xuất bản có thể nằm trong hoặc đi kèm với phần phát triển dược học. Các số liệu hỗ trợ bổ sung có thể tham khảo ở các phần thích hợp khác ngoài phần lâm sàng trong hồ sơ đăng ký.
P 2.2 Thành phần của thành phẩm thuốc
P 2.2.1 Hoạt chất:
NCE và Biotech:
Phải bàn luận về tính tương hợp của các dược chất với tá dược được liệt kê trong mục 2.1. Hơn nữa, các tính chất lý hóa chủ yếu (như hàm lượng nước, độ hòa tan, phân bố kích cỡ hạt, trạng thái rắn hoặc đa hình) của dược chất có thể ảnh hưởng đến tác dụng của thành phẩm thuốc cũng phải được thảo luận.
MaV, MiV, G:
Các số liệu đăng tải trong các tài liệu khoa học là đủ.
P 2.2.2 Tá dược
Sự lựa chọn các tá dược được ghi ở mục P 1, nồng độ và các tính chất của chúng có ảnh hưởng đến tác dụng của thành phẩm thuốc cần được bàn luận liên quan đến chức năng tương ứng của chúng.
P 2.3 Thành phẩm thuốc
P 2.3.1 Phát triển công thức bào chế
Mô tả tóm tắt ngắn gọn về sự phát triển thành phẩm thuốc, có tính đến đường dùng và cách sử dụng dự kiến. Phải có bàn luận về sự khác nhau giữa các công thức bào chế dùng trong lâm sàng và công thức bào chế (nghĩa là thành phần) được miêu tả trong mục P 1 và P 2. Kết quả của các nghiên cứu so sánh in-vitro (ví dụ thử độ hòa tan) và nghiên cứu so sánh in-vivo (ví dụ thử tương đương sinh học) phải được bàn luận khi có thể.
P 2.3.2 Lượng đóng dư
Phải thuyết minh về lượng đóng dư trong công thức nêu ở mục P 1.
P 2.3.3 Đặc tính lý hóa và sinh học
Các thông số có liên quan đến khả năng tác dụng của thành phẩm thuốc như pH, hàm lượng Ion, độ hòa tan, độ khuyếch tán, sự tái tạo, sự phân bố cỡ hạt, sự kết tập, tính đa hình, tính lưu biến, hoạt tính sinh học, hoạt lực và hoạt tính miễn dịch cần phải được nêu rõ.
P 2.4 Sự phát triển quy trình sản xuất
Phải giải thích sự chọn lựa và tối ưu hóa quy trình sản xuất được mô tả trong mục P 3.2, đặc biệt ở những khía cạnh thiết yếu. Phương pháp tiệt trùng phải được giải thích và thuyết minh nếu có liên quan.
Phải thảo luận về sự khác nhau giữa những quy trình dùng để sản xuất các lô thuốc thử lâm sàng chủ yếu với quy trình được mô tả ở mục P 3.2 mà có thể ảnh hưởng tới việc phát huy tác dụng của sản phẩm.
P 2.5 Hệ bao bì đóng gói
Nếu cần, phải bàn luận về sự thích hợp hệ bao bì đóng gói dùng trong bảo quản, vận chuyển (đường biển) và sử dụng thành phẩm. Việc bàn luận này nên lưu ý đến những vấn đề như sự lụa chọn các vật liệu, việc bảo vệ khỏi ảnh hưởng của ẩm và ánh sáng, tính tương hợp của vật liệu chế tạo với dạng bào chế, kể cả việc hấp thụ đối với bao bì, tính an toàn không bị rò rỉ của vật liệu đóng gói và việc phát huy tác dụng ví dụ như khả năng tái lặp trong phân phối liều lượng từ dụng cụ phân liều nếu như đó là một phần của thành phẩm thuốc.
P 2.6 Thuộc tính vi sinh vật
Khi phù hợp, cần bàn luận về các thuộc tính vi sinh vật của dạng bào chế, kể cả tính lập luận cho việc không tiến hành thử giới hạn vi khuẩn đối với thành phẩm không vô trùng và việc lựa chọn cũng như hiệu quả của hệ thống chất bảo quản trong các sản phẩm có chứa chất bảo quản chống vi khuẩn. Đối với sản phẩm vô trùng, cần bàn luận về tính toàn vẹn của hệ bao bì đóng gói nhằm ngăn ngừa nhiễm khuẩn.
P 2.7 Tính tương hợp
Cần phải bàn luận về tính tương hợp của thành phẩm thuốc với dung môi pha loãng hoặc dụng cụ để phân liều, ví dụ như để kết tủa dược chất trong dung dịch, sự hấp thu của ống dẫn tiêm truyền và độ ổn định, mục đích là để cung cấp các thông tin phù hợp và hỗ trợ cho việc ghi nhãn.
MaV, MiV, G:
Có thể chấp nhận các dữ liệu đăng tải trong các tài liệu khoa học
P 3 Sản xuất
P 3.1 Công thức lô
Công thức bào chế, có tên và hàm lượng của tất cả các thành phần (thành phần hoạt tính và thành phần khác), kể cả những chất sẽ bị loại bỏ trong quá trình sản xuất, bao gồm:
- Lượng thực dùng của mỗi thành phần (bằng gam, kilôgam, lit);
- Lượng đóng dư: Phải có số liệu hỗ trợ và giải thích lý do đóng dư.
- Tổng lượng đơn vị liều dùng của một lô
- Cần mô tả tất cả các công đoạn trong quá trình sản xuất dạng bào chế.
Tham khảo Hướng dẫn ICH: Biotech: Q6B.
P 3.2 Quy trình sản xuất và kiểm soát quy trình
Phải có sơ đồ mô tả các công đoạn trong quy trình và chỉ rõ ở công đoạn nào thì các nguyên liệu được đưa vào. Phải xác định ở các bước quan trọng nào và ở thời điểm nào thì tiến hành kiểm soát quy trình, kiểm tra sản phẩm trung gian và sản phẩm cuối cùng.
- Mô tả đầy đủ qui trình sản xuất với đủ các chi tiết bao quát các điểm thiết yếu ở mỗi giai đoạn sản xuất.
- Đối với các sản phẩm vô trùng thì việc mô tả phải bao quát cả việc pha chế và tiệt trùng các thành phần (như bao bì, nắp nút, …).
P 3.3 Kiểm soát các bước quan trọng và sản phẩm trung gian
● Các bước quan trọng: Cần nêu các phép thử và chỉ tiêu chấp nhận (có thuyết minh, kể cả các số liệu thực nghiệm) được thực hiện ở các bước quan trọng của quy trình sản xuất như xác định ở mục P 3.3 để đảm bảo rằng quy trình đã được kiểm tra.
● Sản phẩm trung gian: phải cung cấp thông tin về chất lượng và việc kiểm tra các sản phẩm trung gian phân lập được trong quy trình.
Tham khảo Hướng dẫn ICH:Q2A, Q2B, Q6A và Q6B.
P 3.4 Thẩm định và/hoặc đánh giá quy trình
Phải có mô tả, dẫn chứng bằng tài liệu và kết quả của các nghiên cứu thẩm định ở những bước sản xuất quan trọng hoặc các phép định lượng quan trọng sử dụng trong quy trình sản xuất (như thẩm định quy trình tiệt trùng, quy trình chế biến hoặc đóng chai vô trùng).
Tham khảo Hướng dẫn ICH: NCE: Q6B; Biotech: Q6A.
MaV, MiV, G:
Tham khảo Hướng dẫn của ASEAN về thẩm định quy trình sản xuất.
P 4 Kiểm tra tá dược
P 4.1 Tiêu chuẩn chất lượng
Phải cung cấp tiêu chuẩn chất lượng của các tá dược.
Tham khảo Hướng dẫn ICH: NCE: Q6A; Biotech: Q6B.
MaV, MiV, G:
Các quy định trong dược điển hoặc thông tin tương đương từ nhà sản xuất.
P 4.2 Quy trình phân tích
Phải cung cấp quy trình phân tích dùng để thử các tá dược, khi thích hợp.
Tham khảo Hướng dẫn ICH: NCE: Q2A; Biotech: Q6B.
MaV, MiV, G:
Các quy định trong dược điển hoặc thông tin tương đương từ nhà sản xuất.
P 4.3 Tá dược có nguồn gốc từ người và động vật:
Đối với tá dược có nguồn gốc từ người và động vật phải cung cấp thông tin về các chất ngẫu nhiên (ví dụ: nguồn gốc, các tiêu chuẩn chất lượng, mô tả các phép thử, các số liệu an toàn về virut).
Tham khảo hướng dẫn ICH: NCE: Q5A, Q5D; Biotech: Q6B.
MaV, G:
Áp dụng các yêu cầu của dược điển nếu có, nếu không thì áp dụng các yêu cầu tương tự khác.
P 4.4 Tá dược mới:
Đối với các tá dược mới được dùng lần đầu trong thành phẩm thuốc hoặc sử dụng đường dùng mới, phải cung cấp đầy đủ các chi tiết về sản xuất, đặc tính và biện pháp kiểm tra, có tham khảo chéo những số liệu an toàn hỗ trợ (tiền lâm sàng hoặc lâm sàng).
P 5 Kiểm tra thành phẩm:
Tiêu chuẩn kỹ thuật và thuyết minh tiêu chuẩn kỹ thuật, tóm tắt quy trình phân tích và thẩm định quy trình, xác định đặc điểm các tạp chất.
P 5.1 Tiêu chuẩn chất lượng
Phải cung cấp tiêu chuẩn chất lượng của thành phẩm
Tham khảo hướng dẫn ICH: NCE: Q6A; Biotech: Q6B.
P 5.2 Quy trình phân tích
Phải cung cấp các quy trình phân tích dùng để kiểm nghiệm thành phẩm. Tham khảo hướng dẫn ICH: NCE: Q2A; Biotech: Q6B.
P 5.3 Thẩm định quy trình phân tích
Phải có thông tin về thẩm định quy trình phân tích bao gồm các dữ liệu thực nghiệm đối với quy trình phân tích dùng để kiểm nghiệm thành phẩm.
Tham khảo hướng dẫn ICH: NCE: Q2A và Q2B; Biotech: Q6B.
MaV, MiV, G:
Chỉ yêu cầu đối với các phương pháp không có trong dược điển, tuy nhiên, đối với phương pháp có trong dược điển, cần phải xác minh khả năng áp dụng được.
P 5.4 Phân tích lô
Cung cấp thông tin mô tả (bao gồm cỡ lô, nguồn gốc và việc sử dụng) và kết quả thử của tất cả các lô liên quan (ví dụ: lô thí nghiệm dùng để nghiên cứu lâm sàng và tiền lâm sàng, điều chỉnh cỡ lô, và lô ở quy mô sản xuất nếu có) dược dùng để thiết lập tiêu chuẩn chất lượng và đánh giá tính ổn định trong sản xuất.
Tham khảo hướng dẫn ICH: NCE: Q3A, Q3C và Q6A; Biotech: Q6B.
Generic: tham khảo P 3.4
MaV, MiV, G:
Cần cung cấp tóm tắt phân tích lô (trình bày bằng dạng bảng biểu), cùng với đồ thị nếu có.
P 5.5 Đặc tính của tạp chất
Cần cung cấp thông tin về đặc tính của các tạp chất nếu chưa được nêu ra trong mục S 3.2 Tạp Chất.
Tham khảo hướng dẫn ICH: NCE: Q3B và Q6A; Biotech: Q6B
MaV, MiV, G:
Các quy định trong dược điển hoặc thông tin thích hợp từ nhà sản xuất.
P 5.6 Thuyết minh tiêu chuẩn chất lượng
Cung cấp thuyết minh tiêu chuẩn chất lượng dự kiến của thành phẩm.
Tham khảo hướng dẫn ICH: NCE: Q3B và Q6A; Biotech: Q6B.
MaV, MiV, G:
Các quy định trong dược điển hoặc thông tin tương đương từ nhà sản xuất.
P 6 Chất chuẩn hoặc chất đối chiếu
Yêu cầu: thông tin về chất lượng và bảng biểu trình bày về chất chuẩn và chất đối chiếu được dùng để thử thành phẩm.
Tham khảo hướng dẫn ICH: NCE: Q6A, Biotech: Q6B.
MaV, MiV, G:
Các quy định trong dược điển hoặc thông tin tương đương từ nhà sản xuất.
P 7 Hệ thống bao bì đóng gói
Phải có mô tả hệ thống bao bì đóng gói bao gồm cả đặc điểm của vật liệu chế tạo của từng loại bao bì sơ cấp và bao bì thứ cấp và tiêu chuẩn kỹ thuật của mỗi loại. Các tiêu chuẩn kỹ thuật phải có mô tả và định dạng (và những kích thước cơ bản thì nên thể hiện bằng hình vẽ, nếu có thể). Các phương pháp không có trong dược điển (với kết quả thẩm định) cũng phải nêu ra khi có thể.
Đối với bao bì thứ cấp không có chức năng bảo vệ (như bao bì không có tác dụng bảo vệ hỗ trợ hoặc không có vai trò trong phân phối vận chuyển sản phẩm) chỉ cần miêu tả tóm tắt. Đối với loại bao bì thứ cấp có chức năng bảo vệ thì phải có thêm thông tin.
Thông tin về tính phù hợp phải nêu ở mục P 2.
P 8 Độ ổn định của sản phẩm
Cần có bằng chứng chứng minh rằng sản phẩm ổn định, đáp ứng được các tiêu chuẩn chất lượng của thành phẩm trong suốt tuổi thọ dự kiến của nó, rằng không có sản phẩm phân hủy độc hại được tạo ra ở mức có ý nghĩa trong thời gian này, và hoạt lực cũng như hiệu quả của chất bảo quản, vv…vẫn được duy trì.
Tóm tắt và kết luận về độ ổn định
NCE và Biotech:
Tất cả các tiêu chuẩn phù hợp với hướng dẫn ICH đều có thể chấp nhận được, trừ điều kiện bảo quản thực phải ở nhiệt độ 30oC và độ ẩm tương đối 75%. Phải lưu ý đến biện pháp chống ẩm của bao bì đóng gói.
Tham khảo Hướng dẫn ICH: Q1A (R2), Q1B, Q2A, Q2B và Q5C.
MaV, G:
Theo hướng dẫn ASEAN về nghiên cứu độ ổn định của thuốc.
Đề cương theo dõi độ ổn định sau khi được phép lưu hành và cam kết về độ ổn định.
Cần có đề cương theo dõi độ ổn định sau khi được phép lưu hành và cam kết về độ ổn định sản phẩm.
Tham khảo Hướng dẫn ICH: NCE, Biotech: Q1A (R2) và Q5C.
Generic:
Hướng dẫn ASEAN về nghiên cứu độ ổn định của thuốc.
Dữ liệu độ ổn định
Các kết quả nghiên cứu độ ổn định phải được trình bày dưới dạng phù hợp (như bảng biểu, đồ thị, bài tường thuật). Phải có thông tin về quy trình phân tích dùng để thu được các số liệu và việc thẩm định các quy trình này.
Tham khảo: Hướng dẫn ASEAN về nghiên cứu độ ổn định của thuốc, Hướng dẫn ASEAN về thẩm định quy trình phân tích.
P 9 Khả năng thay thế lẫn nhau của sản phẩm
Quy định này áp dụng đối với MaV, G
Trình bày loại nghiên cứu đã được thực hiện, đề cương đã dùng và kết quả nghiên cứu trong báo cáo nghiên cứu.
Loại nghiên cứu đã thực hiện cần đề cập đến các quy định của ASEAN (dự kiến) về tương đương sinh học và sinh khả dụng, Hướng dẫn về nghiên cứu tương đương sinh học và sinh khả dụng hoặc sổ tay hướng dẫn của Tổ Chức Y Tế Thế Giới dành cho cơ quan quản lý thuốc.
Tham khảo:
- Báo cáo hỗ trợ quản lý của WHO, bộ số 5: “Nghiên cứu tương đương sinh học trên người”.
- Hướng dẫn ASEAN về Nghiên Cứu Tương Đương Sinh Học.
CHƯƠNG D: TÀI LIỆU THAM KHẢO CHỦ YẾU
Cần cung cấp danh mục tài liệu tham khảo nếu có
HỒ SƠ KỸ THUẬT CHUNG ASEAN VỀ ĐĂNG KÝ THUỐC SỬ DỤNG CHO NGƯỜI
PHẦN III: HỒ SƠ TIỀN LÂM SÀNG
Lời mở đầu:
Phần III sẽ cung cấp tổng quan về tiền lâm sàng, tiếp theo là các tóm tắt nghiên cứu tiền lâm sàng bằng văn bản và bảng biểu. Tài liệu của phần này không quy định đối với các sản phẩm generic, các sản phẩm thay đổi nhỏ và một vài sản phẩm có sự thay đổi lớn. Đối với các nước thành viên ASEAN, các báo cáo nghiên cứu trong phần này không quy định cho các hoạt chất mới, các sản phẩm công nghệ sinh học và các sản phẩm có sự thay đổi lớn khác khi các sản phẩm gốc đã được đăng ký và cấp phép lưu hành ở các nước tham khảo. Do vậy, cơ quan quản lý nào có nhu cầu về các báo cáo nghiên cứu thì sẽ yêu cầu các tài liệu cần thiết.
Mục A: Mục lục
Cần có mục lục tài liệu trong hồ sơ đăng ký
Mục B: Tổng quan về tiền lâm sàng
1. Các vấn đề chung
2. Nội dung và cấu trúc
Mục C: Tóm tắt tiền lâm sàng bằng văn bản và bảng biểu
1. Các tóm tắt tiền lâm sàng bằng văn bản
1.1 Mở đầu
1.2 Các vấn đề chung
2. Nội dung các tóm tắt tiền lâm sàng bằng văn bản và bảng biểu
2.1 Dược lý học
2.1.1 Tóm tắt bằng văn bản
2.1.1.1 Dược lực học tổng quan
2.1.1.2 Dược lực học trên hệ cơ quan
2.1.1.3 Dược lý học về tính an toàn
2.1.1.4 Các tương tác thuốc về dược lực học
2.1.2 Tóm tắt bằng bảng biểu
2.2 Dược động học
2.2.1 Tóm tắt bằng văn bản
2.1.1.1 Sự hấp thu
2.1.1.2 Sự phân phối
2.1.1.3 Sự chuyển hóa
2.1.1.4 Sự thải trừ
2.1.1.5 Tương tác thuốc về dược động học (tiền lâm sàng)
2.2.2 Tóm tắt bằng bảng biểu
2.3 Độc tính
2.3.1 Tóm tắt bằng văn bản
2.3.1.1 Độc tính liều duy nhất
2.3.1.2 Độc tính liều lặp lại
2.3.1.3 Độc tính trên gen
2.3.1.4 Khả năng gây ung thư
2.3.1.5 Độc tính trên sự sinh sản và phát triển
2.3.1.5.1 Trên khả năng sinh sản và sự phát triển phôi đoạn đầu
2.3.1.5.2 Trên sự phát triển phôi thai
2.3.1.5.3 Trên sự phát triển trước và sau sinh
2.3.1.6 Dung nạp tại chỗ
2.3.1.7 Các nghiên cứu độc tính khác (nếu có)
2.3.2. Tóm tắt bằng bảng biểu
3. Các tóm tắt tiền lâm sàng bằng bảng biểu
Mục D: Báo cáo nghiên cứu tiền lâm sàng
1. Mục lục
2. Dược lý học
2.1 Các báo cáo nghiên cứu bằng văn bản
2.1.1 Dược lực học tổng quan
2.1.2 Dược lực học trên các cơ quan
2.1.3 Dược lý học về tính an toàn
2.1.4 Tương tác thuốc về dược lực học
3. Dược động học
3.1 Các báo cáo nghiên cứu bằng văn bản
3.1.1 Các phương pháp phân tích và báo cáo thẩm định
3.1.2 Sự hấp thu
3.1.3 Sự phân phối
3.1.4 Sự chuyển hóa
3.1.5 Sự thải trừ
3.1.6 Tương tác thuốc về dược động học (tiền lâm sàng)
3.1.7 Các nghiên cứu dược động học khác
4. Độc tính
4.1 Các báo cáo nghiên cứu bằng văn bản
4.1.1 Độc tính liều duy nhất
4.1.2 Độc tính liều lặp lại
4.1.3 Độc tính trên gen
4.1.3.1 Các báo cáo kết quả in vitro
4.1.3.2 Các báo cáo kết quả in vivo
4.1.4 Khả năng gây ung thư
4.1.4.1 Các nghiên cứu dài hạn
4.1.4.2 Các nghiên cứu ngắn hoặc trung hạn
4.1.4.3 Các nghiên cứu khác
4.1.5 Độc tính trên khả năng sinh sản và phát triển
4.1.5.1 Khả năng sinh sản và sự phát triển phôi giai đoạn đầu
4.1.5.2 Sự phát triển phôi thai
4.1.5.3 Sự phát triển trước và sau sinh
4.1.5.4 Nghiên cứu độc tính qua 2 thế hệ (thế hệ con được tiếp tục cho dùng thuốc và/hoặc được tiếp tục theo dõi)
4.1.6 Sự dung nạp tại chỗ
4.1.7 Các nghiên cứu độc tính khác (nếu có)
4.1.7.1 Tính kháng nguyên
4.1.7.2 Độc tính trên hệ miễn dịch
4.1.7.3 Sự lệ thuộc thuốc
4.1.7.4 Các chất chuyển hóa
4.1.7.5 Tạp chất (độ tinh khiết)
4.1.7.6 Các nghiên cứu độc tính khác
Mục E: Danh mục các tài liệu tham khảo chính
Cần có danh mục các tài liệu tham khảo trình bày theo đúng “Tuyên ngôn Vancouver 1979” về “Quy định thống nhất đối với các bản thảo nộp cho các tạp chí y–sinh học”, hoặc theo hệ thống sử dụng trong “Các bài tóm tắt về hóa học”. Cần cung cấp bản chụp các tài liệu tham khảo quan trọng nêu trong phần Tổng quan tiền lâm sàng ở phần này. Phải có sẳn bản chụp tất cả các tài liệu tham khảo chưa đưa vào hồ sơ để có thể cung cấp khi có yêu cầu.
HỒ SƠ KỸ THUẬT CHUNG ASEAN CHO ĐĂNG KÝ THUỐC SỬ DỤNG CHO NGƯỜI
PHẦN III: TÀI LIỆU TIỀN LÂM SÀNG*2
Mục A: Mục lục
1. Hướng dẫn về tổng quan và tóm tắt tiền lâm sàng
Mục B: Tổng quan tiền lâm sàng
1. Vấn đề chung
2. Nội dung và cấu trúc
Mục C: Tóm tắt tiền lâm sàng bằng văn bản và bảng biểu
1. Các tóm tắt tiền lâm sàng bằng văn bản
1.1. Giới thiệu
1.2. Các vấn đề chung về cách trình bày
2. Nội dung của các tóm tắt tiền lâm sàng bằng văn bản và bảng biểu
2.1. Dược lý học
2.2. Dược động học
2.3. Độc tính
3. Hướng dẫn về tóm tắt tiền lâm sàng bằng bảng biểu
Mục D: Các báo cáo nghiên cứu tiền lâm sàng
Mục E: Danh mục các tài liệu tham khảo chính
Phụ lục A: Các biểu mẫu về tóm tắt tiền lâm sàng bằng bảng biểu
2* Cập nhật từ ICH- CTD về tổng quan tiền lâm sàng
HƯỚNG DẪN VỀ TỔNG QUAN VÀ TÓM TẮT TIỀN LÂM SÀNG
Hướng dẫn này đưa ra các khuyến cáo để hòa hợp phần Tổng quan tiền lâm sàng, phần Tóm tắt tiền lâm sàng bằng văn bản và bảng biểu.
Mục đích chính của các tóm tắt tiền lâm sàng bằng văn bản và bảng biểu là cung cấp các tóm tắt sát thực và toàn diện về các dữ liệu tiền lâm sàng. Cần trình bày các diễn giải về các dữ liệu thu thập được, mối tương quan về mặt lâm sàng, sự liên kết chéo với các khía cạnh về chất lượng dược phẩm và những ảnh hưởng lên việc sử dụng an toàn dược phẩm (nghĩa là những chi tiết cần được nêu trên nhãn) của các phát hiện tiền lâm sàng.
PHẦN B. TỔNG QUAN TIỀN LÂM SÀNG
Phần tổng quan tiền lâm sàng cần đưa ra một phân tích toàn diện, tổng hợp về những thông tin ở trong tài liệu Kỹ thuật chung.
1. NHỮNG VẤN ĐỀ CHUNG
Phần này phải trình bày được một đánh giá then chốt và thống nhất đối với các thẩm định về dược lý, dược động học và độc tính. Nếu có các hướng dẫn phù hợp về tiến hành các nghiên cứu, thì phải cân nhắc thực hiện các hướng dẫn này, và phải bàn luận và giải trình về bất kỳ thay đổi nào trong thực hiện các hướng dẫn này. Chiến lược thử nghiệm tiền lâm sàng phải được bàn luận và giải trình. Cần có các diễn giải về thực hành phòng thí nghiệm tốt đối với các nghiên cứu đã nộp. Nên nêu rõ mối quan hệ giữa các phát hiện từ nghiên cứu tiền lâm sàng và đặc tính về chất lượng của thuốc dùng cho người, kết quả thử nghiệm lâm sàng, hoặc các tác dụng đã biết ở các sản phẩm có liên quan, nếu thích hợp.
Ngoại trừ sản phẩm công nghệ sinh học, cần trình bày các đánh giá về các tạp chất và các chất phân hủy hiện diện trong dược chất và thuốc thành phẩm cùng với các tác động dược lý và độc tính đã được biết hoặc có thể xảy ra của các chất này. Đánh giá này là một phần trong nội dung giải trình về giới hạn tạp chất đề nghị cho dược chất và thuốc thành phẩm và rất phù hợp để tham chiếu trong phần hồ sơ về chất lượng. Phải bàn luận về mối liên quan của bất kỳ sự khác biệt nào về tính đồng phân đối hình (chirality), cấu trúc hóa học và tạp chất giữa hợp chất dùng trong các nghiên cứu tiền lâm sàng và sản phẩm sẽ được lưu hành trên thị trường. Đối với các sản phẩm công nghệ sinh học, cần đánh giá tính tương đương của các sản phẩm dùng trong thử nghiệm tiền lâm sàng và lâm sàng với sản phẩm dự kiến đưa ra thị trường. Nếu sản phẩm thuốc có chứa một tá dược mới thì phải đánh giá các thông tin liên quan đến độ an toàn của tá dược này.
Cần phải xem xét đến các tài liệu khoa học thích hợp và các đặc tính của các sản phẩm có liên quan. Nếu sử dụng chi tiết các tài liệu tham khảo đã được đăng tải để thay thế cho các nghiên cứu do cơ sở đăng ký tiến hành, thì cần phải có phần giải trình phù hợp đánh giá về thiết kế nghiên cứu và bất kỳ sai lệch nào so với các hướng dẫn hiện hành. Bên cạnh đó, phải bàn luận về chất lượng những lô dược chất dùng trong các nghiên cứu tham khảo này.
Phần tổng quan tiền lâm sàng cần có các tham chiếu phù hợp đến các bảng tóm tắt tiền lâm sàng: trình bày theo mẫu sau (Bảng X.X, Nghiên cứu/báo cáo số).
2. NỘI DUNG VÀ CẤU TRÚC
Tổng quan tiền lâm sàng nên được trình bày theo trình tự sau:
TỔNG QUAN TIỀN LÂM SÀNG
1. Tổng quan về chiến lược nghiên cứu tiền lâm sàng
2. Dược lý
3. Dược động học
4. Độc tính
5. Tổng hợp và kết luận
6. Danh mục tài liệu tham khảo đã sử dụng
Cần đánh giá các nghiên cứu nhằm xác lập các tác dụng dược lực, cơ chế tác dụng và các tác dụng phụ có thể xảy ra và xem xét tầm quan trọng của các vấn đề phát sinh.
Khi đánh giá về dược động học, động học của độc chất, và chuyển hóa của thuốc nghiên cứu phải đề cập đến tính phù hợp của phương pháp phân tích đã sử dụng, các mô hình dược động học và các thông số đã lựa chọn. Có thể cần tham khảo chéo đến một số vấn đề nhất định trong các nghiên cứu dược lý hoặc độc tính (ví dụ như ảnh hưởng của trạng thái bệnh lý, sự thay đổi sinh lý, các kháng thể kháng lại thuốc và động học của độc chất giữa các loài). Nếu số liệu không đồng nhất thì phải có bàn luận. Cần bàn luận về những nghiên cứu so sánh về chuyển hóa giữa các loài và so sánh về nồng độ thuốc trong cơ thể trên người và động vật (AUC, Cmax và các thông số thích hợp khác) và nêu rõ những lợi ích cũng như hạn chế của các nghiên cứu tiền lâm sàng trong dự đoán các tác động bất lợi trên người.
Thời gian khởi phát độc tính, mức độ trầm trọng, thời gian thể hiện độc tính, sự lệ thuộc vào liều lượng sử dụng, mức độ hồi phục (hoặc không hồi phục) và sự khác nhau liên quan đến loài, giới phải được đánh giá và bàn luận những điểm nổi bật, đặc biệt về:
- Dược lực học
- Các dấu hiệu ngộ độc
- Nguyên nhân tử vong
- Các phát hiện về bệnh học
- Độc tính trên gen - dựa trên cấu trúc hóa học của hợp chất, cơ chế tác dụng và mối liên quan với các hợp chất đã biết là độc đối với gen.
- Khả năng gây ung thư trên cơ sở cấu trúc hóa học của hợp chất, mối liên quan của hợp chất với những chất gây ung thư đã biết, nguy cơ độc hại đối với gen và các dữ liệu về phơi nhiễm.
- Nguy cơ gây ung thư cho người - cần phải xem xét đến các dữ liệu dịch tễ học (nếu có).
- Độc tính trên khả năng sinh sản, sự phát triển của phôi thai, độc tính trước và sau khi sinh.
- Nghiên cứu trên động vật trước giai đoạn trưởng thành
- Hậu quả của việc sử dụng thuốc trước và trong khi có thai, trong thời gian cho con bú và đối với sự phát triển của trẻ nhỏ.
- Sự dung nạp tại chỗ
- Các nghiên cứu độc tính khác và/hoặc các nghiên cứu làm sáng tỏ những vấn đề đặc biệt.
Các đánh giá về độc tính phải được sắp xếp theo trình tự hợp lý sao cho những số liệu chứng minh cho một tác dụng và/hoặc hiện tượng phải được trình bày cùng nhau. Ngoại suy các kết quả thử nghiệm từ động vật lên người phải cân nhắc đến:
- Loài động vật được thử
- Số lượng động vật đã thử
- Đường dùng thuốc
- Liều dùng
- Thời gian điều trị hoặc thời gian nghiên cứu
- Nồng độ thuốc trong cơ thể ở các loài nghiên cứu độc tính ở mức liều không ghi nhận có tác dụng bất lợi và mức liều gây độc, và sự tương quan với nồng độ thuốc trong cơ thể ở người khi sử dụng liều khuyến cáo tối đa cho người. Nên sử dụng bảng biểu và hình vẽ để tóm tắt các thông tin này.
- Các tác dụng của dược chất trong các nghiên cứu tiền lâm sàng và sự tương quan đến tác dụng dự kiến hoặc quan sát được trên người.
Nếu sử dụng các thử nghiệm thay thế cho các thử nghiệm trên toàn thân động vật thì phải bàn luận về kết quả thẩm định khoa học của các phương pháp thay thế.
Phần tổng quan và kết luận nên xác định rõ đặc tính của dược phẩm dùng cho người được thể hiện qua các nghiên cứu tiền lâm sàng, và đi đến các kết luận hợp lý, có lập luận chặt chẽ chứng minh cho tính an toàn của thuốc trong các chỉ định lâm sàng dự kiến. Cần chú ý đến các kết quả về dược lý, dược động học và độc tính và bàn luận về ảnh hưởng của các phát hiện tiền lâm sàng đối với việc sử dụng an toàn thuốc cho người (như áp dụng cho việc ghi nhãn thuốc).
PHẦN C. TÓM TẮT TIỀN LÂM SÀNG DƯỚI DẠNG VĂN BẢN VÀ BẢNG BIỂU
1. HƯỚNG DẪN VỀ TÓM TẮT TIỀN LÂM SÀNG BẰNG VĂN BẢN
1.1 Mở đầu
Phần này hướng dẫn cách trình bày các tóm tắt về dược lý, dược động học và độc tính tiền lâm sàng bằng văn bản một cách phù hợp. Hướng dẫn này không nhằm chỉ ra các nghiên cứu nào cần có. Nó chỉ đơn thuần chỉ ra các trình bày phù hợp các dữ liệu tiền lâm sàng đã thu thập được.
Trình tự và nội dung của tóm tắt tiền lâm sàng bằng văn bản được nêu dưới đây. Cần lưu ý là không một hướng dẫn nào có thể bao trùm mọi tình huống, người viết cần nhận định những xu hướng chung và tập trung rõ ràng vào những yêu cầu của ban thẩm định hồ sơ cấp số đăng ký, coi đó là các chỉ dẫn rõ ràng nhất trong việc chuẩn bị hồ sơ. Vì thế, cơ sở đăng ký có thể thay đổi cách trình bày nếu cần, để có được phần trình bày thông tin tốt nhất và tạo thuận tiện cho việc đọc hiểu và thẩm định kết quả nghiên cứu.
Khi cần thiết, nên bàn luận đến những tác dụng liên quan đến tuổi và giới. Cần nêu những phát hiện liên quan đến các đồng phân lập thể và/hoặc các chất chuyển hóa, nếu thích hợp. Việc thống nhất đơn vị sử dụng trong toàn bộ các bản tóm tắt tiền lâm sàng sẽ tạo điều kiện cho thuận lợi cho người thẩm định. Bảng chuyển đổi đơn vị cũng có thể hữu ích.
Trong phần bàn luận và kết luận, các thông tin phải được phân tích xuyên suốt qua các nghiên cứu và các loài động vật sử dụng trong thử nghiệm, và việc sử dụng thuốc trên động vật thử cũng phải được liên hệ với việc sử dụng thuốc ở người sử dụng liều dùng tối đa dự kiến.
1.2 Những vấn đề chung về cách trình bày
Trình tự trình bày các thông tin trong phần này
Các nghiên cứu in vitro nên trình này trước các nghiên cứu in vivo, khi có thể. Khi tóm tắt nhiều nghiên cứu cùng loại trong phần Dược động học và Độc tính, thì các nghiên cứu phải được trình bày theo loài, đường dùng rồi sau đó là theo thời gian (những thử nghiệm trong thời gian ngắn nhất trình bày trước).
- Các loài được trình bày theo thứ tự sau:
. Chuột nhắt
. Chuột cống
. Chuột đồng
. Các động vật gặm nhấm khác
. Thỏ
. Chó
. Các loài linh trưởng không phải là người
. Các động vật có vú không thuộc loài gặm nhấm
. Các động vật không có vú.
Đường dùng được trình bày theo trình tự sau:
. Đường dùng dự kiến trên người
. Đường uống
. Đường tĩnh mạch
. Tiêm bắp
. Tiêm màng bụng
. Tiêm dưới da
. Hít
. Tại chỗ
. Đường dùng khác
Sử dụng bảng và hình vẽ
Mặc dù phần tóm tắt tiền lâm sàng này chủ yếu bằng văn viết nhưng cũng có thể sử dụng bảng và hình vẽ để trình bày hiệu quả và/hoặc rõ ràng hơn về những thông tin cần thiết.
Để cho tác giả được linh hoạt trong việc xác định cấu trúc tối ưu của phần tóm tắt bằng văn bản, tốt nhất là nên có bảng và hình vẽ. Thay vì làm như vậy, có thể tập hợp các bảng và hình vẽ ở cuối mỗi phần tóm tắt tiền lâm sàng bằng văn bản.
Trong suốt báo cáo, những trích dẫn tham khảo đến các Tóm tắt bằng bảng biểu cũng phải trình bày theo mẫu: (Bảng X.X, số nghiên cứu/báo cáo).
Độ dài của tóm tắt tiền lâm sàng bằng văn bản
Mặc dù không có một giới hạn chính thức nào đối với độ dài của tóm tắt tiền lâm sàng bằng văn bản, khuyến cáo tổng cả ba Tóm tắt tiền lâm sàng bằng văn bản không quá 100-150 trang.
Trình tự của tóm tắt tiền lâm sàng bằng văn bản và bảng biểu
Khuyến cáo nên trình bày theo thứ tự sau:
- Mở đầu
- Tóm tắt về dược lý học bằng văn bản
- Tóm tắt về dược lý học bằng bảng biểu
- Tóm tắt về dược động học bằng văn bản
- Tóm tắt về dược động học bằng bảng biểu
- Tóm tắt về độc tính bằng văn bản
- Tóm tắt về độc tính bằng bảng biểu
2. NỘI DUNG CÁC TÓM TẮT TIỀN LÂM SÀNG BẰNG VĂN BẢNG VÀ BẢNG BIỂU
Mở đầu
Mục đích của phần này là để giới thiệu cho cán bộ thẩm định về dược phẩm và mục đích sử dụng lâm sàng của nó. Phần này cần có những điểm chính sau:
- Thông tin tóm tắt về cấu trúc hóa học của dược chất (tốt nhất nên có cấu trúc hóa học dưới dạng biểu đồ), và đặc tính dược lý.
- Các thông tin liên quan đến chỉ định lâm sàng, liều dùng và thời gian điều trị đề nghị.
2.1. DƯỢC LÝ
2.1.1. TÓM TẮT BẰNG VĂN BẢN
Trong tóm tắt về Dược lý bằng văn bản, các dữ liệu cần trình bày theo trình tự sau:
- Tóm tắt nội dung
- Dược lực học tổng quan (Primary Pharmacodynamics)
- Dược lực học trên các cơ quan (Secondary Pharmacodynamics)
- Dược lý về tính an toàn
- Các tương tác thuốc về dược lực học
- Bàn luận và kết luận
- Bảng và hình (ở cuối phần này hoặc lồng vào trong phần văn bản)
Tóm tắt nội dung
Những phát hiện chính từ các nghiên cứu dược lý nên được tóm tắt ngắn gọn trong khoảng 2-3 trang, bắt đầu bằng một mô tả ngắn gọn nội dung toàn bộ dữ liệu dược lý, chỉ ra những mặt đáng chú ý ví dụ như việc chấp nhận hoặc loại bỏ các dữ liệu cụ thể nào đó (thí dụ thiếu mô hình thử nghiệm trên động vật).
2.1.1.1. Dược lực học tổng quan
Cần tóm tắt và đánh giá các nghiên cứu về dược lực cơ bản. Nếu có thể, nên tìm một mối liên quan giữa dược lý của chế phẩm thử với những dữ liệu đã có (như tính chọn lọc, độ an toàn, hoạt lực) của những thuốc khác trong cùng nhóm.
2.1.1.2. Dược lực học trên các cơ quan
Trong phần này, cần tóm tắt các nghiên cứu dược lực học theo hệ cơ quan nếu thích hợp, và đánh giá kết quả.
2.1.1.3. Dược lý về tính an toàn
Phần này cần tóm tắt và đánh giá các nghiên cứu dược lý liên quan đến tính an toàn của thuốc. Trong một số trường hợp; nghiên cứu dược lý trên các cơ quan cũng có thể đóng góp vào việc đánh giá độ an toàn khi sử dụng để dự đoán hoặc đánh giá các tác dụng bất lợi có thể xảy ra ở người. Trong những trường hợp đó, cần xem xét các nghiên cứu dược lực học trên hệ cơ quan cùng với các nghiên cứu dược lý về tính an toàn.
2.1.1.4. Các tương tác thuốc về dược lực học
Nếu có tiến hành các nghiên cứu về tương tác dược lực học, thì cần tóm tắt ngắn gọn các nghiên cứu đó trong phần này.
Bàn luận và kết luận
Phần này bàn luận những đánh giá dược lý và xem xét ý nghĩa của những vấn đề nảy sinh.
Bảng và hình
Bảng và hình có thể đưa vào văn bản ở những vị trí phù hợp. Hoặc có thể trình bày các bảng và hình ở cuối bản tóm tắt.
2.1.2. TÓM TẮT VỀ DƯỢC LÝ BẰNG BẢNG BIỂU (XEM PHỤ LỤC A)
2.2. DƯỢC ĐỘNG HỌC
2.2.1 TÓM TẮT BẰNG VĂN BẢN
Trình tự của Tóm tắt dược động học bằng văn bản được trình bày như sau:
- Phần tóm lược
- Phương pháp phân tích
- Hấp thu
- Phân phối
- Chuyển hóa
- Thải trừ
- Các tương tác thuốc về dược động học
- Các nghiên cứu dược động học khác
- Bàn luận và kết luận
- Bảng và hình (ở đây hoặc ở trong phần văn bản)
Phần tóm lược
Những kết quả chính từ các nghiên cứu dược động học nên trình bày tóm tắt ngắn gọn trong khoảng 2-3 trang. Phần này nên bắt đầu bằng việc miêu tả mục tiêu đánh giá dược động học, có nhấn mạnh ở các nội dung như: những loài, giống nghiên cứu có phải là loài, giống dùng trong nghiên cứu dược lý và độc tính hay không và công thức bào chế dùng trong các nghiên cứu có tương tự hoặc giống nhau không.
Phương pháp phân tích
Phần này cần nêu tóm tắt ngắn gọn các phương pháp phân tích các mẫu sinh học, kể cả các giới hạn về phát hiện và định lượng của các phương pháp phân tích. Nếu có thể, phần này nên bàn luận về các dữ liệu thẩm định phương pháp phân tích và độ ổn định của mẫu sinh học. Khả năng ảnh hưởng của các phương pháp phân tích khác nhau đối với việc diễn giải kết quả nên được bàn luận ở những phần thích hợp tiếp theo.
2.2.1.1 Hấp thu
Cần tóm tắt những dữ liệu sau ở phần này:
- Sự hấp thu (mức độ và tốc độ hấp thu qua các nghiên cứu in vivo và in situ)
- Các thông số động học, tương đương sinh học và/hoặc độ khả dụng sinh học (các nghiên cứu về dược động học trong huyết thanh/ huyết tương/ máu)
2.2.1.2 Phân phối
Cần tóm tắt những dữ liệu sau ở phần này:
- Nghiên cứu sự phân phối vào mô
- Sự gắn kết với protein và phân phối vào trong tế bào máu.
- Sự chuyển thuốc qua nhau thai
2.2.1.3 Chuyển hóa (so sánh giữa các loài)
Cần tóm tắt những dữ liệu sau ở phần này :
- Cấu trúc hóa học và lượng chất chuyển hóa trong mẫu sinh học
- Các con đường chuyển hóa có thể xảy ra
- Chuyển hóa trước khi vào vòng tuần hoàn chung (tác dụng chuyển hóa lần đầu trong hệ tiêu hóa/ ở gan).
- Chuyển hóa in vitro, kể cả các nghiên cứu trên Cytochrom P450
- Cảm ứng và ức chế men
2.2.1.4 Thải trừ
Cần tóm tắt những dữ liệu sau ở phần này :
- Đường và mức độ thải trừ
- Bài tiết qua sữa
2.2.1.5. Tương tác thuốc về dược động học
Nếu đã thực hiện các nghiên cứu tiền lâm sàng về tương tác dược động học (in vitro và/hoặc in vivo), thì cần tóm tắt ngắn gọn trong phần này.
2.2.1.6. Các nghiên cứu dược động học khác
Các nghiên cứu đã được thực hiện trên mô hình bệnh tật ở động vật (ví dụ các động vật bị tổn thương thận) phải được tóm tắt trong phần này.
Bàn luận và kết luận
Phần này bàn luận về các đánh giá dược động học và xem xét ý nghĩa của các vấn đề nảy sinh.
Các bảng biểu và hình vẽ
Các bảng biểu và hình vẽ có thể được đưa vào trong văn bản xếp ở vị trí thích hợp trong toàn bộ phần tóm tắt hoặc có thể trình bày ở phần cuối của văn bản.
2.2.2. TÓM TẮT VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC BẰNG BẢNG BIỂU (XEM PHỤ LỤC A)
2.3. ĐỘC TÍNH
2.3.1. TÓM TẮT BẰNG VĂN BẢN
Tóm tắt về độc tính bằng văn bản nên được trình bày theo trình tự như sau:
- Tóm tắt ngắn gọn
- Độc tính liều đơn
- Độc tính liều lặp lại
- Độc tính gen
- Khả năng gây ung thư
- Độc tính trên sự sinh sản và phát triển
- Các nghiên cứu ở động vật chưa trưởng thành
- Sự dung nạp tại chỗ
- Các nghiên cứu độc tính khác
- Bàn luận và kết luận
- Các bảng biểu và hình vẽ (có thể xếp ở đây hoặc đưa vào bài tóm tắt).
Tóm tắt ngắn gọn
Các phát hiện chủ yếu qua các nghiên cứu độc tính cần được tóm tắt ngắn gọn trong vài trang (nói chung không quá 6 trang). Trong phần này, mức độ đánh giá độc tính có thể được trình bày dưới dạng bảng liệt kê các nghiên cứu độc tính chủ yếu (không trình bày các kết quả trong bảng này), ví dụ như:
Chương trình thử độc tính:
|
Dạng nghiên cứu và thời hạn |
Đường dùng thuốc |
Loài súc vật |
Hợp chất nghiên cứu* |
|
Độc tính liều duy nhất |
Uống và tiêm tĩnh mạch |
Chuột cống và chuột nhắt |
Thuốc gốc |
|
Độc tính liều duy nhất |
Uống và tiêm tĩnh mạch |
Chuột cống và chuột nhắt |
Chất chuyển hóa X |
|
Độc tính liều lặp lại 1 tháng 6 tháng 9 tháng |
Uống Uống Uống |
Chuột cống và chó Chuột cống Chó |
Thuốc gốc Thuốc gốc Thuốc gốc |
* Cột này chỉ đưa vào khi có nghiên cứu các chất chuyển hóa.
Mục tiêu đánh giá độc tính phải được mô tả kèm theo mối liên hệ với việc dự định sử dụng thuốc trong lâm sàng. Cần diễn giải về điều kiện thực hiện thực hành phòng thí nghiệm tốt (GLP) trong khi tiến hành nghiên cứu.
2.3.1.1. Độc tính liều duy nhất
Các số liệu về nghiên cứu độc tính liều duy nhất cần được tóm tắt hết sức ngắn gọn theo thứ tự loài động vật và đường dùng.
2.3.1.2. Độc tính liều lặp lại
Các nghiên cứu cần phải được tóm tắt theo loài động vật, đường dùng, thời gian dùng, nêu chi tiết ngắn gọn về phương pháp nghiên cứu và nêu bật các phát hiện quan trọng (ví dụ như: Bản chất và mức độ độc tính trên cơ quan đích; liều sử dụng và/hoặc tương quan giữa liều lượng và đáp ứng, mức liều không ghi nhận tác dụng có hại (NOAEL). Các nghiên cứu không then chốt có thể tóm tắt sơ lược hơn (các nghiên cứu then chốt là những nghiên cứu đã hoàn tất, tiến hành theo nguyên tắc thực hành phòng thí nghiệm tốt được chỉ rõ trong hướng dẫn ICH M3)
2.3.1.3. Độc tính gen
Các nghiên cứu cần được tóm tắt ngắn gọn theo trình tự sau:
- Nghiên cứu in vitro trên hệ thống tế bào động vật không có vú.
- Nghiên cứu in vitro trên hệ thống tế bào động vật có vú
- Nghiên cứu in vivo trên động vật có vú (kể cả nghiên cứu đánh giá động học của độc chất)
- Nghiên cứu trên các hệ thống khác.
2.3.1.4. Khả năng gây ung thư (bao gồm cả đánh giá động học của độc chất)
Cần có một lập luận ngắn gọn giải thích tại sao các nghiên cứu được lựa chọn và cơ sở cho sự lựa chọn liều cao. Các nghiên cứu riêng biệt cần được tóm tắt theo trình tự sau:
- Các nghiên cứu dài hạn (xếp thứ tự theo loài), bao gồm các nghiên cứu phát hiện phạm vi liều lượng không thích hợp để đưa vào mục độc tính liều lặp lại hoặc nghiên cứu dược động học.
- Các nghiên cứu ngắn hoặc trung hạn (bao gồm các nghiên cứu phát hiện phạm vi liều lượng không thích hợp để đưa vào mục độc tính liều lặp lại hoặc nghiên cứu dược động học).
- Các nghiên cứu khác.
2.3.1.5. Độc tính trên sự sinh sản và phát triển (bao gồm các nghiên cứu phát hiện phạm vi liều lượng và các đánh giá động học của độc chất)
Các nghiên cứu cần được tóm tắt theo trình tự sau, trình bày chi tiết ngắn gọn về phương pháp nghiên cứu và nêu bật các phát hiện quan trọng:
- Khả năng sinh sản và sự phát triển phôi giai đoạn sớm
- Sự phát triển phôi thai
- Sự phát triển trước và sau khi sinh, bao gồm cả chức năng làm mẹ
- Các nghiên cứu trên cả thế hệ con được cho dùng thuốc và/hoặc đánh giá thêm nếu như các nghiên cứu như vậy được thực hiện
Khi sử dụng các thiết kế nghiên cứu có sửa đổi thì phải thay đổi các đề mục nghiên cứu ở trên cho phù hợp.
2.3.1.6. Sự dung nạp tại chỗ
Khi đã có các nghiên cứu về sự dung nạp tại chỗ thì các nghiên cứu này phải được tóm tắt theo trình tự: loài nghiên cứu, đường dùng, thời gian nghiên cứu, tóm tắt các chi tiết của phương pháp nghiên cứu và nêu các phát hiện quan trọng.
2.3.1.7. Các nghiên cứu độc tính khác (nếu có)
Nếu đã tiến hành các nghiên cứu độc tính khác, thì cần tóm tắt trong phần này. Nếu cần thiết, cần có phần lập luận về lý do thực hiện các nghiên cứu đó.
- Tính kháng nguyên
- Độc tính trên miễn dịch
- Các nghiên cứu về cơ chế (nếu chưa được báo cáo ở chỗ khác)
- Sự lệ thuộc thuốc
- Các nghiên cứu về các chất chuyển hóa
- Các nghiên cứu về độ tinh khiết (tạp chất)
- Các nghiên cứu khác
Bàn luận và kết luận
Phần này cần bàn luận về việc đánh giá độc tính và ý nghĩa của các vấn đề nảy sinh. Nên có các bảng và hình vẽ để tóm tắt lại những thông tin đã có.
Bảng và hình vẽ
Các bảng và hình vẽ có thể đưa vào trong văn bản ở những vị trí phù hợp. Nếu không thì có thể trình bày các bảng và hình vẽ ở cuối phần tóm tắt này.
2.3.2 TÓM TẮT VỀ ĐỘC TÍNH BẰNG BẢNG BIỂU (XEM PHỤ LỤC A)
3. HƯỚNG DẪN TÓM TẮT TIỀN LÂM SÀNG BẰNG BẢNG BIỂU
Nên trình bày các bảng tóm tắt các thông tin tiền lâm sàng trong Hồ sơ tài liệu kỹ thuật chung theo mẫu đã nêu trong hướng dẫn này. Nếu cần, cơ sở đăng ký có thể thay đổi mẫu để có thể trình bày hiệu quả nhất những thông tin đã có và tạo điều kiện cho việc đọc hiểu và thẩm định kết quả.
Hướng dẫn này không nhằm chỉ ra là cần những nghiên cứu nào, mà chỉ tư vấn xem làm thế nào để lập bảng tóm tắt kết quả các nghiên cứu đã thực hiện. Cơ sở đăng ký có thể thêm vào hoặc bớt đi một vài mục trong mẫu hướng dẫn nếu thấy thích hợp. Trong một bảng có thể bao gồm các kết quả từ nhiều nghiên cứu khác nhau. Hoặc kết quả từ một nghiên cứu có thể được trích dẫn vào trong nhiều bảng.
Hình thức các bảng trình bày trong phần Tóm tắt tiền lâm sàng bằng bảng biểu có trong phụ lục A. Phụ lục A bao gồm các bảng mẫu dùng để chuẩn bị lập bảng biểu.
Những bảng mẫu này có phần chú thích (bằng chữ in nghiêng) để hướng dẫn cho người lập bảng. (Nhưng phải xoá phần hướng dẫn in nghiêng này đi khi bảng đã lập xong). Tuy nhiên, cơ sở đăng ký có trách nhiệm tự quyết định cách trình bày tốt nhất các dữ liệu của mỗi sản phẩm. Tác giả cũng phải luôn ghi nhớ là ở một nước, việc thẩm định phần Tóm tắt tiền lâm sàng bằng bảng biểu (cùng với Tóm tắt tiền lâm sàng bằng văn bản) là thẩm định chủ yếu đối với những thông tin tiền lâm sàng. Việc trình bày các dữ liệu theo mẫu và biểu mẫu sẽ đảm bảo thông tin có đủ chi tiết cần thiết cho cán bộ thẩm định và trình bày được một tổng quan chính xác những thông tin liên quan.
Nếu có tiến hành nghiên cứu trên động vật chưa trưởng thành, thì kết quả nghiên cứu phải được trình bày theo mẫu bảng biểu thích hợp cho loại nghiên cứu này.
Trình tự của phần Tóm tắt tiền lâm sàng bằng bảng biểu nên theo trình tự của phần
Tóm tắt tiền lâm sàng bằng văn bản.
PHẦN D: CÁC BÁO CÁO NGHIÊN CỨU TIỀN LÂM SÀNG
Đối với các nước thành viên ASEAN, các báo cáo nghiên cứu trong phần này có thể không quy định đối với sản phẩm có chứa dược chất mới (NCE), các sản phẩm công nghệ sinh học và các sản phẩm có thay đổi lớn, nếu như các sản phẩm gốc đã được đăng ký và được cấp phép lưu hành ở các nước tham khảo. Hướng dẫn này trình bày thể thức thống nhất về bố cục của báo cáo nghiên cứu tiền lâm sàng trong hồ sơ kỹ thuật chung của Hồ sơ đăng ký thuốc nộp cho cơ quan quản lý thuốc. Hướng dẫn này không chỉ định phải có những nghiên cứu gì, mà chỉ đơn thuần chỉ ra một mẫu thích hợp cho việc trình bày các dữ liệu tiền lâm sàng thu thập được.
Vị trí phù hợp để trình bày các dữ liệu riêng cho từng động vật là ở trong báo cáo nghiên cứu hoặc ở phần phụ lục của báo cáo nghiên cứu.
1. MỤC LỤC
Mục lục tài liệu cần liệt kê tất cả các báo cáo nghiên cứu tiền lâm sàng và vị trí của mỗi báo cáo nghiên cứu trong phần hồ sơ kỹ thuật chung.
2. DƯỢC LÝ HỌC
2.1 Báo cáo nghiên cứu bằng văn bản
Các báo cáo nghiên cứu sẽ trình bày theo thứ tự sau:
2.1.1 Dược lực học tổng quan (Primary pharmacodynamics)
2.1.2 Dược lực học trên hệ cơ quan (Secondary pharmacodynamics)
2.1.3 Dược lý về tính an toàn
2.1.4 Các tương tác thuốc về dược lực học
3. DƯỢC ĐỘNG HỌC
3.1 Các báo cáo nghiên cứu bằng văn bản
Các báo cáo nghiên cứu sẽ phải trình bày theo thứ tự sau:
3.1.1 Các phương pháp phân tích và các báo cáo thẩm định (nếu có báo cáo riêng)
3.1.2 Sự hấp thu
3.1.3 Sự phân phối
3.1.4 Sự chuyển hóa
3.1.5 Sự thải trừ
3.1.6 Các tương tác thuốc về dược động học (tiền lâm sàng)
3.1.7 Các nghiên cứu dược động học khác
4. ĐỘC TÍNH
4.1. Các báo cáo nghiên cứu
Các báo cáo nghiên cứu cần phải trình bày theo thứ tự sau:
4.1.1. Độc tính của liều đơn (xếp thứ tự theo loài và đường dùng).
4.1.2. Độc tính của liều lặp lại (thứ tự theo loài, đường dùng, thời gian nghiên cứu trong đó bao gồm cả các đánh giá về động học của độc chất).
4.1.3. Độc tính gen
4.1.3.1. In vitro
4.1.3.2. In vivo (bao gồm các đánh giá về động học của độc chất)
4.1.4. Khả năng gây ung thư (kể cả các đánh giá về động học của độc chất)
4.1.4.1. Các nghiên cứu dài hạn (xếp theo thứ tự loài động vật, kể cả các nghiên cứu xác định phạm vi liều lượng không thích hợp để đưa vào mục độc tính liều lặp lại hoặc dược động học).
4.1.4.2. Các nghiên cứu ngắn và trung hạn (kể cả các nghiên cứu xác định phạm vi liều lượng không thích hợp để đưa vào mụcđộc tính liều lặp lại hoặc dược động học).
4.1.4.3. Các nghiên cứu khác
4.1.5. Độc tính trên sự sinh sản và phát triển (kể cả các nghiên cứu xác định phạm vi liều lượng và các đánh giá bổ trợ vê động học của độc chất). (Khi sử dụng các thiết kế nghiên cứu có thay đổi thì các đề mục sau đây cũng phải thay đổi phừ hợp theo)
4.1.5.1. Khả năng sinh sản và sự phát triển phôi giai đoạn sớm
4.1.5.2. Sự phát triển của phôi thai
4.1.5.3. Sự phát triển trước và sau sinh, bao gồm cả chức năng làm mẹ
4.1.5.4. Nghiên cứu độc tính trên 2 thế hệ (thế hệ con- động vật chưa trưởng thành được tiếp tục cho sử dụng thuốc và/hoặc đánh giá sâu thêm)
4.1.6. Sự dung nạp tại chỗ
4.1.7. Các nghiên cứu độc tính khác (nếu có)
4.1.7.1. Tính kháng nguyên
4.1.7.2. Độc tính trên hệ miễn dịch
4.1.7.3. Các nghiên cứu về cơ chế (nếu chưa đưa vào mục khác)
4.1.7.4. Sự lệ thuộc thuốc
4.1.7.5. Các chất chuyển hóa
4.1.7.6. Độ tinh khiết (tạp chất)
4.1.7.7. Các vấn đề khác
PHẦN E: DANH MỤC CÁC TÀI LIỆU THAM KHẢO CHÍNH
PHỤ LỤC A: MẪU TÓM TẮT TIỀN LÂM SÀNG BẰNG BẢNG BIỂU
2.1.2 Dược lý học
2.1.2.1. Dược lý học: Tổng quan
2.1.2.2. Dược lực học tổng quan (Primary Pharmacodynamics)*
2.1.2.3. Dược lực học trên hệ cơ quan (Secondary Pharmacodynamics)*
2.1.2.4. Dược lực học về tính an toàn
2.1.2.5. Tương tác thuốc về dược lực học*
2.2.2. Dược động học
2.2.2.1. Dược động học: Tổng quan
2.2.2.2. Các phương pháp phân tích và các báo cáo thẩm định*
2.2.2.3. Dược động học: Sự hấp thu sau khi dùng liều duy nhất
2.2.2.4. Dược động học: Sự hấp thu sau khi dùng liều lặp lại
2.2.2.5. Dược động học: Sự phân phối thuốc đến các cơ quan
2.2.2.6. Dược động học: Sự gắn kết với protein huyết tương
2.2.2.7. Dược động học: Nghiên cứu trên động vật mang thai hoặc cho con bú
2.2.2.8. Dược động học: Các nghiên cứu khác về sự phân phối thuốc
2.2.2.9. Dược động học: Sự chuyển hóa in vivo
2.2.2.10. Dược động học: Sự chuyển hóa in vitro
2.2.2.11. Dược động học: Các đường chuyển hóa
2.2.2.12. Dược động học: Sự cảm ứng/ức chế men chuyển hóa thuốc
2.2.2.13. Dược động học: Sự thải trừ
2.2.2.14. Dược động học: Sự thải trừ vào mật
2.2.2.15. Dược động học: Các tương tác thuốc – thuốc
2.2.2.16. Dược động học: Các nghiên cứu khác
2.3.2. Độc tính
2.3.2.1. Độc tính: Tổng quan
2.3.2.2. Động học của độc chất: Tổng quan về các nghiên cứu động học của độc chất
2.3.2.3. Động học của độc chất: Tổng quan các dữ liệu về động học của độc chất
2.3.2.4. Độc tính: Dược chất
2.3.2.5. Độc tính liều duy nhất
2.3.2.6. Độc tính của liều lặp lại: các nghiên cứu bổ trợ
2.3.2.7. Độc tính của liều lặp lại: các nghiên cứu cơ bản
2.3.2.8. Độc tính gen: in vitro
2.3.2.9. Độc tính gen: in vivo
2.3.2.10. Khả năng gây ung thư
2.3.2.11. Độc tính trên sự sinh sản và phát triển: Các nghiên cứu bổ trợ
2.3.2.12. Độc tính trên sự sinh sản và phát triển: Khả năng sinh sản, sự phát triển phôi sớm và sự làm tổ (các nghiên cứu cơ bản)
2.3.2.13. Độc tính trên sự sinh sản và phát triển: Các tác động trên sự phát triển phôi thai (các nghiên cứu cơ bản)
2.3.2.14. Độc tính trên sự sinh sản và phát triển: Các tác dụng trên sự phát triển trước và sau khi sinh, kể cả chức năng làm mẹ (các nghiên cứu cơ bản)
2.3.2.15. Sự dung nạp
2.3.2.16. Các nghiên cứu độc tính khác
*: Tóm tắt bằng bảng biểu là không bắt buộc. Tốt nhất là lồng ghép thêm các bảng và hình vẽ vào trong phần tóm tắt tiền lâm sàng bằng văn bản.
|
Hồ sơ kỹ thuật chung ASEAN – Các dữ liệu tiền lâm sàng |
|||||
|
2.1.2. Dược lý học |
Tổng quan |
Chất thử (1) |
|||
|
Loại nghiên cứu |
Hệ thống thử nghiệm |
Cách dùng |
Phương tiện thử nghiệm |
Số nghiên cứu (4) |
Vị trí trong hồ sơ Tập Trang (3) |
|
Dược lực học tổng quan (2) Dược lực học trên hệ cơ quan Dược lý học về tính an toàn Các tương tác thuốc về dược lực học |
|
|
|
|
|
Ghi chú: (1) Tên chung quốc tế (INN: International Nonproprietary Name).
(2) Mỗi báo cáo dược lý viết 1 dòng, theo thứ tự như trong hồ sơ kỹ thuật chung. Các báo cáo có tuân thủ GLP cần được ghi chú ở cuối trang.
(3) Nêu vị trí của báo cáo kỹ thuật trong hồ sơ kỹ thuật chung.
(4) Hoặc số của báo cáo (trên tất cả các bảng).
|
Hồ sơ kỹ thuật chung ASEAN – Các dữ liệu tiền lâm sàng |
|||||||
|
2.1.2.4. Dược lý học về tính an toàn (1) |
Chất thử (2) |
||||||
|
Hệ thống cơ quan được đánh giá |
Loài/chủng súc vật |
Cách dùng |
Liều lượnga (mg/kg) |
Giới tính và số lượng súc vật mỗi nhóm |
Các phát hiện đáng lưu ý |
Việc tuân thủ thực hành thí nghiệm tốt (GLP) |
Nghiên cứu số (3) |
Ghi chú: (1) Phải tóm tắt tất cả nghiên cứu dược lý về an toàn.
(2) Tên chung quốc tế (INN: International Nonproprietary Name).
(3) Hoặc số báo cáo (trên tất cả các bảng).
a- liều đơn trừ khi có chỉ định đặc biệt khác.
|
Hồ sơ kỹ thuật chung ASEAN – Các dữ liệu tiền lâm sàng |
|||||
|
2.2.2. Dược động học |
Tổng quan |
Chất thử (1) |
|||
|
Loại nghiên cứu |
Hệ thống thử nghiệm |
Cách dùng |
Phương tiện thử nghiệm |
Nghiên cứu số |
Vị trí trong hồ sơ (3) Tập Trang |
|
Sự hấp thu (2) Sự phân phối Sự chuyển hóa Sự thải trừ Các tương tác dược động học Các nghiên cứu khác |
|
|
|
|
|
Ghi chú: (1) Tên chung quốc tế (INN: International Nonproprietary Name).
(2) Mỗi báo cáo dược động học trình bày 1 dòng theo thứ tự như trong hồ sơ kỹ thuật chung. Các báo cáo tuân thủ thực hành thí nghiệm tốt (GLP) phải được ghi chú ở cuối trang.
(3) Chỉ rõ vị trí của báo cáo kỹ thuật trong hồ sơ kỹ thuật chung.
|
Hồ sơ kỹ thuật chung ASEAN – Tính an toàn |
|||||
|
2.2.2.3. Dược động học: Sự hấp thu sau khi dùng liều duy nhất |
Chất thử (1) |
||||
|
|
|
|
|
Vị trí trong hồ sơ: Tập Trang Nghiên cứu số: |
|
|
|
________________ |
________________ |
________________ |
________________ |
|
|
Loài Giống (đực/cái)/ số lượng súc vật Tình trạng dinh dưỡng Tá dược dẫn/ công thức Cách dùng Liều lượng (mg/kg) Mẫu thử (như máu toàn phần, huyết tương, huyết thanh) Chất phân tích Kết quả định lượng (2) Các thông số dược động học |
|
(4) |
|
|
|
|
Các thông tin bổ sung (3) |
|
|
|
|
|
Ghi chú (1) Tên chung quốc tế (INN: International Nonproprietary Name).
(2) Ví dụ: HPLC, LSC với chất đánh dấu bằng C14
(3) Tóm tắt kết quả, sự khác nhau giữa các loài, giống/giới, sự phụ thuộc liều lượng hoặc các nhận xét đặc biệt khác.
(4) Nên trình bày mỗi nghiên cứu một cột. Để so sánh, cần chỉ rõ thông tin tiêu biểu trên người khi dùng liều tối đa khuyến cáo.
|
Hồ sơ kỹ thuật chung ASEAN – Các dữ liệu tiền lâm sàng |
|
|
2.2.2.4. Dược động học: Sự hấp thu sau khi dùng liều lặp lại |
Chất thử: |
(Các dữ liệu có thể tập hợp thành bảng như trong mục 2.3)
|
Hồ sơ kỹ thuật chung ASEAN – Các dữ liệu tiền lâm sàng |
|||||||||||
|
Mẫu A |
|
|
|
Chất thử: |
|
||||||
|
2.2.2.5. Dược động học: Sự phân phối trong các cơ quan |
|
Vị trí trong hồ sơ: Tập Trang Số nghiên cứu: |
|||||||||
|
Loài Giống (đực/cái)/số lượng súc vật Tình trạng dinh dưỡng Tá dược dẫn/ công thức Cách dùng Liều lượng (mg/kg) Nuclide phóng xạ Tác động đặc hiệu Thời gian thu thập mẫu |
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
Nồng độ (đơn vị) |
|
|
|
||||||
|
Mô/Cơ quan |
|
|
T(1) |
T(2) |
T(3) |
T(4) |
T(5) |
T(1/2) |
|||
|
Các thông tin bổ sung: |
|
|
_______ |
_______ |
_________ |
________ |
_________ |
__________ |
|||
|
1[Mô] /[Huyết tương] |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
Hồ sơ kỹ thuật chung ASEAN – Các dữ liệu tiền lâm sàng |
|||||||||||||
|
Mẫu B |
|
|
|
Chất thử: Vị trí trong hồ sơ: Tập Trang Số nghiên cứu |
|||||||||
|
2.6.5.5. Dược động học: Sự phân phối trong các cơ quan |
|
||||||||||||
|
Loài Giống (đực/cái)/số lượng súc vật Tình trạng dinh dưỡng Tá dược dẫn/ công thức Cách dùng Liều lượng (mg/kg) Nuclide phóng xạ Tác động đặc hiệu Chất phân tích/định lượng (đơn vị) Thời gian thu thập mẫu |
|
|
|
|
|||||||||
|
Mô/Cơ quan |
|
C1 |
|
|
Thời gian cuối cùng |
||||||||
|
|
|
Nồng độ |
T/P1 |
|
Nồng độ |
T/P1 |
Thời gian |
AUC |
t1/2 |
||||
|
Các thông tin bổ sung: |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
1[Mô] /[Huyết tương] |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
Hồ sơ kỹ thuật chung ASEAN – Các dữ liệu tiền lâm sàng |
|||||
|
2.2.2.6. Dược động học: Sự gắn kết với protein huyết tương |
|
|
|
||
|
|
|
|
|
Tên chất thử: |
|
|
Hệ thống thử nghiệm: |
|
|
|
|
|
|
Mô đích, hệ thống và phương pháp thử nghiệm |
|
|
|
|
|
|
Loài súc vật |
Nồng độ chất thử |
% gắn kết |
Số nghiên cứu |
Vị trí trong hồ sơ: Tập Trang |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Các thông tin bổ sung: |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Hồ sơ kỹ thuật chung ASEAN – Các dữ liệu tiền lâm sàng |
|||||
|
2.2.2.7. Dược động học: Nghiên cứu ở súc vật có thai hoặc đang cho con bú (1) |
Tên chất thử: (2) |
||||
|
|
|
|
|
Vị trí trong hồ sơ: Tập Trang Số nghiên cứu: |
|
|
Sự vận chuyển qua nhau thai Loài Thai kỳ/số lượng súc vật Tá dược dẫn/ công thức Cách dùng Liều lượng (mg/kg) Chất phân tích Định lượng Thời gian (giờ) Nồng độ/lượng (% liều lượng) Mẹ (3) Bào thai (3) |
|
|
|
|
|
|
Các thông tin bổ sung: |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Vị trí hồ sơ: Tập Trang |
|
|
|
Sự bài tiết qua sữa Loài Ngày cho con bú/số lượng súc vật Tình trạng dinh dưỡng Tá dược dẫn/công thức Cách dùng Liều lượng (mg/kg) Chất phân tích Định lượng: Thời gian (giờ) Nồng độ: Sữa Huyết tương Sữa / Huyết tương Động vật mới sinh |
|
|
|
|
|
|
Các thông tin bổ sung: |
|
|
|
|
|
Ghi chú: cho bảng 2.6.5.7
(1) Ngay cả các dữ liệu thu thập được từ các nghiên cứu độc tính trên sự sinh sản cũng phải được trình bày trong bảng này.
(2) Tên chung quốc tế (INN).
(3) Cần mô tả các mẫu mô (huyết tương từ mẹ, bào thai, nồng độ trong bào thai).
|
Hồ sơ kỹ thuật chung ASEAN – Các dữ liệu tiền lâm sàng |
|
|
2.2.2.8. Dược động học: Nghiên cứu khác về sự phân phối |
Tên chất thử |
|
Hồ sơ kỹ thuật chung ASEAN – Các dữ liệu tiền lâm sàng |
||||||||||
|
2.2.2.9. Dược động học: sự chuyển hóa in vivo |
Tên chất thử |
|||||||||
|
Giống (đực/cái)/ số lượng súc vật Tình trạng dinh dưỡng Tá dược dẫn/ công thức Cách dùng Liều lượng (mg/kg) Nuclide phóng xạ Tác động đặc hiệu |
|
|
|
|
||||||
|
|
% chất phân tích trong mẫu thử |
Vị trí trong hồ sơ Tâp Trang |
||||||||
|
Loài |
Mẫu thử |
Thời gian lấy mẫu |
% liều trong mẫu thử |
Chất ban đầu |
Chất chuyển hóa 1 |
Chất chuyển hóa 2 |
Số nghiên cứu |
|||
|
|
Huyết tương Nước tiểu Mật Phân Huyết tương Nước tiểu Mật Phân Huyết tương Nước tiểu Mật Phân |
|
|
|
|
|
||||
Các thông tin bổ sung:
Ghi chú: Các dữ liệu trên người cần phải đưa vào để so sánh, nếu có thể.
|
Hồ sơ kỹ thuật chung ASEAN – Các dữ liệu tiền lâm sàng |
|||||
|
2.2.2.10. Dược động học: Sự chuyển hóa in vitro |
Tên chất thử |
||||
|
|
|
|
|
Vị trí trong hồ sơ: Tập Trang Số nghiên cứu: |
|
|
Hệ thống nghiên cứu |
_____________ |
________________ |
_______________ |
______________ |
_______________ |
|
Thời gian Nồng độ: Hợp chất: Chất ban đầu |
|
|
|
|
|
|
Chất chuyển hóa 1 Chất chuyển hóa 2 |
|
|
|
|
|
|
Các thông tin bổ sung: |
|
|
|
|
|
Ghi chú: Các dữ liệu trên người cần phải đưa vào để so sánh (nếu có thể)
|
Hồ sơ kỹ thuật chung ASEAN – Các dữ liệu tiền lâm sàng |
|
|
2.2.2.11. Dược động học: Các đường chuyển hóa có thể có |
Tên chất thử: |
(Cung cấp các sơ đồ chuyển hóa có thể xảy ra và chỉ rõ những loài có xuất hiện các phản ứng chuyển hóa)
|
Hồ sơ kỹ thuật chung ASEAN – Các dữ liệu tiền lâm sàng
|
|||||
|
2.2.2.12. Dược động học: sự cảm ứng/ức chế của các men chuyển hóa thuốc |
Tên chất thử: |
||||
|
|
|
|
|
Vị trí trong hồ sơ: Tập Trang Số nghiên cứu: |
|
|
Ghi chú: Chỉ các nghiên cứu tiền lâm sàng |
|
|
|
||
|
Loại nghiên cứu: Phương pháp: |
|
|
|
|
|
|
Bảng kết quả: |
|
|
|
|
|
|
Thông tin bổ sung: |
|
|
|
|
|
|
Hồ sơ kỹ thuật chung ASEAN – Các dữ liệu tiền lâm sàng |
|||||
|
2.2.2.13 Dược động học: Sự thải trừ |
Tên chất thử: (1) |
||||
|
|
|
________________ |
_______________ |
_______________ |
_______________ |
|
Loài Giống (đực/cái)/số lượng súc vật Tình trạng dinh dưỡng Tá dược dẫn/ công thức Cách dùng Liều lượng (mg/kg) Chất phân tích Định lượng |
|
(3’) |
|
|
|
|
Đường thải trừ (4) |
Nước tiểu Phân Tổng số Nước tiểu Phân Tổng số Nước tiểu Phân Tổng số Nước tiểu Phân Tổng số |
||||
|
Thời gian 0-T giờ |
|
|
|
|
|
|
Nghiên cứu số Vị trí trong hồ sơ |
|
|
|
|
|
Các thông tin bổ sung: (2)
Ghi chú:
(1) Tên chung quốc tế (INN).
(2) Ví dụ như tóm tắt các kết quả bằng văn bản, sự khác nhau giữa các loài, giống, sự lệ thuộc thuốc hoặc các nhận xét đặc biệt khác.
(3) Dùng một cột riêng cho từng nghiên cứu . Để so sánh, có thể đưa vào các thông tin đại diện ở người cho liều tối đa khuyến cáo. Có thể kết hợp với bảng dữ liệu hấp thu nếu thích hợp.
(4) Có thể thêm vào các đường thải trừ khác (ví dụ như đường mật, đường hô hấp) nếu có tiến hành khảo sát.
|
Hồ sơ kỹ thuật chung ASEAN – Các dữ liệu tiền lâm sàng |
||||
|
2.2.2.14. Dược động học: Sự thải trừ qua mật |
|
|
Tên chất thử: |
|
[Nếu có dữ liệu, có thể lập bảng trình bày như mục 2.6.5.13]
|
Hồ sơ kỹ thuật chung ASEAN – Các dữ liệu tiền lâm sàng |
|||||
|
2.2.2.15. Dược động học: Tương tác giữa các thuốc |
Tên chất thử |
|
|
||
|
|
|
|
Vị trí trong hồ sơ: Tập Trang Số nghiên cứu: |
|
|
|
Loại nghiên cứu: Phương pháp: |
|
|
|
|
|
|
Bảng kết quả: |
|
|
|
|
|
|
Thông tin bổ sung: |
|
|
|
|
|
|
Hồ sơ kỹ thuật chung ASEAN – Các dữ liệu tiền lâm sàng |
|||||
|
2.2.2.16. Dược động học: Các thông số khác |
|
|
Tên chất thử: |
|
|
|
|
|
|
|
Vị trí trong hồ sơ: Tập Trang Số nghiên cứu: |
|
|
Loại nghiên cứu: Phương pháp: |
|
|
|
|
|
|
Bảng kết quả: |
|
|
|
|
|
|
Thông tin bổ sung: |
|
|
|
|
|
|
Hồ sơ kỹ thuật chung ASEAN – Các dữ liệu tiền lâm sàng |
||||||||||||
|
2.3.2. Độc tính |
|
Tổng quan |
|
Chất thử: (1) |
|
|||||||
|
Loại nghiên cứu |
Loài và chủng súc vật (2) |
Cách dùng |
Thời gian sử dụng |
Liều lượng (mg/kga) |
Tuân thủ GLP |
Phương tiện thử nghiệm |
Số nghiên cứu |
Vị trí trong hồ sơ Tập Trang (3) |
||||
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
Độc tính của liều duy nhất Độc tính của liều lặp lại Độc tính trên gen Khả năng gây ung thư Độc tính trên sự sinh sản và phát triển Sự dung nạp tại chỗ Các nghiên cứu độc tính khác |
|
|
|
|
|
|||||||
Ghi chú:
(1) Tên chung quốc tế (INN).
(2) Sử dụng 1 dòng cho mỗi báo cáo về độc tính, theo thứ tự như trong hồ sơ kỹ thuật chung.
(3) Nêu vị trí của báo cáo kỹ thuật trong hồ sơ kỹ thuật chung.
a- Trừ khi được nêu rõ. Đối với độc tính liều lặp lại, phải gạch chân dưới liều cao nhất không ghi nhận tác dụng có hại (NOAEL).
Hồ sơ kỹ thuật chung ASEAN – Các dữ liệu tiền lâm sàng
|
2.3.3. Động học của độc chất (toxicokinetics) |
Tổng quan các nghiên cứu về động học của độc chất |
Chất thử: (1) |
|
||||||||
|
Loại nghiên cứu |
Hệ thống thử nghiệm |
Cách dùng |
Liều lượng (mg/kg) |
Việc tuân thủ GLP |
Số thử nghiệm |
Vị trí trong hồ sơ Tập Trang |
|||||
|
(2) |
|
|
|
|
(3) |
||||||
Ghi chú:
(1) Tên chung quốc tế (INN).
(2) Nên sử dụng 1 dòng riêng cho mỗi báo cáo về động học của độc chất và trình bày theo trình tự như trong hồ sơ kỹ thuật chung (phần 3, Độc tính).
(3) Nêu vị trí của báo cáo kỹ thuật trong hồ sơ kỹ thuật chung.
Hồ sơ kỹ thuật chung ASEAN – Các dữ liệu tiền lâm sàng
|
2.3.2.3. Động học của độc chất: |
Tổng quan về các dữ liệu động học của độc chất (2) |
Tên chất thử: (1) |
Ghi chú: (1) Tên chung quốc tế (INN).
(2) Cần tóm tắt (1 –3 trang) các dữ liệu động học của độc chất ở trạng thái ổn định (dạng bảng hoặc hình vẽ) với hình thức trình bày sao cho có thể dễ dàng so sánh giữa các loài, kể cả với người.
|
Hồ sơ kỹ thuật chung ASEAN – Các dữ liệu tiền lâm sàng |
|||||
|
2.3.2.4. Độc tính |
Dược chất |
|
|
Tên chất thử (1) |
|
|
Số lô |
Độ tinh khiết (%) |
Các tạp chất cụ thể |
Số nghiên cứu |
Loại nghiên cứu (3) |
|
|
Tiêu chuẩn đề nghị (2) |
|
|
|
|
|
Ghi chú (1) Tên chung quốc tế (INN).
(2) Liệt kê tất cả các lô thuốc sử dụng trong các nghiên cứu độc tính theo thứ tự thời gian.
(3) Xác định các nghiên cứu độc tính sử dụng trên từng lô thuốc.
|
Hồ sơ kỹ thuật chung ASEAN – Các dữ liệu tiền lâm sàng |
|||||||||||
|
2.3.2.5. Độc tính của liều duy nhất (1) |
|
|
|
|
|||||||
|
Cách dùng |
|
|
|
|
|
||||||
|
Loài/ chủng |
Tá dược dẫn / công thức |
Liều lượng (mg/kg) |
Giống và số lượng súc vật mỗi nhóm |
Liều tối đa dung nạp quan sát được (mg/kg) |
Ước lượng Liều gây chết (mg/kg) |
Các phát hiện đáng lưu ý |
Số nghiên cứu |
||||
Ghi chú (1) Tất cả các nghiên cứu độc tính liều đơn cần phải được tóm tắt theo thứ tự như trong hồ sơ kỹ thuật chung. Cần sử dụng các chú thích để chỉ ra những đặc tính đặc biệt ví dụ như thời gian dùng thuốc bất thường, tốc độ truyền hoặc tuổi của đối tượng nghiên cứu.
(2) Tên chung quốc tế (INN).
|
Hồ sơ kỹ thuật chung ASEAN – Các dữ liệu tiền lâm sàng |
|||||||||
|
2.3.2.6. Độc tính của liều lặp lại |
Các nghiên cứu không cơ bản (1) |
Tên chất thử (2) |
|||||||
|
Cách dùng |
|
|
|
|
|
|
|
||
|
Loại hoặc chủng súc vật |
Tá dược dẫn / công thức |
Thời gian dùng thuốc |
Liều lượng (mg/kg) |
Giống và số lượng súc vật mỗi nhóm |
NOAELa (mg/kg) |
Các phát hiện đáng lưu ý |
Số nghiên cứu |
||
Ghi chú
(1) Tất cả các nghiên cứu độc tính liều lặp lại (bao gồm tất cả các nghiên cứu xác định mức liều gây độc tính) trừ các nghiên cứu đạt GLP theo hướng dẫn ICH M3 Nghiên cứu an toàn tiền lâm sàng đối với việc thực hiện các thử nghiệm lâm sàng dược phẩm ở người (11/1997) nên được tóm tắt theo trình tự như trong hồ sơ kỹ thuật chung. Cần sử dụng các ghi chú để chỉ rõ các đặc tính đặc biệt như độ tuổi bất thường của đối tượng nghiên cứu.
(2) Tên chung quốc tế (INN).
a- Mức liều không ghi nhận tác dụng có hại.
Hồ sơ kỹ thuật chung ASEAN – Các dữ liệu tiền lâm sàng
|
2.3.2.7 (1) Độc tính liều lặp lại (2) |
Tên báo cáo: |
|
Tên chất thử: (3) |
|
|||||
|
Loài/ chủng súc vật: Tuổi bắt đầu dùng: Ngày dùng liều đầu tiên: |
|
Thời gian dùng thuốc: Khoảng cách giữa các liều dùng: Cách dùng: Tá dược dẫn/ công thức: |
Số nghiên cứu Vị trí trong hồ sơ: Tập Trang Việc tuân thủ GLP: |
||||||
|
Điểm đặc biệt: |
|
|
|
|
|
||||
|
NOAEL (mức liều không ghi nhận tác dụng có hại) |
O (chứng) |
|
|
|
|||||
|
Liều hàng ngày (mg/kg) Số lượng súc vật Động học của độc chất: AUC ()(4) Các phát hiện đáng lưu ý Chết hoặc hấp hối Trọng lượng cơ thể (%) Sự tiêu thụ thức ăn (%) Sự tiêu thụ thức nước (%) Các quan sát lâm sàng Soi đáy mắt Điện tâm đồ |
Đực (5)
(5) (5) |
Cái |
Đực |
Cái |
Đực |
Cái |
Đực |
Cái |
|
|
- Không có phát hiện đáng chú ý +Nhẹ ++Trung bình +++Đáng chú ý (6) (7) *-p<0,05 **-p<0.01 |
|||||||||
a- Khi ngưng thuốc. Đối với nhóm chứng, nêu số trung bình của nhóm. Đối với nhóm điều trị, nêu tỷ lệ % khác biệt so với nhóm chứng. ý nghĩa thống kê dựa trên số liệu thực (không dựa trên tỷ lệ % khác biệt).
Hồ sơ kỹ thuật chung ASEAN – Các dữ liệu tiền lâm sàng
|
2.3.2.7 (1) Độc tính liều lặp lại |
|
Số nghiên cứu (tiếp) |
|
|
|||||
|
Liều hàng ngày (mg/kg) Số lượng súc vật |
|
O (chứng) |
|
|
|
||||
|
|
Đực |
Cái |
Đực |
Cái |
Đực |
Cái |
Đực |
Cái |
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
Chỉ số huyết học Chỉ số sinh hóa huyết thanh Phân tích nước tiểu Trọng lượng các cơ quana (%) Bệnh học đại thể Mô bệnh học Các kiểm tra bổ sung Đánh giá sau khi dùng thuốc: Số lượng được đánh giá (8) (9) - Các phát hiện đáng chú ý |
|
|
|
|
|||||
(7) *-p<0,05 **-p<0,01
a- Cả trọng lượng tuyệt đối và tương đối khác biệt so với nhóm chứng theo hướng dẫn. Số lượng cho thấy sự khác biệt % đối với trọng lượng tuyệt đối của cơ quan.
Hồ sơ kỹ thuật chung ASEAN – Các dữ liệu tiền lâm sàng
Chú thích cho Bảng 2.6.7.7.
(1) Các bảng cần được đánh thứ tự liên tiếp nhau (ví dụ:2.6.7.7A, 2.6.7.7.B, 2.6.7.7C).
(2) Cần lập 1 bảng cho mỗi nghiên cứu độc tính liều lặp lại như hướng dẫn ICH: M3 Nghiên cứu An toàn tiền lâm sàng để thực hiện các nghiên cứu lâm sàng trên người đối với dược phẩm (11/1997), cũng như bất kỳ nghiên cứu độc tính nào khác có thể được xem là cơ bản.
(3) Tên chung quốc tế (INN).
(4) Các chỉ số AUC, Cmax, Css ở trạng thái ổn định hoặc các thông tin về động học của độc chất khác hỗ trợ cho nghiên cứu. Nếu là các thông số từ một nghiên cứu riêng biệt, thì cần nêu số nghiên cứu ở phần chú thích.
(5) Chỉ trình này những phát hiện đáng chú ý. Nếu những chỉ số bổ sung (ngoài các chỉ số nêu trong mẫu) cho thấy những thay đổi đáng chú ý, thì cần đưa thêm vào trong bảng. Nói chung, có thể nêu các số liệu thu được khi kết thúc liều dùng; tuy nhiên, nếu có những phát hiện đáng chú ý ở những thời điểm sớm hơn, thì cũng phải đưa vào. Khi cần nên sử dụng các chú thích để cung cấp những thông tin bổ sung về thử nghiệm hoặc kết quả.
(6) Hoặc cách đánh giá khác nếu thích hợp.
(7) Cần chỉ ra phương pháp phân tích thống kê.
(8) Cần liệt kê tất cả các thông số cho thấy những thay đổi liên quan đến thuốc. Phần này nên xoá đi nếu nghiên cứu không bao gồm việc đánh giá sau khi dùng thuốc.
(9) Nếu thích hợp, cần trình bày riêng biệt các thông tin về những súc vật được giải phẫu tử thi sớm.
Hồ sơ kỹ thuật chung ASEAN – Các dữ liệu tiền lâm sàng
|
2.3.2.8. (1) Độc tính trên gen: in vitro |
Tên báo cáo: |
Tên chất thử (2) |
|||
|
Thử nghiệm cảm ứng đối với: Chủng: Hệ thống chuyển hóa: Tá dược dẫn: Cho chất thử: Điều trị: Tác dụng độc trên tế bào: Tác dụng độc trên gen: |
Số các định lượng độc lập Số môi trường nuôi cấy tái tạo Số tế bào được phân tích/môi trường Cho chất đối chứng có hoạt tính: |
Số nghiên cứu: Vị trí trong hồ sơ: Trang Tập Việc tuân thủ GLP: Ngày điều trị: |
|||
|
Kích hoạt chuyển hóa |
Chất thử nghiệm |
Nồng độ hoặc mức độ liều lượng (3) _________ ___________ __________ __________ __________ |
|||
|
Không kích hoạt Kích hoạt |
|
(4) |
|
|
|
Ghi chú: (1) Các bảng cần phải đánh số thứ tự liên tục (ví dụ như 2.6.7.8A, 2.6.7.8B). Kết quả định lượng tái tạo phải được trình bày ở các trang tiếp theo.
(2) Tên chung quốc tế (INN).
(3) Phải có đơn vị đo lường.
(4) Nếu quan sát thấy sự kết tủa, cần nêu trong phần chú thích. (5) Nêu phương pháp phân tích thống kê.
(5)*-p<0,05 **-p<0,01
Hồ sơ kỹ thuật chung ASEAN – Các dữ liệu tiền lâm sàng
|
2.3.2.9. (1) Độc tính trên gen: in vivo |
Tên báo cáo: |
|
Tên chất thử (2) |
|
|
|
Thử nghiệm gây cảm ứng trên: Loài/Chủng: Tuổi: Các tế bào được đánh giá: Số lượng tế bào được phân tích/ súc vật: Các điểm đặc biệt: Độc tính hoặc tác dụng độc với tế bào: Các tác dụng độc trên gen: Các biểu hiện phơi nhiễm: |
Quy trình điều trị: Thời gian lấy mẫu: Cách dùng: Tá dược dẫn/công thức |
|
Số nghiên cứu Vị trí trong hồ sơ: Trang Tập Sự tuân thủ GLP: Ngày sử dụng thuốc: |
||
|
Chất thử nghiệm |
Liều dùng (mg/kg) |
Số các súc vật |
_______ _______ _______ _______ ________ |
||
|
|
|
|
|
|
|
Ghi chú: (1) Các bảng cần phải đánh số thứ tự liên tục (ví dụ như 2.6.7.9A, 2.6.7.9B).
(2) Tên chung quốc tế (INN).
(3) Nêu phương pháp phân tích thống kê.
(3)*-p<0,05 **-p<0,01
Hồ sơ kỹ thuật chung ASEAN – Các dữ liệu tiền lâm sàng
|
2.3.2.10. (1) Khả năng gây ung thư |
Tên báo cáo: |
|
Tên chất thử: (3) |
|
|||||
|
Loài/ chủng súc vật: Tuổi bắt đầu dùng: Ngày dùng liều đầu tiên: |
|
Thời gian dùng thuốc: Khoảng cách giữa các liều dùng: Cách dùng: Tá dược dẫn/ công thức: |
Số nghiên cứu Vị trí trong hồ sơ: Tập Trang Việc tuân thủ GLP: |
||||||
|
Cơ sở để lựa chọn liều cao: (3) Điểm đặc biệt: |
|
|
|
|
|||||
|
Liều hàng ngày (mg/kg) Giống súc vật Động học của độc chất: AUC()(4) Số lượng súc vật: Khi bắt đầu Chết/hấp hối Số lượng chết khi kết thúc: Tỷ lệ sống còn Trọng lượng cơ thể (%a) Sự tiêu thụ thức ăn (%a) Sự tiêu thụ nước (%a) |
0 (chứng) |
|
|
|
|||||
|
Đực
(5)
(5) (5) |
Cái |
Đực |
Cái |
Đực |
Cái |
Đực |
Cái |
||
(6): *-p<0,05 **-p<0,01
a- Tại thời điểm 6 tháng. Đối với nhóm chứng, nêu trị số trung bình của nhóm. Đối với nhóm điều trị, nêu tỷ lệ % khác biệt so với nhóm chứng. ý nghĩa thống kê dựa trên số liệu thực (không dựa trên tỷ lệ % khác biệt).
(còn tiếp)
Hồ sơ kỹ thuật chung ASEAN – Các dữ liệu tiền lâm sàng
|
2.3.2.10. (1) Khả năng gây ung thư |
|
Số nghiên cứu (tiếp) |
|
|
||||
|
Liều hàng ngày (mg/kg) Số lượng súc vật được đánh giá: Số lượng súc vật có sang thương tân sinh: (7) Những phát hiện đáng chú ý: Bệnh lý học đại thể Mô bệnh học – không phải sang thương tân sinh |
(chứng) |
0 (chứng) |
|
|
||||
|
Đực |
Cái |
Đực |
Cái |
Đực |
Cái |
Đực |
Cái |
|
*-p<0,05 **-p<0,01
a- Tại thời điểm 6 tháng. Đối với nhóm chứng, nêu trị số trung bình. Đối với nhóm điều trị, nêu tỷ lệ % khác biệt so với nhóm chứng. ý nghĩa thống kê dựa trên số liệu thực (không dựa trên tỷ lệ % khác biệt).
Hồ sơ kỹ thuật chung ASEAN – Các dữ liệu tiền lâm sàng
Chú thích Bảng 2.6.7.10
(1) Bảng phải được đánh số thứ tự liên tục (ví dụ 2.6.7.10A, 2.6.7.10B). Lập một bảng cho mỗi nghiên cứu về khả năng gây ung thư.
(2) Tên chung quốc tế (INN).
(3) Lấy từ Hướng dẫn ICH: Lựa chọn Liều SIC cho các nghiên cứu về khả năng gây ung thư của dược phẩm (3/1995).
(4) Các chỉ số AUC, Cmax, Css ở trạng thái ổn định, hoặc các thông tin động học của độc chất khác hỗ trợ cho nghiên cứu. Nếu thông tin được lấy từ một nghiên cứu riêng biệt, thì cần nêu số báo cáo ở phần chú thích.
(5) Nếu những chỉ số bổ sung cho thấy những thay đổi đáng chú ý liên quan đến thuốc, thì cần đưa thêm chúng vào trong bảng. Khi cần nên sử dụng các chú thích để cung cấp những thông tin bổ sung về thử nghiệm hoặc kết quả.
(6) Cần chỉ ra phương pháp phân tích thống kê.
(7) Cần liệt kê các tổn thương liên quan đến thuốc trước. Sau đó những thương tổn khác cần được liệt kê theo cơ quan/ mô xếp theo thứ tự bảng chữ cái.
Hồ sơ kỹ thuật chung ASEAN – Các dữ liệu tiền lâm sàng
|
2.3.2.11. Độc tính trên sự sinh sản và phát triển |
Các nghiên cứu không cơ bản (1) |
Chất thử nghiệm (2) |
|||||||
|
Cách dùng |
|
|
|
|
|
|
|
||
|
Loài/chủng |
Tá dược dẫn / công thức |
Thời gian dùng thuốc |
Liều lượng (mg/kg) |
Số lượng súc vật ở mỗi nhóm |
Các phát hiện đáng lưu ý |
Số nghiên cứu |
|||
Ghi chú:
(1) Tóm tắt tất cả các nghiên cứu về độc tính trên sự sinh sản (bao gồm tất cả các nghiên cứu phát hiện khoảng liều lượng thích hợp) ngoại trừ các nghiên cứu thực hiện theo GLP theo M3 Các nghiên cứu an toàn tiền lâm sàng để tiến hành Thử nghiệm lâm sàng trên người đối với dược phẩm, 11/1997. Tuy nhiên, các nghiên cứu điều tra cần được tóm tắt dưới hình thức chi tiết hơn.
(2) Tên chung quốc tế (INN).
Hồ sơ kỹ thuật chung ASEAN – Các dữ liệu tiền lâm sàng
|
2.3.2.12. (1) Độc tính trên sự sinh sản và phát triển- |
Tên báo cáo: |
Tên chất thử (2) |
|
Khả năng sinh sản và phát triển phôi giai đoạn sớm cho tới sự làm tổ (3) Thiết kế nghiên cứu: Loài/chủng: Ngày giao phối:(8)(giống cái) Tuổi bắt đầu được nghiên cứu: Ngày dùng liều đầu tiên: Các đặc điểm đặc biệt: Mức liều không ghi nhận các tác dụng có hại: Số lượng con đực ở F0 Số lượng con cái ở F0 Lứa F1 Liều hàng ngày (mg/kg) Con đực Động học của độc chất: AUC()(4) Số lượng được đánh giá Số lượng chết hoặc hấp hối Các quan sát lâm sàng Các quan sát qua giải phẫu tử thi Trọng lượng cơ thể (%a) Sự tiêu thụ thức ăn (%a) Số ngày trung bình trước khi giao phối Số con đực được giao phối Số con đực có khả năng sinh sản |
Thời gian dùng thuốc: Con đực Vị trí trong hồ sơ: Tập Trang Ngày vào phần C: Cách dùng: Tá dược dẫn/công thức: |
Số nghiên cứu: Việc tuân thủ GLP: 0(nhóm chứng) |
|
|
|
|
- Không có phát hiện đáng chú ý + Nhẹ ++Trung bình +++ Đáng chú ý
(7)* -p<0,05 **-p<0,01 (6)
a- 4 tuần sau khi bắt đầu liều dùng. Đối với nhóm chứng, nêu trị số trung bình của nhóm. Đối với nhóm điều trị, nêu % khác biệt so với nhóm chứng. ý nghĩa thống kê dựa trên số liệu thực (chứ không trên % khác biệt). (còn tiếp)
Hồ sơ kỹ thuật chung ASEAN – Các dữ liệu tiền lâm sàng
|
2.3.2.13. (1) Độc tính trên sự sinh sản và phát triển |
|
Nghiên cứu số: (tiếp theo) |
|
|
Liều hàng ngày (mg/kg) |
0 (nhóm chứng) |
|
|
|
Con cái |
Động học của độc chất: AUC() (4) Số lượng được đánh giá Số lượng chết hoặc hấp hối Các quan sát lâm sàng Các quan sát qua giải phẫu tử thi Trọng lượng cơ thể trước khi giao phối (%a) Trọng lượng cơ thể thời kỳ mang thai (%a) Sự tiêu thụ thức ăn thời kỳ mang thai (%a) Số chu kỳ động đực trung bình /14 ngày Số ngày trung bình trước khi giao phối Số lượng con cái có xét nghiệm tinh trùng dương tính Số lượng con cái mang thai Số lượng sẩy thai hoặc sự tiêu thai toàn bộ lứa Số lượng thể vàng (hoàng thể) trung bình Số lượng phôi làm tổ trung bình Tỷ lệ % trung bình mất trước khi làm tổ Số lượng thai sống trung bình Số lượng tiêu thai trung bình Số lượng thai chết Tỷ lệ trung bình mất sau khi làm tổ |
|
|
- Không có phát hiện đáng chú ý + Nhẹ ++Trung bình +++Đáng chú ý (6)
(7) *-p<0,05 **-p<0,01
<