Thông tư 32/2018/TT-BYT về việc đăng ký lưu hành thuốc nguyên liệu làm thuốc

PHỤ LỤC I

BỘ HỒ SƠ KỸ THUẬT CHUNG ASEAN (ACTD) VÀ CÁC HƯỚNG DẪN KỸ THUẬT
(Ban hành kèm theo Thông tư số /2018/TT-BYT ngày tháng năm 2018)

MỤC LỤC TÀI LIỆU

PHẦN I. BỘ HỒ SƠ KỸ THUẬT CHUNG ASEAN (ACTD)

I. Lời mở đầu

II. Bố cục bộ hồ sơ kỹ thuật chung ASEAN (ACTD)

III. Hồ sơ hành chính

IV. Hồ sơ chất lượng

V. Hồ sơ tiền lâm sàng

VI. Hồ sơ lâm sàng

PHẦN II. CÁC HƯỚNG DẪN KỸ THUẬT CỦA ASEAN VÀ CÁC THUẬT NGỮ TRONG HỒ SƠ KỸ THUẬT

I. Hướng dẫn nghiên cứu độ ổn định của thuốc.

II. Hướng dẫn thẩm định quy trình sản xuất.

III. Hướng dẫn thẩm định phương pháp phân tích.

IV. Hướng dẫn nghiên cứu sinh khả dụng và tương đương sinh học.

V. Các thuật ngữ dùng trong hồ sơ kỹ thuật.

LỜI MỞ ĐẦU

Hồ sơ kỹ thuật chung ASEAN (ACTD) là một hướng dẫn về một mẫu thống nhất trong chuẩn bị các hồ sơ kỹ thuật chung (CTD) có bố cục tốt để nộp cho các cơ quan quản lý của các nước ASEAN để đăng ký dược phẩm dùng cho người. Hướng dẫn này mô tả một mẫu CTD giúp làm giảm đáng kể thời gian và nguồn lực cần thiết cho việc chuẩn bị những hồ sơ đăng ký thuốc, và trong tương lai sẽ giúp giảm gánh nặng trong việc chuẩn bị hồ sơ điện tử. Việc xét duyệt và liên lạc của các cơ quan quản lý với các cơ sở đăng ký sẽ được hỗ trợ bằng một bộ tài liệu chuẩn với các nội dung thống nhất.

Hướng dẫn này chỉ minh họa một mẫu phù hợp các dữ liệu sẽ nộp. Tuy nhiên, cơ sở đăng ký có thể điều chỉnh nếu cần thiết để có được một dạng trình bày tối ưu các thông tin kỹ thuật nhằm tạo điều kiện cho việc đọc hiểu và thẩm định kết quả trong đăng ký thuốc.

Trong suốt toàn bộ ACTD, việc trình bày thông tin không được phép đa nghĩa mập mờ mà phải rõ ràng, sao cho có thể thẩm định những dữ liệu cơ bản và giúp các chuyên gia thẩm định nhanh chóng tiếp cận và nắm bắt nội dung của hồ sơ. Các bảng biểu và văn bản phải được trình bày canh lề sao cho có thể in ra được trên giấy khổ A4 hoặc cỡ 8,5x11cm. Lề bên trái phải đủ rộng để thông tin không bị che lấp khi đóng gáy. Kiểu chữ và cỡ chữ (Times New Roman, cỡ 12) áp dụng cho phần văn bản và phần bảng biểu phải đủ lớn để dễ đọc, kể cả sau khi photo. Mỗi trang phải được đánh số, trang đầu ở mỗi phần được đánh số 1. Với mỗi phần tài liệu, cần có phần chú giải từ viết tắt và thuật ngữ kỹ thuật nếu chúng được sử dụng lần đầu ở mỗi phần. Mục lục tài liệu tham khảo phải được trích dẫn theo đúng Tuyên ngôn Vancouver 1979 về Quy định thống nhất đối với các trích dẫn trên Tạp chí Y – Sinh học.

BỐ CỤC ACTD

ACTD được bố cục thành bốn phần như sau:

Phần I: Hồ sơ hành chính

Mục A: Lời giới thiệu

Mục B: Mục lục tài liệu tổng quan của Hồ sơ Kỹ thuật chung ASEAN

Mục C: Đơn xin đăng ký, mẫu nhãn, thông tin kê đơn

Phần II: Hồ sơ chất lượng

Mục A: Mục lục tài liệu

Mục B: Tóm tắt tổng quan về chất lượng

Mục C: Nội dung số liệu

Phần III: Hồ sơ tiền lâm sàng

Mục A: Mục lục tài liệu

Mục B: Tổng quan về đánh giá tiền lâm sàng

Mục C: Tóm tắt bằng văn bản và bảng biểu về tiền lâm sàng

Mục D: Các báo cáo nghiên cứu tiền lâm sàng

Phần IV: Hồ sơ lâm sàng

Mục A: Mục lục tài liệu

Mục B: Tổng quan về lâm sàng

Mục C: Tóm tắt về lâm sàng

Mục D: Bảng danh mục tất cả các nghiên cứu lâm sàng

Mục E: Các báo cáo nghiên cứu lâm sàng

Mục F: Danh mục các tài liệu tham khảo chủ yếu

Theo mô hình thì hồ sơ ACTD như sau:

Các báo cáo nghiên cứu lâm sàng và tiền lâm sàng có thể được miễn đối với những sản phẩm đã được cấp đăng ký lưu hành ở “các nước tham khảo” – là những nước có hệ thống thẩm định thuốc và được công nhận bởi cơ quan quản lý dược các nước ASEAN.

GIỚI THIỆU TỔNG QUAN

Phần I: Mục lục tài liệu, tài liệu hành chính và thông tin sản phẩm

Phần I đầu tiên sẽ có phần Mục lục tài liệu tổng quan của toàn bộ bộ hồ sơ kỹ thuận chung ASEAN (ACTD) để cung cấp về cơ bản những nội dung thông tin có trong hồ sơ. Tiếp đến phần thứ hai là Tài liệu hành chính trong đó phải có các tài liệu cụ thể chi tiết đi cùng nhau, ví dụ như đơn xin đăng ký lưu hành, mẫu nhãn, tờ hướng dẫn sử dụng… Phần cuối là Thông tin sản phẩm trong đó có các thông tin cần thiết, kể cả thông tin cho kê đơn, cơ chế tác động, tác dụng phụ của sản phẩm …

Phần này cũng nên có phần giới thiệu chung về dược phẩm, bao gồm nhóm dược lý và cơ chế tác động của thuốc.

Phần II: Hồ sơ chất lượng

Phần II cần đưa ra một phần Tóm tắt chung sau đó đến các Báo cáo nghiên cứu. Tài liệu về kiểm tra chất lượng phải được trình bày càng chi tiết càng tốt.

Phần III: Hồ sơ tiền lâm sàng

Phần III cần cung cấp một Tổng quan về tiền lâm sàng, sau đó là các Tóm tắt về tiền lâm sàng bằng văn bản và bảng biểu. Tài liệu của phần này không yêu cầu đối với sản phẩm generic, sản phẩm có thay đổi nhỏ và một số sản phẩm có thay đổi lớn. Đối với các nước thành viên ASEAN, có thể không cần quy định các báo cáo nghiên cứu trong phần này đối với các sản phẩm có chứa dược chất mới (NCE), sản phẩm công nghệ sinh học và các sản phẩm có thay đổi lớn khác nếu sản phẩm gốc đã được đăng ký và cấp phép lưu hành ở các nước tham khảo. Vì thế, nếu cơ quan quản lý có nhu cầu về báo cáo nghiên cứu cụ thể nào thì có thể yêu cầu nộp tài liệu đó.

Phần IV: Hồ sơ lâm sàng

Phần IV cần đưa ra được Tổng quan về lâm sàng và Tóm tắt lâm sàng. Tài liệu trong phần này không cần quy định đối với sản phẩm generic, sản phẩm có những thay đổi nhỏ và một số sản phẩm có thay đổi lớn. Đối với các nước thành viên ASEAN, có thể không cần quy định các báo cáo nghiên cứu trong phần này đối với các sản phẩm có chứa dược chất mới (NCE), sản phẩm công nghệ sinh học và các sản phẩm có thay đổi lớn khác nếu sản phẩm gốc đã được đăng ký và cấp phép lưu hành ở các nước tham khảo. Vì thế, nếu cơ quan quản lý nào có nhu cầu báo cáo nghiên cứu cụ thể nào thì có thể yêu cầu nộp tài liệu đó.

HỒ SƠ KỸ THUẬT ASEAN (ACTD) TRONG ĐĂNG KÝ THUỐC DÙNG CHO NGƯỜI

PHẦN I: HỒ SƠ HÀNH CHÍNH VÀ THÔNG TIN SẢN PHẨM

(Phần này không thuộc phạm vi hòa hợp của ASEAN. Các nước có hướng dẫn riêng. Đề nghị xem hướng dẫn cụ thể tại Điều 28 Thông tư quy định việc đăng ký thuốc)

HỒ SƠ KỸ THUẬT CHUNG CỦA ASEAN (ACTD) SỬ DỤNG CHO ĐĂNG KÝ DƯỢC PHẨM DÙNG CHO NGƯỜI

PHẦN II: CHẤT LƯỢNG

MỤC LỤC HỒ SƠ

Phạm vi áp dụng của hướng dẫn

Chương A: Mục Lục

Chương B: Tóm tắt tổng thể về chất lượng

Chương C: Phần nội dung chính

1. Dược chất

2. Thành phẩm

Chương D: tài liệu tham khảo chủ yếu

MỘT SỐ TỪ VIẾT TẮT TRONG TÀI LIỆU

NCE : Chất hóa học mới (dược chất mới)

BIOTECH : Sản phẩm công nghệ sinh học

MaV : Thay đổi lớn

MiV : Thay đổi nhỏ

G : Thuốc Generic

PHẠM VI ÁP DỤNG CỦA HƯỚNG DẪN

Tài liệu này nhằm đưa ra một hướng dẫn về một mẫu hồ sơ đăng ký dược phẩm theo các yêu cầu kỹ thuật chung của ASEAN (ACTR). Mẫu này dùng cho các dược chất mới (NCE), sản phẩm công nghệ sinh học (Biotech), thay đổi lớn (MaV), thay đổi nhỏ (MiV) và sản phẩm generic (G). Để xác định tính khả thi của mẫu này đối với một loại sản phẩm cụ thể, cơ sở đăng ký cần tham khảo ý kiến của các cơ quan quản lý thuốc quốc gia có liên quan. Phần “Nội dung chính” của hướng dẫn này chỉ đơn thuần cho biết các thông tin về sản phẩm phải đặt ở đâu. Hướng dẫn này không đề cập đến loại hình cũng như phạm vi của số liệu hỗ trợ, mà chúng tuỳ thuộc vào hướng dẫn quốc gia cũng như các tài liệu tham khảo quốc tế chủ yếu (dược điển)

Đối với NCE và Biotech, xin tham khảo thêm các hướng dẫn của ICH có liên quan.

CHƯƠNG A: MỤC LỤC

Cần có một mục lục nội dung của hồ sơ xin đăng ký.

CHƯƠNG B: TÓM TẮT TỔNG THỂ VỀ CHẤT LƯỢNG

* : Nếu yêu cầu

NCE : Chất hóa học mới (dược chất mới)

BIOTECH : Sản phẩm công nghệ sinh học.

MaV : Thay đổi lớn

MiV : Thay đổi nhỏ

G : Thuốc generic

CHƯƠNG C: NỘI DUNG CHÍNH

S DƯỢC CHẤT

S 1 Thông tin chung

S 1.1 Danh pháp

● Tên chung quốc tế (INN)

● Tên rút gọn, nếu có

● Số đăng ký tra cứu trích dẫn hóa học (CAS)

● Mã phòng thí nghiệm (nếu có quy định)

● Tên hóa học

S 1.2 Công thức cấu tạo

NCE

Phải có cấu trúc kể cả hóa lập thể tương đối và tuyệt đối, công thức phân tử và khối lượng phân tử tương đối

Biotech

Phải có sơ đồ chuỗi acid amin chỉ rõ vị trí các nhóm glycosyl hóa hoặc các biến đổi hậu dịch mã khác và khối lượng phân tử tương đối, nếu thích hợp.

Generic

Quy định trong dược điển hoặc những thông tin tương đương của nhà sản xuất.

S 1.3 Đặc tính chung

Cần phải có một danh mục liệt kê các đặc tính hóa lý và các đặc tính có liên quan khác của dược chất, kể cả hoạt tính sinh học đối với các sản phẩm công nghệ sinh học (Biotech).

Tham khảo hướng dẫn ICH: NCE: Q6A; Biotech: Q6B.

S 2 Sản xuất

S2.1 Nhà sản xuất

Tên và địa chỉ đầy đủ, kể cả tên thành phố và nước của cơ sở sản xuất hoạt chất.

S 2.2 Mô tả quy trình sản xuất và kiểm soát quy trình

Mô tả quy trình sản xuất dược chất để thể hiện cam kết của cơ sở đăng ký trong việc sản xuất ra các dược chất đó. Cần cung cấp những thông tin sau để mô tả một cách đầy đủ quy trình sản xuất và các biện pháp kiểm soát quy trình:

NCE:

● Cần cung cấp sơ đồ miêu tả theo trình tự quy trình tổng hợp, gồm có công thức phân tử, khối lượng và sản lượng, cấu trúc hóa học của nguyên liệu ban đầu, sản phẩm trung gian, thuốc thử và dược chất phản ánh hóa lập thể, xác định điều kiện thao tác và dung môi.

● Mô tả quy trình sản xuất, nêu rõ lượng nguyên liệu, dung môi, chất xúc tác, phản ánh quy mô của lô đại diện, và nêu các biện pháp kiểm soát quy trình, trang thiết bị và điều kiện thao tác, ví dụ như nhiệt độ, áp suất, độ pH, thời gian, vv…

● Quy trình dùng thay thế phải được giải thích và mô tả ở mức độ chi tiết như quy trình gốc. Phải xác định và thuyết minh các bước chế biến tái lặp.

Biotech

● Những thông tin về quy trình sản xuất, mà đặc trưng là xuất phát từ một (một số) lọ ngân hàng tế bào, bao gồm mẫu cấy tế bào, thu hoạch, tinh chế, phản ứng biến đổi tế bào, điều kiện đóng gói, bảo quản và vận chuyển.

Tham khảo Hướng dẫn ICH: Q5A, Q5B và Q6B.

S 2.3 Kiểm soát nguyên liệu

Những nguyên liệu dùng trong sản xuất dược chất (ví dụ nguyên liệu thô, nguyên liệu ban đầu, dung môi, thuốc thử, chất xúc tác) cần được liệt kê, trong đó cần nêu rõ mỗi nguyên liệu đó được dùng vào thời điểm nào trong quá trình sản xuất. Cần cung cấp các thông tin về chất lượng và việc kiểm soát chất lượng của các nguyên vật này. Nếu cần, phải có thông tin chứng minh là những nguyên liệu (bao gồm các nguyên liệu có nguồn gốc sinh học, ví dụ như các thành phần môi trường, các kháng thể đơn dòng, enzyme) đạt tiêu chuẩn phù hợp với mục đích sử dụng của chúng (kể cả việc loại trừ hoặc kiểm soát các yếu tố ngoại lai). Đối với các nguyên liệu có nguồn gốc sinh học, thì còn phải có cả những thông tin về nguồn gốc, việc sản xuất và định tính của chúng.

Tham khảo hướng dẫn ICH: NCE: Q6A; Biotech: Q6B

Biotech:

● Kiểm soát nguồn gốc và nguyên liệu ban đầu có nguồn gốc sinh học

Cần có các tóm tắt những thông tin an toàn về virut đối với các nguyên vật liệu có nguồn gốc sinh học.

● Nguồn gốc, lịch sử và sự hình thành dòng tế bào sản xuất

Cần cung cấp những thông tin về nguồn gốc của dòng tế bào sản xuất và phân tích cơ cấu biểu hiện được dùng để biến đổi tế bào về mặt di truyền, và được đưa vào dòng tế bào ban đầu dùng để phát triển thành Ngân hàng Tế bào Mẹ, như quy định trong các phần Q5B và Q5D của hướng dẫn ICH.

● Hệ thống ngân hàng tế bào, mô tả đặc điểm và phương pháp kiểm nghiệm

Cần cung cấp các thông tin về hệ ngân hàng tế bào; các hoạt động kiểm tra chất lượng và độ ổn định dòng tế bào trong quá trình sản xuất và bảo quản (bao gồm cả các quy trình tạo ra Ngân hàng Tế Bào Mẹ và Ngân hàng Tế Bào Sản Xuất) như quy định trong các phần Q5B và Q5D của hướng dẫn ICH.

Tham khảo hướng dẫn ICH: Q5A, Q5B, Q5C và Q5D

S 2.4 Kiểm soát các bước quan trọng và sản phẩm trung gian

Các bước quan trọng: Các phép thử và chỉ tiêu chấp nhận cùng với thuyết minh nêu rõ các dữ liệu thực nghiệm đã được thực hiện ở các bước quan trọng trong quá trình sản xuất, để chắc chắn rằng quy trình này đã được kiểm soát.

Sản phẩm trung gian: Nêu rõ tiêu chuẩn chất lượng và quy trình phân tích, nếu có, đối với sản phẩm trung gian được phân lập trong quá trình sản xuất.

Tham khảo hướng dẫn ICH: Q6A, Q6B

Ngoài ra đối với Biotech: cung cấp số liệu về độ ổn định làm căn cứ đưa ra các điều kiện bảo quản.

Tham khảo hướng dẫn ICH: Q5C

S 2.5 Đánh giá và/ hoặc thẩm định quy trình

Nêu các nghiên cứu đánh giá hoặc thẩm định quy trình đối với quy trình chế biến vô trùng hoặc tiệt trùng.

Biotech:

Cần có đủ thông tin về các nghiên cứu đánh giá và thẩm định nhằm chứng minh rằng quy trình sản xuất (kể cả các bước chế biến lặp lại) là phù hợp cho mục đích sử dụng dự kiến và chứng minh cho việc lựa chọn các biện pháp kiểm soát quy trình quan trọng (các thông số vận hành và kiểm nghiệm trong quá trình sản xuất) và các giới hạn của chúng cho các bước sản xuất quan trọng (ví dụ nuôi cấy tế bào, thu hoạch, tinh chế và biến đổi).

Những thông tin này phải bao gồm một bản mô tả kế hoạch tiến hành nghiên cứu và kết quả, phân tích và kết luận của các nghiên cứu đã thực hiện. Việc thẩm định các phương pháp định lượng và phân tích tương ứng phải có tham chiếu chéo hoặc cung cấp dưới dạng thuyết minh cho việc lựa chọn các biện pháp kiểm soát quy trình quan trọng và các giới hạn.

Đối với các bước sản xuất nhằm loại bỏ hoặc bất hoạt các tác nhân gây nhiễm là virut, cần cung cấp thông tin về các nghiên cứu đánh giá quy trình.

Tham khảo hướng dẫn ICH: Q5A, Q5D và Q6B

S 2.6 Phát triển quy trình sản xuất

NCE

Mô tả và bàn luận về những thay đổi quan trọng đối với quy trình sản xuất hoặc cơ sở sản xuất dược chất dùng trong việc sản xuất các óngản phẩm để nghiên cứu tiền lâm sàng, lâm sàng, lô thử nghiệm, và cả lô sản xuất thực tế nếu có.

Tham khảo hướng dẫn ICH: Q3A

Biotech

Cần cung cấp lịch sử phát triển của quy trình sản xuất như mô tả ở S 2.2. Mô tả những thay đổi trong việc sản xuất các lô dược chất dùng cho các nghiên cứu để hoàn thiện hồ sơ đăng ký lưu hành (ví dụ các nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng), bao gồm những thay đổi về quy trình và thiết bị quan trọng. Cần giải thích lý do thay đổi. Các thông tin liên quan đến lô dược chất được sản xuất trong quá trình nghiên cứu phát triển, ví dụ số lô, quy mô sản xuất và việc sử dụng (ví dụ nghiên cứu độ ổn định, nguyên liệu tham khảo trong nghiên cứu tiền lâm sàng) liên quan đến sự thay đổi đó.

Ý nghĩa của thay đổi cần phải được kiểm tra bằng cách đánh giá khả năng ảnh hưởng đối với chất lượng dược chất (và/hoặc sản phẩm trung gian, nếu có). Đối với những thay đổi về sản xuất được coi là quan trọng, thì cần phải có số liệu từ các thí nghiệm phân tích so sánh trên dược chất có liên quan. Cần phải có phần bàn luận về số liệu, trong đó có cả các thuyết minh về việc lựa chọn phép thử và đánh giá kết quả.

Phép thử dùng để đánh giá ảnh hưởng của những thay đổi trong sản xuất đối với dược chất và thành phẩm thuốc tương ứng cũng có thể bao gồm cả các nghiên cứu lâm sàng và tiền lâm sàng có trong các phần hồ sơ được nộp khác.

Tham khảo hướng dẫn ICH: Q6B.

S 3 Đặc tính

S 3.1 Giải thích cấu trúc và các đặc tính khác

NCE

Xác định cấu trúc dựa trên cơ sở quá trình tổng hợp và các phân tích phổ. Cũng cần đến thông tin về khả năng của hiện tượng đồng phân, việc xác định hóa lập thể hoặc khả năng hình thành hiện tượng đa hình.

Tham khảo hướng dẫn ICH: Q6A

Biotech

Các chi tiết về cấu trúc sơ cấp, thứ cấp hoặc cao hơn và thông tin về hoạt tính sinh học, độ tinh khiết và đặc tính hóa miễn dịch (nếu có liên quan).

Tham khảo hướng dẫn ICH: Q6B

MaV, MiV, G

Qui định trong dược điển hoặc thông tin tương đương của nhà sản xuất.

S 3.2 Tạp chất

Phải cung cấp thông tin về các tạp chất

Phải tham khảo hướng dẫn ICH: Q3A, Q3C, Q5C, Q6A, Q6B

Generic

Quy định trong dược điển hoặc thông tin tương đương của nhà sản xuất.

S 4 Kiểm tra dược chất:

Tiêu chuẩn chất lượng và việc thuyết minh các tiêu chuẩn.

Tóm tắt phương pháp phân tích và thẩm định phương pháp phân tích.

S 4.1 Tiêu chuẩn chất lượng

Phải cung cấp chi tiết tiêu chuẩn chất lượng, các phép thử và các chỉ tiêu chấp nhận của dược chất.

Tham khảo hướng dẫn ICH, NCE: Q6A

Biotech

Nêu nguồn gốc, kể cả loài động vật phù hợp, chủng vi sinh vật

Tham khảo hướng dẫn ICH: Q6B

MaV, MiV, G

Nêu tiêu chuẩn dược điển là được. Phải chỉ rõ dược chất có được mua dựa trên tiêu chuẩn chất lượng kèm theo phiếu kiểm nghiệm hoặc đã được kiểm nghiệm bởi cơ sở đăng ký hay không.

S 4.2 Quy trình phân tích

Quy trình phân tích được dùng để thử dược chất phải có đầy đủ chi tiết để có thể tiến hành thử lại tại các phòng thí nghiệm khác.

Tham khảo hướng dẫn ICH: NCE: Q2A; Biotech: Q6B.

MaV, MiV, G

Quy định trong dược điển hoặc thông tin tương đương của nhà sản xuất.

S 4.3 Thẩm định quy trình phân tích

Phải có thông tin về thẩm định phép phân tích, bao gồm các dữ liệu thực nghiệm về quy trình phân tích được dùng để thử dược chất. Những điểm đặc trưng cần đánh giá là tính chọn lọc, độ chính xác (độ lặp lại, độ chính xác trung gian, độ tái lặp), độ đúng, tính tuyến tính, khoảng xác định, giới hạn định lượng, giới hạn phát hiện, độ thô và tính tương thích của hệ thống.

Tham khảo hướng dẫn ICH: NCE, Q2A, Q2B; Biotech: Q6B.

MaV, MiV, G

Chỉ yêu cầu đối với phương pháp phân tích không có trong dược điển. Tham khảo hướng dẫn của ASEAN về thẩm định quy trình phân tích.

S 4.4 Phân tích lô

Phải có sự mô tả lô, và các kết quả phân tích lô.

Tham khảo hướng dẫn ICH: NCE: Q3A, Q3C, Q6A; Biotech: Q6B

S 4.5 Thuyết minh tiêu chuẩn chất lượng

Phải có sự thuyết minh tiêu chuẩn chất lượng của dược chất.

Tham khảo hướng dẫn ICH: NCE: Q6A; Biotech: Q6B.

S 5 Chất chuẩn hoặc nguyên liệu đối chiếu

Phải cung cấp thông tin về chất lượng của các chất chuẩn hoặc nguyên liệu đối chiếu được dùng cho việc thử dược chất.

Tham khảo Hướng dẫn ICH: NCE: Q6A; Biotech: Q6B

MaV, MiV, G

Quy định trong dược điển hoặc thông tin tương đương của nhà sản xuất.

S 6 Hệ thống bao bì đóng gói:

NCE và Biotech:

Phải có mô tả hệ thống bao bì đóng gói bao gồm cả đặc điểm vật liệu chế tạo từng loại bao bì sơ cấp và tiêu chuẩn kỹ thuật của mỗi loại. Các tiêu chuẩn kỹ thuật phải có mô tả và định dạng (và những kích thước cơ bản thì nên thể hiện bằng hình vẽ khi có thể). Phải nêu các phương pháp không có trong dược điển (cùng kết quả thẩm định) nếu có thể.

Đối với bao bì thứ cấp không có chức năng bảo vệ (ví dụ những bao bì không có chức năng bảo vệ bổ trợ hoặc không giữ vai trò gì trong vận chuyển phân phối sản phẩm) thì chỉ cần miêu tả tóm tắt. Nếu bao bì thứ cấp có chức năng bảo vệ thì cần bổ sung thêm thông tin.

Nên bàn luận về tính phù hợp, ví dụ việc lựa chọn chất liệu, đối với việc bảo vệ khỏi ảnh hưởng của ẩm và ánh sáng, đến tính tương hợp của các chất liệu chế tạo với dược chất, kể cả tính hấp phụ của bao bì, tính thấm và/hoặc độ an toàn của vật liệu chế tạo.

S 7 Độ ổn định

Tóm tắt độ ổn định và kết luận

Phải tóm tắt các loại nghiên cứu đã tiến hành, các đề cương đã sử dụng và các kết quả nghiên cứu. Phần tóm tắt phải bao gồm cả kết quả nghiên cứu, ví dụ nghiên cứu ở điều kiện thúc đẩy sự phân hủy và các điều kiện khắc nghiệt, cũng như các kết luận liên quan đến điều kiện bảo quản và ngày kiểm tra lại hoặc tuổi thọ, nếu thích hợp.

Tham khảo hướng dẫn ICH: Q1A (R2), Q1B, Q5C

Đề cương và cam kết nghiên cứu độ ổn định sau khi được phép lưu hành

Cần có đề cương nghiên cứu độ ổn định sau khi được phép lưu hành và bản cam kết về độ ổn định.

Tham khảo hướng dẫn ICH: Q1A (R2), Q5C

Dữ liệu độ ổn định

Các kết quả nghiên cứu độ ổn định (như nghiên cứu ở điều kiện thúc đẩy sự phân

hủy và các điều kiện khắc nghiệt) phải được trình bày dưới dạng thích hợp như bảng biểu, đồ thị hoặc bài tường thuật. Phải có cả thông tin về các quy trình phân tích được dùng để có được các số liệu đó và việc thẩm định các quy trình này.

Tham khảo Hướng dẫn ICH: Q1A (R2), Q1B, Q2A, Q2B, Q5C.

MaV, MiV, G

Số liệu độ ổn định của nhà sản xuất hoặc thông tin tương đương.

P THÀNH PHẨM THUỐC

P 1 Mô tả và thành phần:

Phải có sự mô tả về thành phẩm thuốc và thành phần của nó. Thông tin cần cung cấp gồm có:

- Mô tả dạng bào chế;

- Thành phần, nghĩa là nêu tên của tất cả các thành phần có trong dạng bào chế và hàm lượng có trong mỗi đơn vị (kể cả lượng đóng dư, nếu có), chức năng của các thành phần và tham khảo tiêu chuẩn chất lượng của chúng (ví dụ như các chuyên luận trong dược điển hoặc tiêu chuẩn chất lượng của nhà nhà sản xuất)

- Mô tả dung môi để pha chế đi kèm theo sản phẩm; và

- Loại bao bì đóng gói của dạng bào chế và dung môi pha chế đi kèm theo sản phẩm (nếu có).

Tham khảo Hướng dẫn ICH: NCE: Q6A; Biotech: Q6B.

P 2 Sự phát triển dược học

P 2.1 Thông tin về những nghiên cứu phát triển

NCE và Biotech:

Phần phát triển dược học thể hiện thông tin và dữ liệu về các nghiên cứu phát triển được tiến hành để xác định rằng dạng bào chế, công thức, quy trình sản xuất, hệ thống bao bì đóng gói, các thuộc tính về vi sinh vật và hướng dẫn sử dụng là phù hợp với mục đích nêu trong hồ sơ đăng ký. Các nghiên cứu được mô tả ở đây được phân biệt với những kiểm nghiệm thường quy được tiến hành theo tiêu chuẩn. Ngoài ra, phần này cũng xác định và miêu tả công thức bào chế và các thuộc tính của quy trình (các thông số lâm sàng) có thể ảnh hưởng đến khả năng tái lặp lô mẻ, khả năng tác dụng của sản phẩm và chất lượng của thành phẩm thuốc. Các số liệu hỗ trợ và kết quả thu được từ những nghiên cứu đặc biệt hoặc tài liệu đã xuất bản có thể nằm trong hoặc đi kèm với phần phát triển dược học. Các số liệu hỗ trợ bổ sung có thể tham khảo ở các phần thích hợp khác ngoài phần lâm sàng trong hồ sơ đăng ký.

P 2.2 Thành phần của thành phẩm thuốc

P 2.2.1 Hoạt chất:

NCE và Biotech:

Phải bàn luận về tính tương hợp của các dược chất với tá dược được liệt kê trong mục 2.1. Hơn nữa, các tính chất lý hóa chủ yếu (như hàm lượng nước, độ hòa tan, phân bố kích cỡ hạt, trạng thái rắn hoặc đa hình) của dược chất có thể ảnh hưởng đến tác dụng của thành phẩm thuốc cũng phải được thảo luận.

MaV, MiV, G:

Các số liệu đăng tải trong các tài liệu khoa học là đủ.

P 2.2.2 Tá dược

Sự lựa chọn các tá dược được ghi ở mục P 1, nồng độ và các tính chất của chúng có ảnh hưởng đến tác dụng của thành phẩm thuốc cần được bàn luận liên quan đến chức năng tương ứng của chúng.

P 2.3 Thành phẩm thuốc

P 2.3.1 Phát triển công thức bào chế

Mô tả tóm tắt ngắn gọn về sự phát triển thành phẩm thuốc, có tính đến đường dùng và cách sử dụng dự kiến. Phải có bàn luận về sự khác nhau giữa các công thức bào chế dùng trong lâm sàng và công thức bào chế (nghĩa là thành phần) được miêu tả trong mục P 1 và P 2. Kết quả của các nghiên cứu so sánh in-vitro (ví dụ thử độ hòa tan) và nghiên cứu so sánh in-vivo (ví dụ thử tương đương sinh học) phải được bàn luận khi có thể.

P 2.3.2 Lượng đóng dư

Phải thuyết minh về lượng đóng dư trong công thức nêu ở mục P 1.

P 2.3.3 Đặc tính lý hóa và sinh học

Các thông số có liên quan đến khả năng tác dụng của thành phẩm thuốc như pH, hàm lượng Ion, độ hòa tan, độ khuyếch tán, sự tái tạo, sự phân bố cỡ hạt, sự kết tập, tính đa hình, tính lưu biến, hoạt tính sinh học, hoạt lực và hoạt tính miễn dịch cần phải được nêu rõ.

P 2.4 Sự phát triển quy trình sản xuất

Phải giải thích sự chọn lựa và tối ưu hóa quy trình sản xuất được mô tả trong mục P 3.2, đặc biệt ở những khía cạnh thiết yếu. Phương pháp tiệt trùng phải được giải thích và thuyết minh nếu có liên quan.

Phải thảo luận về sự khác nhau giữa những quy trình dùng để sản xuất các lô thuốc thử lâm sàng chủ yếu với quy trình được mô tả ở mục P 3.2 mà có thể ảnh hưởng tới việc phát huy tác dụng của sản phẩm.

P 2.5 Hệ bao bì đóng gói

Nếu cần, phải bàn luận về sự thích hợp hệ bao bì đóng gói dùng trong bảo quản, vận chuyển (đường biển) và sử dụng thành phẩm. Việc bàn luận này nên lưu ý đến những vấn đề như sự lụa chọn các vật liệu, việc bảo vệ khỏi ảnh hưởng của ẩm và ánh sáng, tính tương hợp của vật liệu chế tạo với dạng bào chế, kể cả việc hấp thụ đối với bao bì, tính an toàn không bị rò rỉ của vật liệu đóng gói và việc phát huy tác dụng ví dụ như khả năng tái lặp trong phân phối liều lượng từ dụng cụ phân liều nếu như đó là một phần của thành phẩm thuốc.

P 2.6 Thuộc tính vi sinh vật

Khi phù hợp, cần bàn luận về các thuộc tính vi sinh vật của dạng bào chế, kể cả tính lập luận cho việc không tiến hành thử giới hạn vi khuẩn đối với thành phẩm không vô trùng và việc lựa chọn cũng như hiệu quả của hệ thống chất bảo quản trong các sản phẩm có chứa chất bảo quản chống vi khuẩn. Đối với sản phẩm vô trùng, cần bàn luận về tính toàn vẹn của hệ bao bì đóng gói nhằm ngăn ngừa nhiễm khuẩn.

P 2.7 Tính tương hợp

Cần phải bàn luận về tính tương hợp của thành phẩm thuốc với dung môi pha loãng hoặc dụng cụ để phân liều, ví dụ như để kết tủa dược chất trong dung dịch, sự hấp thu của ống dẫn tiêm truyền và độ ổn định, mục đích là để cung cấp các thông tin phù hợp và hỗ trợ cho việc ghi nhãn.

MaV, MiV, G:

Có thể chấp nhận các dữ liệu đăng tải trong các tài liệu khoa học

P 3 Sản xuất

P 3.1 Công thức lô

Công thức bào chế, có tên và hàm lượng của tất cả các thành phần (thành phần hoạt tính và thành phần khác), kể cả những chất sẽ bị loại bỏ trong quá trình sản xuất, bao gồm:

- Lượng thực dùng của mỗi thành phần (bằng gam, kilôgam, lit);

- Lượng đóng dư: Phải có số liệu hỗ trợ và giải thích lý do đóng dư.

- Tổng lượng đơn vị liều dùng của một lô

- Cần mô tả tất cả các công đoạn trong quá trình sản xuất dạng bào chế.

Tham khảo Hướng dẫn ICH: Biotech: Q6B.

P 3.2 Quy trình sản xuất và kiểm soát quy trình

Phải có sơ đồ mô tả các công đoạn trong quy trình và chỉ rõ ở công đoạn nào thì các nguyên liệu được đưa vào. Phải xác định ở các bước quan trọng nào và ở thời điểm nào thì tiến hành kiểm soát quy trình, kiểm tra sản phẩm trung gian và sản phẩm cuối cùng.

- Mô tả đầy đủ qui trình sản xuất với đủ các chi tiết bao quát các điểm thiết yếu ở mỗi giai đoạn sản xuất.

- Đối với các sản phẩm vô trùng thì việc mô tả phải bao quát cả việc pha chế và tiệt trùng các thành phần (như bao bì, nắp nút, …).

P 3.3 Kiểm soát các bước quan trọng và sản phẩm trung gian

● Các bước quan trọng: Cần nêu các phép thử và chỉ tiêu chấp nhận (có thuyết minh, kể cả các số liệu thực nghiệm) được thực hiện ở các bước quan trọng của quy trình sản xuất như xác định ở mục P 3.3 để đảm bảo rằng quy trình đã được kiểm tra.

● Sản phẩm trung gian: phải cung cấp thông tin về chất lượng và việc kiểm tra các sản phẩm trung gian phân lập được trong quy trình.

Tham khảo Hướng dẫn ICH:Q2A, Q2B, Q6A và Q6B.

P 3.4 Thẩm định và/hoặc đánh giá quy trình

Phải có mô tả, dẫn chứng bằng tài liệu và kết quả của các nghiên cứu thẩm định ở những bước sản xuất quan trọng hoặc các phép định lượng quan trọng sử dụng trong quy trình sản xuất (như thẩm định quy trình tiệt trùng, quy trình chế biến hoặc đóng chai vô trùng).

Tham khảo Hướng dẫn ICH: NCE: Q6B; Biotech: Q6A.

MaV, MiV, G:

Tham khảo Hướng dẫn của ASEAN về thẩm định quy trình sản xuất.

P 4 Kiểm tra tá dược

P 4.1 Tiêu chuẩn chất lượng

Phải cung cấp tiêu chuẩn chất lượng của các tá dược.

Tham khảo Hướng dẫn ICH: NCE: Q6A; Biotech: Q6B.

MaV, MiV, G:

Các quy định trong dược điển hoặc thông tin tương đương từ nhà sản xuất.

P 4.2 Quy trình phân tích

Phải cung cấp quy trình phân tích dùng để thử các tá dược, khi thích hợp.

Tham khảo Hướng dẫn ICH: NCE: Q2A; Biotech: Q6B.

MaV, MiV, G:

Các quy định trong dược điển hoặc thông tin tương đương từ nhà sản xuất.

P 4.3 Tá dược có nguồn gốc từ người và động vật:

Đối với tá dược có nguồn gốc từ người và động vật phải cung cấp thông tin về các chất ngẫu nhiên (ví dụ: nguồn gốc, các tiêu chuẩn chất lượng, mô tả các phép thử, các số liệu an toàn về virut).

Tham khảo hướng dẫn ICH: NCE: Q5A, Q5D; Biotech: Q6B.

MaV, G:

Áp dụng các yêu cầu của dược điển nếu có, nếu không thì áp dụng các yêu cầu tương tự khác.

P 4.4 Tá dược mới:

Đối với các tá dược mới được dùng lần đầu trong thành phẩm thuốc hoặc sử dụng đường dùng mới, phải cung cấp đầy đủ các chi tiết về sản xuất, đặc tính và biện pháp kiểm tra, có tham khảo chéo những số liệu an toàn hỗ trợ (tiền lâm sàng hoặc lâm sàng).

P 5 Kiểm tra thành phẩm:

Tiêu chuẩn kỹ thuật và thuyết minh tiêu chuẩn kỹ thuật, tóm tắt quy trình phân tích và thẩm định quy trình, xác định đặc điểm các tạp chất.

P 5.1 Tiêu chuẩn chất lượng

Phải cung cấp tiêu chuẩn chất lượng của thành phẩm

Tham khảo hướng dẫn ICH: NCE: Q6A; Biotech: Q6B.

P 5.2 Quy trình phân tích

Phải cung cấp các quy trình phân tích dùng để kiểm nghiệm thành phẩm. Tham khảo hướng dẫn ICH: NCE: Q2A; Biotech: Q6B.

P 5.3 Thẩm định quy trình phân tích

Phải có thông tin về thẩm định quy trình phân tích bao gồm các dữ liệu thực nghiệm đối với quy trình phân tích dùng để kiểm nghiệm thành phẩm.

Tham khảo hướng dẫn ICH: NCE: Q2A và Q2B; Biotech: Q6B.

MaV, MiV, G:

Chỉ yêu cầu đối với các phương pháp không có trong dược điển, tuy nhiên, đối với phương pháp có trong dược điển, cần phải xác minh khả năng áp dụng được.

P 5.4 Phân tích lô

Cung cấp thông tin mô tả (bao gồm cỡ lô, nguồn gốc và việc sử dụng) và kết quả thử của tất cả các lô liên quan (ví dụ: lô thí nghiệm dùng để nghiên cứu lâm sàng và tiền lâm sàng, điều chỉnh cỡ lô, và lô ở quy mô sản xuất nếu có) dược dùng để thiết lập tiêu chuẩn chất lượng và đánh giá tính ổn định trong sản xuất.

Tham khảo hướng dẫn ICH: NCE: Q3A, Q3C và Q6A; Biotech: Q6B.

Generic: tham khảo P 3.4

MaV, MiV, G:

Cần cung cấp tóm tắt phân tích lô (trình bày bằng dạng bảng biểu), cùng với đồ thị nếu có.

P 5.5 Đặc tính của tạp chất

Cần cung cấp thông tin về đặc tính của các tạp chất nếu chưa được nêu ra trong mục S 3.2 Tạp Chất.

Tham khảo hướng dẫn ICH: NCE: Q3B và Q6A; Biotech: Q6B

MaV, MiV, G:

Các quy định trong dược điển hoặc thông tin thích hợp từ nhà sản xuất.

P 5.6 Thuyết minh tiêu chuẩn chất lượng

Cung cấp thuyết minh tiêu chuẩn chất lượng dự kiến của thành phẩm.

Tham khảo hướng dẫn ICH: NCE: Q3B và Q6A; Biotech: Q6B.

MaV, MiV, G:

Các quy định trong dược điển hoặc thông tin tương đương từ nhà sản xuất.

P 6 Chất chuẩn hoặc chất đối chiếu

Yêu cầu: thông tin về chất lượng và bảng biểu trình bày về chất chuẩn và chất đối chiếu được dùng để thử thành phẩm.

Tham khảo hướng dẫn ICH: NCE: Q6A, Biotech: Q6B.

MaV, MiV, G:

Các quy định trong dược điển hoặc thông tin tương đương từ nhà sản xuất.

P 7 Hệ thống bao bì đóng gói

Phải có mô tả hệ thống bao bì đóng gói bao gồm cả đặc điểm của vật liệu chế tạo của từng loại bao bì sơ cấp và bao bì thứ cấp và tiêu chuẩn kỹ thuật của mỗi loại. Các tiêu chuẩn kỹ thuật phải có mô tả và định dạng (và những kích thước cơ bản thì nên thể hiện bằng hình vẽ, nếu có thể). Các phương pháp không có trong dược điển (với kết quả thẩm định) cũng phải nêu ra khi có thể.

Đối với bao bì thứ cấp không có chức năng bảo vệ (như bao bì không có tác dụng bảo vệ hỗ trợ hoặc không có vai trò trong phân phối vận chuyển sản phẩm) chỉ cần miêu tả tóm tắt. Đối với loại bao bì thứ cấp có chức năng bảo vệ thì phải có thêm thông tin.

Thông tin về tính phù hợp phải nêu ở mục P 2.

P 8 Độ ổn định của sản phẩm

Cần có bằng chứng chứng minh rằng sản phẩm ổn định, đáp ứng được các tiêu chuẩn chất lượng của thành phẩm trong suốt tuổi thọ dự kiến của nó, rằng không có sản phẩm phân hủy độc hại được tạo ra ở mức có ý nghĩa trong thời gian này, và hoạt lực cũng như hiệu quả của chất bảo quản, vv…vẫn được duy trì.

Tóm tắt và kết luận về độ ổn định

NCE và Biotech:

Tất cả các tiêu chuẩn phù hợp với hướng dẫn ICH đều có thể chấp nhận được, trừ điều kiện bảo quản thực phải ở nhiệt độ 30oC và độ ẩm tương đối 75%. Phải lưu ý đến biện pháp chống ẩm của bao bì đóng gói.

Tham khảo Hướng dẫn ICH: Q1A (R2), Q1B, Q2A, Q2B và Q5C.

MaV, G:

Theo hướng dẫn ASEAN về nghiên cứu độ ổn định của thuốc.

Đề cương theo dõi độ ổn định sau khi được phép lưu hành và cam kết về độ ổn định.

Cần có đề cương theo dõi độ ổn định sau khi được phép lưu hành và cam kết về độ ổn định sản phẩm.

Tham khảo Hướng dẫn ICH: NCE, Biotech: Q1A (R2) và Q5C.

Generic:

Hướng dẫn ASEAN về nghiên cứu độ ổn định của thuốc.

Dữ liệu độ ổn định

Các kết quả nghiên cứu độ ổn định phải được trình bày dưới dạng phù hợp (như bảng biểu, đồ thị, bài tường thuật). Phải có thông tin về quy trình phân tích dùng để thu được các số liệu và việc thẩm định các quy trình này.

Tham khảo: Hướng dẫn ASEAN về nghiên cứu độ ổn định của thuốc, Hướng dẫn ASEAN về thẩm định quy trình phân tích.

P 9 Khả năng thay thế lẫn nhau của sản phẩm

Quy định này áp dụng đối với MaV, G

Trình bày loại nghiên cứu đã được thực hiện, đề cương đã dùng và kết quả nghiên cứu trong báo cáo nghiên cứu.

Loại nghiên cứu đã thực hiện cần đề cập đến các quy định của ASEAN (dự kiến) về tương đương sinh học và sinh khả dụng, Hướng dẫn về nghiên cứu tương đương sinh học và sinh khả dụng hoặc sổ tay hướng dẫn của Tổ Chức Y Tế Thế Giới dành cho cơ quan quản lý thuốc.

Tham khảo:

- Báo cáo hỗ trợ quản lý của WHO, bộ số 5: “Nghiên cứu tương đương sinh học trên người”.

- Hướng dẫn ASEAN về Nghiên Cứu Tương Đương Sinh Học.

CHƯƠNG D: TÀI LIỆU THAM KHẢO CHỦ YẾU

Cần cung cấp danh mục tài liệu tham khảo nếu có

HỒ SƠ KỸ THUẬT CHUNG ASEAN VỀ ĐĂNG KÝ THUỐC SỬ DỤNG CHO NGƯỜI

PHẦN III: HỒ SƠ TIỀN LÂM SÀNG

Lời mở đầu:

Phần III sẽ cung cấp tổng quan về tiền lâm sàng, tiếp theo là các tóm tắt nghiên cứu tiền lâm sàng bằng văn bản và bảng biểu. Tài liệu của phần này không quy định đối với các sản phẩm generic, các sản phẩm thay đổi nhỏ và một vài sản phẩm có sự thay đổi lớn. Đối với các nước thành viên ASEAN, các báo cáo nghiên cứu trong phần này không quy định cho các hoạt chất mới, các sản phẩm công nghệ sinh học và các sản phẩm có sự thay đổi lớn khác khi các sản phẩm gốc đã được đăng ký và cấp phép lưu hành ở các nước tham khảo. Do vậy, cơ quan quản lý nào có nhu cầu về các báo cáo nghiên cứu thì sẽ yêu cầu các tài liệu cần thiết.

Mục A: Mục lục

Cần có mục lục tài liệu trong hồ sơ đăng ký

Mục B: Tổng quan về tiền lâm sàng

1. Các vấn đề chung

2. Nội dung và cấu trúc

Mục C: Tóm tắt tiền lâm sàng bằng văn bản và bảng biểu

1. Các tóm tắt tiền lâm sàng bằng văn bản

1.1 Mở đầu

1.2 Các vấn đề chung

2. Nội dung các tóm tắt tiền lâm sàng bằng văn bản và bảng biểu

2.1 Dược lý học

2.1.1 Tóm tắt bằng văn bản

2.1.1.1 Dược lực học tổng quan

2.1.1.2 Dược lực học trên hệ cơ quan

2.1.1.3 Dược lý học về tính an toàn

2.1.1.4 Các tương tác thuốc về dược lực học

2.1.2 Tóm tắt bằng bảng biểu

2.2 Dược động học

2.2.1 Tóm tắt bằng văn bản

2.1.1.1 Sự hấp thu

2.1.1.2 Sự phân phối

2.1.1.3 Sự chuyển hóa

2.1.1.4 Sự thải trừ

2.1.1.5 Tương tác thuốc về dược động học (tiền lâm sàng)

2.2.2 Tóm tắt bằng bảng biểu

2.3 Độc tính

2.3.1 Tóm tắt bằng văn bản

2.3.1.1 Độc tính liều duy nhất

2.3.1.2 Độc tính liều lặp lại

2.3.1.3 Độc tính trên gen

2.3.1.4 Khả năng gây ung thư

2.3.1.5 Độc tính trên sự sinh sản và phát triển

2.3.1.5.1 Trên khả năng sinh sản và sự phát triển phôi đoạn đầu

2.3.1.5.2 Trên sự phát triển phôi thai

2.3.1.5.3 Trên sự phát triển trước và sau sinh

2.3.1.6 Dung nạp tại chỗ

2.3.1.7 Các nghiên cứu độc tính khác (nếu có)

2.3.2. Tóm tắt bằng bảng biểu

3. Các tóm tắt tiền lâm sàng bằng bảng biểu

Mục D: Báo cáo nghiên cứu tiền lâm sàng

1. Mục lục

2. Dược lý học

2.1 Các báo cáo nghiên cứu bằng văn bản

2.1.1 Dược lực học tổng quan

2.1.2 Dược lực học trên các cơ quan

2.1.3 Dược lý học về tính an toàn

2.1.4 Tương tác thuốc về dược lực học

3. Dược động học

3.1 Các báo cáo nghiên cứu bằng văn bản

3.1.1 Các phương pháp phân tích và báo cáo thẩm định

3.1.2 Sự hấp thu

3.1.3 Sự phân phối

3.1.4 Sự chuyển hóa

3.1.5 Sự thải trừ

3.1.6 Tương tác thuốc về dược động học (tiền lâm sàng)

3.1.7 Các nghiên cứu dược động học khác

4. Độc tính

4.1 Các báo cáo nghiên cứu bằng văn bản

4.1.1 Độc tính liều duy nhất

4.1.2 Độc tính liều lặp lại

4.1.3 Độc tính trên gen

4.1.3.1 Các báo cáo kết quả in vitro

4.1.3.2 Các báo cáo kết quả in vivo

4.1.4 Khả năng gây ung thư

4.1.4.1 Các nghiên cứu dài hạn

4.1.4.2 Các nghiên cứu ngắn hoặc trung hạn

4.1.4.3 Các nghiên cứu khác

4.1.5 Độc tính trên khả năng sinh sản và phát triển

4.1.5.1 Khả năng sinh sản và sự phát triển phôi giai đoạn đầu

4.1.5.2 Sự phát triển phôi thai

4.1.5.3 Sự phát triển trước và sau sinh

4.1.5.4 Nghiên cứu độc tính qua 2 thế hệ (thế hệ con được tiếp tục cho dùng thuốc và/hoặc được tiếp tục theo dõi)

4.1.6 Sự dung nạp tại chỗ

4.1.7 Các nghiên cứu độc tính khác (nếu có)

4.1.7.1 Tính kháng nguyên

4.1.7.2 Độc tính trên hệ miễn dịch

4.1.7.3 Sự lệ thuộc thuốc

4.1.7.4 Các chất chuyển hóa

4.1.7.5 Tạp chất (độ tinh khiết)

4.1.7.6 Các nghiên cứu độc tính khác

Mục E: Danh mục các tài liệu tham khảo chính

Cần có danh mục các tài liệu tham khảo trình bày theo đúng “Tuyên ngôn Vancouver 1979” về “Quy định thống nhất đối với các bản thảo nộp cho các tạp chí y–sinh học”, hoặc theo hệ thống sử dụng trong “Các bài tóm tắt về hóa học”. Cần cung cấp bản chụp các tài liệu tham khảo quan trọng nêu trong phần Tổng quan tiền lâm sàng ở phần này. Phải có sẳn bản chụp tất cả các tài liệu tham khảo chưa đưa vào hồ sơ để có thể cung cấp khi có yêu cầu.

HỒ SƠ KỸ THUẬT CHUNG ASEAN CHO ĐĂNG KÝ THUỐC SỬ DỤNG CHO NGƯỜI

PHẦN III: TÀI LIỆU TIỀN LÂM SÀNG*2

Mục A: Mục lục

1. Hướng dẫn về tổng quan và tóm tắt tiền lâm sàng

Mục B: Tổng quan tiền lâm sàng

1. Vấn đề chung

2. Nội dung và cấu trúc

Mục C: Tóm tắt tiền lâm sàng bằng văn bản và bảng biểu

1. Các tóm tắt tiền lâm sàng bằng văn bản

1.1. Giới thiệu

1.2. Các vấn đề chung về cách trình bày

2. Nội dung của các tóm tắt tiền lâm sàng bằng văn bản và bảng biểu

2.1. Dược lý học

2.2. Dược động học

2.3. Độc tính

3. Hướng dẫn về tóm tắt tiền lâm sàng bằng bảng biểu

Mục D: Các báo cáo nghiên cứu tiền lâm sàng

Mục E: Danh mục các tài liệu tham khảo chính

Phụ lục A: Các biểu mẫu về tóm tắt tiền lâm sàng bằng bảng biểu

2* Cập nhật từ ICH- CTD về tổng quan tiền lâm sàng

HƯỚNG DẪN VỀ TỔNG QUAN VÀ TÓM TẮT TIỀN LÂM SÀNG

Hướng dẫn này đưa ra các khuyến cáo để hòa hợp phần Tổng quan tiền lâm sàng, phần Tóm tắt tiền lâm sàng bằng văn bản và bảng biểu.

Mục đích chính của các tóm tắt tiền lâm sàng bằng văn bản và bảng biểu là cung cấp các tóm tắt sát thực và toàn diện về các dữ liệu tiền lâm sàng. Cần trình bày các diễn giải về các dữ liệu thu thập được, mối tương quan về mặt lâm sàng, sự liên kết chéo với các khía cạnh về chất lượng dược phẩm và những ảnh hưởng lên việc sử dụng an toàn dược phẩm (nghĩa là những chi tiết cần được nêu trên nhãn) của các phát hiện tiền lâm sàng.

PHẦN B. TỔNG QUAN TIỀN LÂM SÀNG

Phần tổng quan tiền lâm sàng cần đưa ra một phân tích toàn diện, tổng hợp về những thông tin ở trong tài liệu Kỹ thuật chung.

1. NHỮNG VẤN ĐỀ CHUNG

Phần này phải trình bày được một đánh giá then chốt và thống nhất đối với các thẩm định về dược lý, dược động học và độc tính. Nếu có các hướng dẫn phù hợp về tiến hành các nghiên cứu, thì phải cân nhắc thực hiện các hướng dẫn này, và phải bàn luận và giải trình về bất kỳ thay đổi nào trong thực hiện các hướng dẫn này. Chiến lược thử nghiệm tiền lâm sàng phải được bàn luận và giải trình. Cần có các diễn giải về thực hành phòng thí nghiệm tốt đối với các nghiên cứu đã nộp. Nên nêu rõ mối quan hệ giữa các phát hiện từ nghiên cứu tiền lâm sàng và đặc tính về chất lượng của thuốc dùng cho người, kết quả thử nghiệm lâm sàng, hoặc các tác dụng đã biết ở các sản phẩm có liên quan, nếu thích hợp.

Ngoại trừ sản phẩm công nghệ sinh học, cần trình bày các đánh giá về các tạp chất và các chất phân hủy hiện diện trong dược chất và thuốc thành phẩm cùng với các tác động dược lý và độc tính đã được biết hoặc có thể xảy ra của các chất này. Đánh giá này là một phần trong nội dung giải trình về giới hạn tạp chất đề nghị cho dược chất và thuốc thành phẩm và rất phù hợp để tham chiếu trong phần hồ sơ về chất lượng. Phải bàn luận về mối liên quan của bất kỳ sự khác biệt nào về tính đồng phân đối hình (chirality), cấu trúc hóa học và tạp chất giữa hợp chất dùng trong các nghiên cứu tiền lâm sàng và sản phẩm sẽ được lưu hành trên thị trường. Đối với các sản phẩm công nghệ sinh học, cần đánh giá tính tương đương của các sản phẩm dùng trong thử nghiệm tiền lâm sàng và lâm sàng với sản phẩm dự kiến đưa ra thị trường. Nếu sản phẩm thuốc có chứa một tá dược mới thì phải đánh giá các thông tin liên quan đến độ an toàn của tá dược này.

Cần phải xem xét đến các tài liệu khoa học thích hợp và các đặc tính của các sản phẩm có liên quan. Nếu sử dụng chi tiết các tài liệu tham khảo đã được đăng tải để thay thế cho các nghiên cứu do cơ sở đăng ký tiến hành, thì cần phải có phần giải trình phù hợp đánh giá về thiết kế nghiên cứu và bất kỳ sai lệch nào so với các hướng dẫn hiện hành. Bên cạnh đó, phải bàn luận về chất lượng những lô dược chất dùng trong các nghiên cứu tham khảo này.

Phần tổng quan tiền lâm sàng cần có các tham chiếu phù hợp đến các bảng tóm tắt tiền lâm sàng: trình bày theo mẫu sau (Bảng X.X, Nghiên cứu/báo cáo số).

2. NỘI DUNG VÀ CẤU TRÚC

Tổng quan tiền lâm sàng nên được trình bày theo trình tự sau:

TỔNG QUAN TIỀN LÂM SÀNG

1. Tổng quan về chiến lược nghiên cứu tiền lâm sàng

2. Dược lý

3. Dược động học

4. Độc tính

5. Tổng hợp và kết luận

6. Danh mục tài liệu tham khảo đã sử dụng

Cần đánh giá các nghiên cứu nhằm xác lập các tác dụng dược lực, cơ chế tác dụng và các tác dụng phụ có thể xảy ra và xem xét tầm quan trọng của các vấn đề phát sinh.

Khi đánh giá về dược động học, động học của độc chất, và chuyển hóa của thuốc nghiên cứu phải đề cập đến tính phù hợp của phương pháp phân tích đã sử dụng, các mô hình dược động học và các thông số đã lựa chọn. Có thể cần tham khảo chéo đến một số vấn đề nhất định trong các nghiên cứu dược lý hoặc độc tính (ví dụ như ảnh hưởng của trạng thái bệnh lý, sự thay đổi sinh lý, các kháng thể kháng lại thuốc và động học của độc chất giữa các loài). Nếu số liệu không đồng nhất thì phải có bàn luận. Cần bàn luận về những nghiên cứu so sánh về chuyển hóa giữa các loài và so sánh về nồng độ thuốc trong cơ thể trên người và động vật (AUC, Cmax và các thông số thích hợp khác) và nêu rõ những lợi ích cũng như hạn chế của các nghiên cứu tiền lâm sàng trong dự đoán các tác động bất lợi trên người.

Thời gian khởi phát độc tính, mức độ trầm trọng, thời gian thể hiện độc tính, sự lệ thuộc vào liều lượng sử dụng, mức độ hồi phục (hoặc không hồi phục) và sự khác nhau liên quan đến loài, giới phải được đánh giá và bàn luận những điểm nổi bật, đặc biệt về:

- Dược lực học

- Các dấu hiệu ngộ độc

- Nguyên nhân tử vong

- Các phát hiện về bệnh học

- Độc tính trên gen - dựa trên cấu trúc hóa học của hợp chất, cơ chế tác dụng và mối liên quan với các hợp chất đã biết là độc đối với gen.

- Khả năng gây ung thư trên cơ sở cấu trúc hóa học của hợp chất, mối liên quan của hợp chất với những chất gây ung thư đã biết, nguy cơ độc hại đối với gen và các dữ liệu về phơi nhiễm.

- Nguy cơ gây ung thư cho người - cần phải xem xét đến các dữ liệu dịch tễ học (nếu có).

- Độc tính trên khả năng sinh sản, sự phát triển của phôi thai, độc tính trước và sau khi sinh.

- Nghiên cứu trên động vật trước giai đoạn trưởng thành

- Hậu quả của việc sử dụng thuốc trước và trong khi có thai, trong thời gian cho con bú và đối với sự phát triển của trẻ nhỏ.

- Sự dung nạp tại chỗ

- Các nghiên cứu độc tính khác và/hoặc các nghiên cứu làm sáng tỏ những vấn đề đặc biệt.

Các đánh giá về độc tính phải được sắp xếp theo trình tự hợp lý sao cho những số liệu chứng minh cho một tác dụng và/hoặc hiện tượng phải được trình bày cùng nhau. Ngoại suy các kết quả thử nghiệm từ động vật lên người phải cân nhắc đến:

- Loài động vật được thử

- Số lượng động vật đã thử

- Đường dùng thuốc

- Liều dùng

- Thời gian điều trị hoặc thời gian nghiên cứu

- Nồng độ thuốc trong cơ thể ở các loài nghiên cứu độc tính ở mức liều không ghi nhận có tác dụng bất lợi và mức liều gây độc, và sự tương quan với nồng độ thuốc trong cơ thể ở người khi sử dụng liều khuyến cáo tối đa cho người. Nên sử dụng bảng biểu và hình vẽ để tóm tắt các thông tin này.

- Các tác dụng của dược chất trong các nghiên cứu tiền lâm sàng và sự tương quan đến tác dụng dự kiến hoặc quan sát được trên người.

Nếu sử dụng các thử nghiệm thay thế cho các thử nghiệm trên toàn thân động vật thì phải bàn luận về kết quả thẩm định khoa học của các phương pháp thay thế.

Phần tổng quan và kết luận nên xác định rõ đặc tính của dược phẩm dùng cho người được thể hiện qua các nghiên cứu tiền lâm sàng, và đi đến các kết luận hợp lý, có lập luận chặt chẽ chứng minh cho tính an toàn của thuốc trong các chỉ định lâm sàng dự kiến. Cần chú ý đến các kết quả về dược lý, dược động học và độc tính và bàn luận về ảnh hưởng của các phát hiện tiền lâm sàng đối với việc sử dụng an toàn thuốc cho người (như áp dụng cho việc ghi nhãn thuốc).

PHẦN C. TÓM TẮT TIỀN LÂM SÀNG DƯỚI DẠNG VĂN BẢN VÀ BẢNG BIỂU

1. HƯỚNG DẪN VỀ TÓM TẮT TIỀN LÂM SÀNG BẰNG VĂN BẢN

1.1 Mở đầu

Phần này hướng dẫn cách trình bày các tóm tắt về dược lý, dược động học và độc tính tiền lâm sàng bằng văn bản một cách phù hợp. Hướng dẫn này không nhằm chỉ ra các nghiên cứu nào cần có. Nó chỉ đơn thuần chỉ ra các trình bày phù hợp các dữ liệu tiền lâm sàng đã thu thập được.

Trình tự và nội dung của tóm tắt tiền lâm sàng bằng văn bản được nêu dưới đây. Cần lưu ý là không một hướng dẫn nào có thể bao trùm mọi tình huống, người viết cần nhận định những xu hướng chung và tập trung rõ ràng vào những yêu cầu của ban thẩm định hồ sơ cấp số đăng ký, coi đó là các chỉ dẫn rõ ràng nhất trong việc chuẩn bị hồ sơ. Vì thế, cơ sở đăng ký có thể thay đổi cách trình bày nếu cần, để có được phần trình bày thông tin tốt nhất và tạo thuận tiện cho việc đọc hiểu và thẩm định kết quả nghiên cứu.

Khi cần thiết, nên bàn luận đến những tác dụng liên quan đến tuổi và giới. Cần nêu những phát hiện liên quan đến các đồng phân lập thể và/hoặc các chất chuyển hóa, nếu thích hợp. Việc thống nhất đơn vị sử dụng trong toàn bộ các bản tóm tắt tiền lâm sàng sẽ tạo điều kiện cho thuận lợi cho người thẩm định. Bảng chuyển đổi đơn vị cũng có thể hữu ích.

Trong phần bàn luận và kết luận, các thông tin phải được phân tích xuyên suốt qua các nghiên cứu và các loài động vật sử dụng trong thử nghiệm, và việc sử dụng thuốc trên động vật thử cũng phải được liên hệ với việc sử dụng thuốc ở người sử dụng liều dùng tối đa dự kiến.

1.2 Những vấn đề chung về cách trình bày

Trình tự trình bày các thông tin trong phần này

Các nghiên cứu in vitro nên trình này trước các nghiên cứu in vivo, khi có thể. Khi tóm tắt nhiều nghiên cứu cùng loại trong phần Dược động học và Độc tính, thì các nghiên cứu phải được trình bày theo loài, đường dùng rồi sau đó là theo thời gian (những thử nghiệm trong thời gian ngắn nhất trình bày trước).

- Các loài được trình bày theo thứ tự sau:

. Chuột nhắt

. Chuột cống

. Chuột đồng

. Các động vật gặm nhấm khác

. Thỏ

. Chó

. Các loài linh trưởng không phải là người

. Các động vật có vú không thuộc loài gặm nhấm

. Các động vật không có vú.

Đường dùng được trình bày theo trình tự sau:

. Đường dùng dự kiến trên người

. Đường uống

. Đường tĩnh mạch

. Tiêm bắp

. Tiêm màng bụng

. Tiêm dưới da

. Hít

. Tại chỗ

. Đường dùng khác

Sử dụng bảng và hình vẽ

Mặc dù phần tóm tắt tiền lâm sàng này chủ yếu bằng văn viết nhưng cũng có thể sử dụng bảng và hình vẽ để trình bày hiệu quả và/hoặc rõ ràng hơn về những thông tin cần thiết.

Để cho tác giả được linh hoạt trong việc xác định cấu trúc tối ưu của phần tóm tắt bằng văn bản, tốt nhất là nên có bảng và hình vẽ. Thay vì làm như vậy, có thể tập hợp các bảng và hình vẽ ở cuối mỗi phần tóm tắt tiền lâm sàng bằng văn bản.

Trong suốt báo cáo, những trích dẫn tham khảo đến các Tóm tắt bằng bảng biểu cũng phải trình bày theo mẫu: (Bảng X.X, số nghiên cứu/báo cáo).

Độ dài của tóm tắt tiền lâm sàng bằng văn bản

Mặc dù không có một giới hạn chính thức nào đối với độ dài của tóm tắt tiền lâm sàng bằng văn bản, khuyến cáo tổng cả ba Tóm tắt tiền lâm sàng bằng văn bản không quá 100-150 trang.

Trình tự của tóm tắt tiền lâm sàng bằng văn bản và bảng biểu

Khuyến cáo nên trình bày theo thứ tự sau:

- Mở đầu

- Tóm tắt về dược lý học bằng văn bản

- Tóm tắt về dược lý học bằng bảng biểu

- Tóm tắt về dược động học bằng văn bản

- Tóm tắt về dược động học bằng bảng biểu

- Tóm tắt về độc tính bằng văn bản

- Tóm tắt về độc tính bằng bảng biểu

2. NỘI DUNG CÁC TÓM TẮT TIỀN LÂM SÀNG BẰNG VĂN BẢNG VÀ BẢNG BIỂU

Mở đầu

Mục đích của phần này là để giới thiệu cho cán bộ thẩm định về dược phẩm và mục đích sử dụng lâm sàng của nó. Phần này cần có những điểm chính sau:

- Thông tin tóm tắt về cấu trúc hóa học của dược chất (tốt nhất nên có cấu trúc hóa học dưới dạng biểu đồ), và đặc tính dược lý.

- Các thông tin liên quan đến chỉ định lâm sàng, liều dùng và thời gian điều trị đề nghị.

2.1. DƯỢC LÝ

2.1.1. TÓM TẮT BẰNG VĂN BẢN

Trong tóm tắt về Dược lý bằng văn bản, các dữ liệu cần trình bày theo trình tự sau:

- Tóm tắt nội dung

- Dược lực học tổng quan (Primary Pharmacodynamics)

- Dược lực học trên các cơ quan (Secondary Pharmacodynamics)

- Dược lý về tính an toàn

- Các tương tác thuốc về dược lực học

- Bàn luận và kết luận

- Bảng và hình (ở cuối phần này hoặc lồng vào trong phần văn bản)

Tóm tắt nội dung

Những phát hiện chính từ các nghiên cứu dược lý nên được tóm tắt ngắn gọn trong khoảng 2-3 trang, bắt đầu bằng một mô tả ngắn gọn nội dung toàn bộ dữ liệu dược lý, chỉ ra những mặt đáng chú ý ví dụ như việc chấp nhận hoặc loại bỏ các dữ liệu cụ thể nào đó (thí dụ thiếu mô hình thử nghiệm trên động vật).

2.1.1.1. Dược lực học tổng quan

Cần tóm tắt và đánh giá các nghiên cứu về dược lực cơ bản. Nếu có thể, nên tìm một mối liên quan giữa dược lý của chế phẩm thử với những dữ liệu đã có (như tính chọn lọc, độ an toàn, hoạt lực) của những thuốc khác trong cùng nhóm.

2.1.1.2. Dược lực học trên các cơ quan

Trong phần này, cần tóm tắt các nghiên cứu dược lực học theo hệ cơ quan nếu thích hợp, và đánh giá kết quả.

2.1.1.3. Dược lý về tính an toàn

Phần này cần tóm tắt và đánh giá các nghiên cứu dược lý liên quan đến tính an toàn của thuốc. Trong một số trường hợp; nghiên cứu dược lý trên các cơ quan cũng có thể đóng góp vào việc đánh giá độ an toàn khi sử dụng để dự đoán hoặc đánh giá các tác dụng bất lợi có thể xảy ra ở người. Trong những trường hợp đó, cần xem xét các nghiên cứu dược lực học trên hệ cơ quan cùng với các nghiên cứu dược lý về tính an toàn.

2.1.1.4. Các tương tác thuốc về dược lực học

Nếu có tiến hành các nghiên cứu về tương tác dược lực học, thì cần tóm tắt ngắn gọn các nghiên cứu đó trong phần này.

Bàn luận và kết luận

Phần này bàn luận những đánh giá dược lý và xem xét ý nghĩa của những vấn đề nảy sinh.

Bảng và hình

Bảng và hình có thể đưa vào văn bản ở những vị trí phù hợp. Hoặc có thể trình bày các bảng và hình ở cuối bản tóm tắt.

2.1.2. TÓM TẮT VỀ DƯỢC LÝ BẰNG BẢNG BIỂU (XEM PHỤ LỤC A)

2.2. DƯỢC ĐỘNG HỌC

2.2.1 TÓM TẮT BẰNG VĂN BẢN

Trình tự của Tóm tắt dược động học bằng văn bản được trình bày như sau:

- Phần tóm lược

- Phương pháp phân tích

- Hấp thu

- Phân phối

- Chuyển hóa

- Thải trừ

- Các tương tác thuốc về dược động học

- Các nghiên cứu dược động học khác

- Bàn luận và kết luận

- Bảng và hình (ở đây hoặc ở trong phần văn bản)

Phần tóm lược

Những kết quả chính từ các nghiên cứu dược động học nên trình bày tóm tắt ngắn gọn trong khoảng 2-3 trang. Phần này nên bắt đầu bằng việc miêu tả mục tiêu đánh giá dược động học, có nhấn mạnh ở các nội dung như: những loài, giống nghiên cứu có phải là loài, giống dùng trong nghiên cứu dược lý và độc tính hay không và công thức bào chế dùng trong các nghiên cứu có tương tự hoặc giống nhau không.

Phương pháp phân tích

Phần này cần nêu tóm tắt ngắn gọn các phương pháp phân tích các mẫu sinh học, kể cả các giới hạn về phát hiện và định lượng của các phương pháp phân tích. Nếu có thể, phần này nên bàn luận về các dữ liệu thẩm định phương pháp phân tích và độ ổn định của mẫu sinh học. Khả năng ảnh hưởng của các phương pháp phân tích khác nhau đối với việc diễn giải kết quả nên được bàn luận ở những phần thích hợp tiếp theo.

2.2.1.1 Hấp thu

Cần tóm tắt những dữ liệu sau ở phần này:

- Sự hấp thu (mức độ và tốc độ hấp thu qua các nghiên cứu in vivo và in situ)

- Các thông số động học, tương đương sinh học và/hoặc độ khả dụng sinh học (các nghiên cứu về dược động học trong huyết thanh/ huyết tương/ máu)

2.2.1.2 Phân phối

Cần tóm tắt những dữ liệu sau ở phần này:

- Nghiên cứu sự phân phối vào mô

- Sự gắn kết với protein và phân phối vào trong tế bào máu.

- Sự chuyển thuốc qua nhau thai

2.2.1.3 Chuyển hóa (so sánh giữa các loài)

Cần tóm tắt những dữ liệu sau ở phần này :

- Cấu trúc hóa học và lượng chất chuyển hóa trong mẫu sinh học

- Các con đường chuyển hóa có thể xảy ra

- Chuyển hóa trước khi vào vòng tuần hoàn chung (tác dụng chuyển hóa lần đầu trong hệ tiêu hóa/ ở gan).

- Chuyển hóa in vitro, kể cả các nghiên cứu trên Cytochrom P450

- Cảm ứng và ức chế men

2.2.1.4 Thải trừ

Cần tóm tắt những dữ liệu sau ở phần này :

- Đường và mức độ thải trừ

- Bài tiết qua sữa

2.2.1.5. Tương tác thuốc về dược động học

Nếu đã thực hiện các nghiên cứu tiền lâm sàng về tương tác dược động học (in vitro và/hoặc in vivo), thì cần tóm tắt ngắn gọn trong phần này.

2.2.1.6. Các nghiên cứu dược động học khác

Các nghiên cứu đã được thực hiện trên mô hình bệnh tật ở động vật (ví dụ các động vật bị tổn thương thận) phải được tóm tắt trong phần này.

Bàn luận và kết luận

Phần này bàn luận về các đánh giá dược động học và xem xét ý nghĩa của các vấn đề nảy sinh.

Các bảng biểu và hình vẽ

Các bảng biểu và hình vẽ có thể được đưa vào trong văn bản xếp ở vị trí thích hợp trong toàn bộ phần tóm tắt hoặc có thể trình bày ở phần cuối của văn bản.

2.2.2. TÓM TẮT VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC BẰNG BẢNG BIỂU (XEM PHỤ LỤC A)

2.3. ĐỘC TÍNH

2.3.1. TÓM TẮT BẰNG VĂN BẢN

Tóm tắt về độc tính bằng văn bản nên được trình bày theo trình tự như sau:

- Tóm tắt ngắn gọn

- Độc tính liều đơn

- Độc tính liều lặp lại

- Độc tính gen

- Khả năng gây ung thư

- Độc tính trên sự sinh sản và phát triển

- Các nghiên cứu ở động vật chưa trưởng thành

- Sự dung nạp tại chỗ

- Các nghiên cứu độc tính khác

- Bàn luận và kết luận

- Các bảng biểu và hình vẽ (có thể xếp ở đây hoặc đưa vào bài tóm tắt).

Tóm tắt ngắn gọn

Các phát hiện chủ yếu qua các nghiên cứu độc tính cần được tóm tắt ngắn gọn trong vài trang (nói chung không quá 6 trang). Trong phần này, mức độ đánh giá độc tính có thể được trình bày dưới dạng bảng liệt kê các nghiên cứu độc tính chủ yếu (không trình bày các kết quả trong bảng này), ví dụ như:

Chương trình thử độc tính:

* Cột này chỉ đưa vào khi có nghiên cứu các chất chuyển hóa.

Mục tiêu đánh giá độc tính phải được mô tả kèm theo mối liên hệ với việc dự định sử dụng thuốc trong lâm sàng. Cần diễn giải về điều kiện thực hiện thực hành phòng thí nghiệm tốt (GLP) trong khi tiến hành nghiên cứu.

2.3.1.1. Độc tính liều duy nhất

Các số liệu về nghiên cứu độc tính liều duy nhất cần được tóm tắt hết sức ngắn gọn theo thứ tự loài động vật và đường dùng.

2.3.1.2. Độc tính liều lặp lại

Các nghiên cứu cần phải được tóm tắt theo loài động vật, đường dùng, thời gian dùng, nêu chi tiết ngắn gọn về phương pháp nghiên cứu và nêu bật các phát hiện quan trọng (ví dụ như: Bản chất và mức độ độc tính trên cơ quan đích; liều sử dụng và/hoặc tương quan giữa liều lượng và đáp ứng, mức liều không ghi nhận tác dụng có hại (NOAEL). Các nghiên cứu không then chốt có thể tóm tắt sơ lược hơn (các nghiên cứu then chốt là những nghiên cứu đã hoàn tất, tiến hành theo nguyên tắc thực hành phòng thí nghiệm tốt được chỉ rõ trong hướng dẫn ICH M3)

2.3.1.3. Độc tính gen

Các nghiên cứu cần được tóm tắt ngắn gọn theo trình tự sau:

- Nghiên cứu in vitro trên hệ thống tế bào động vật không có vú.

- Nghiên cứu in vitro trên hệ thống tế bào động vật có vú

- Nghiên cứu in vivo trên động vật có vú (kể cả nghiên cứu đánh giá động học của độc chất)

- Nghiên cứu trên các hệ thống khác.

2.3.1.4. Khả năng gây ung thư (bao gồm cả đánh giá động học của độc chất)

Cần có một lập luận ngắn gọn giải thích tại sao các nghiên cứu được lựa chọn và cơ sở cho sự lựa chọn liều cao. Các nghiên cứu riêng biệt cần được tóm tắt theo trình tự sau:

- Các nghiên cứu dài hạn (xếp thứ tự theo loài), bao gồm các nghiên cứu phát hiện phạm vi liều lượng không thích hợp để đưa vào mục độc tính liều lặp lại hoặc nghiên cứu dược động học.

- Các nghiên cứu ngắn hoặc trung hạn (bao gồm các nghiên cứu phát hiện phạm vi liều lượng không thích hợp để đưa vào mục độc tính liều lặp lại hoặc nghiên cứu dược động học).

- Các nghiên cứu khác.

2.3.1.5. Độc tính trên sự sinh sản và phát triển (bao gồm các nghiên cứu phát hiện phạm vi liều lượng và các đánh giá động học của độc chất)

Các nghiên cứu cần được tóm tắt theo trình tự sau, trình bày chi tiết ngắn gọn về phương pháp nghiên cứu và nêu bật các phát hiện quan trọng:

- Khả năng sinh sản và sự phát triển phôi giai đoạn sớm

- Sự phát triển phôi thai

- Sự phát triển trước và sau khi sinh, bao gồm cả chức năng làm mẹ

- Các nghiên cứu trên cả thế hệ con được cho dùng thuốc và/hoặc đánh giá thêm nếu như các nghiên cứu như vậy được thực hiện

Khi sử dụng các thiết kế nghiên cứu có sửa đổi thì phải thay đổi các đề mục nghiên cứu ở trên cho phù hợp.

2.3.1.6. Sự dung nạp tại chỗ

Khi đã có các nghiên cứu về sự dung nạp tại chỗ thì các nghiên cứu này phải được tóm tắt theo trình tự: loài nghiên cứu, đường dùng, thời gian nghiên cứu, tóm tắt các chi tiết của phương pháp nghiên cứu và nêu các phát hiện quan trọng.

2.3.1.7. Các nghiên cứu độc tính khác (nếu có)

Nếu đã tiến hành các nghiên cứu độc tính khác, thì cần tóm tắt trong phần này. Nếu cần thiết, cần có phần lập luận về lý do thực hiện các nghiên cứu đó.

- Tính kháng nguyên

- Độc tính trên miễn dịch

- Các nghiên cứu về cơ chế (nếu chưa được báo cáo ở chỗ khác)

- Sự lệ thuộc thuốc

- Các nghiên cứu về các chất chuyển hóa

- Các nghiên cứu về độ tinh khiết (tạp chất)

- Các nghiên cứu khác

Bàn luận và kết luận

Phần này cần bàn luận về việc đánh giá độc tính và ý nghĩa của các vấn đề nảy sinh. Nên có các bảng và hình vẽ để tóm tắt lại những thông tin đã có.

Bảng và hình vẽ

Các bảng và hình vẽ có thể đưa vào trong văn bản ở những vị trí phù hợp. Nếu không thì có thể trình bày các bảng và hình vẽ ở cuối phần tóm tắt này.

2.3.2 TÓM TẮT VỀ ĐỘC TÍNH BẰNG BẢNG BIỂU (XEM PHỤ LỤC A)
 

3. HƯỚNG DẪN TÓM TẮT TIỀN LÂM SÀNG BẰNG BẢNG BIỂU

Nên trình bày các bảng tóm tắt các thông tin tiền lâm sàng trong Hồ sơ tài liệu kỹ thuật chung theo mẫu đã nêu trong hướng dẫn này. Nếu cần, cơ sở đăng ký có thể thay đổi mẫu để có thể trình bày hiệu quả nhất những thông tin đã có và tạo điều kiện cho việc đọc hiểu và thẩm định kết quả.

Hướng dẫn này không nhằm chỉ ra là cần những nghiên cứu nào, mà chỉ tư vấn xem làm thế nào để lập bảng tóm tắt kết quả các nghiên cứu đã thực hiện. Cơ sở đăng ký có thể thêm vào hoặc bớt đi một vài mục trong mẫu hướng dẫn nếu thấy thích hợp. Trong một bảng có thể bao gồm các kết quả từ nhiều nghiên cứu khác nhau. Hoặc kết quả từ một nghiên cứu có thể được trích dẫn vào trong nhiều bảng.

Hình thức các bảng trình bày trong phần Tóm tắt tiền lâm sàng bằng bảng biểu có trong phụ lục A. Phụ lục A bao gồm các bảng mẫu dùng để chuẩn bị lập bảng biểu.

Những bảng mẫu này có phần chú thích (bằng chữ in nghiêng) để hướng dẫn cho người lập bảng. (Nhưng phải xoá phần hướng dẫn in nghiêng này đi khi bảng đã lập xong). Tuy nhiên, cơ sở đăng ký có trách nhiệm tự quyết định cách trình bày tốt nhất các dữ liệu của mỗi sản phẩm. Tác giả cũng phải luôn ghi nhớ là ở một nước, việc thẩm định phần Tóm tắt tiền lâm sàng bằng bảng biểu (cùng với Tóm tắt tiền lâm sàng bằng văn bản) là thẩm định chủ yếu đối với những thông tin tiền lâm sàng. Việc trình bày các dữ liệu theo mẫu và biểu mẫu sẽ đảm bảo thông tin có đủ chi tiết cần thiết cho cán bộ thẩm định và trình bày được một tổng quan chính xác những thông tin liên quan.

Nếu có tiến hành nghiên cứu trên động vật chưa trưởng thành, thì kết quả nghiên cứu phải được trình bày theo mẫu bảng biểu thích hợp cho loại nghiên cứu này.

Trình tự của phần Tóm tắt tiền lâm sàng bằng bảng biểu nên theo trình tự của phần

Tóm tắt tiền lâm sàng bằng văn bản.

PHẦN D: CÁC BÁO CÁO NGHIÊN CỨU TIỀN LÂM SÀNG

Đối với các nước thành viên ASEAN, các báo cáo nghiên cứu trong phần này có thể không quy định đối với sản phẩm có chứa dược chất mới (NCE), các sản phẩm công nghệ sinh học và các sản phẩm có thay đổi lớn, nếu như các sản phẩm gốc đã được đăng ký và được cấp phép lưu hành ở các nước tham khảo. Hướng dẫn này trình bày thể thức thống nhất về bố cục của báo cáo nghiên cứu tiền lâm sàng trong hồ sơ kỹ thuật chung của Hồ sơ đăng ký thuốc nộp cho cơ quan quản lý thuốc. Hướng dẫn này không chỉ định phải có những nghiên cứu gì, mà chỉ đơn thuần chỉ ra một mẫu thích hợp cho việc trình bày các dữ liệu tiền lâm sàng thu thập được.

Vị trí phù hợp để trình bày các dữ liệu riêng cho từng động vật là ở trong báo cáo nghiên cứu hoặc ở phần phụ lục của báo cáo nghiên cứu.

1. MỤC LỤC

Mục lục tài liệu cần liệt kê tất cả các báo cáo nghiên cứu tiền lâm sàng và vị trí của mỗi báo cáo nghiên cứu trong phần hồ sơ kỹ thuật chung.

2. DƯỢC LÝ HỌC

2.1 Báo cáo nghiên cứu bằng văn bản

Các báo cáo nghiên cứu sẽ trình bày theo thứ tự sau:

2.1.1 Dược lực học tổng quan (Primary pharmacodynamics)

2.1.2 Dược lực học trên hệ cơ quan (Secondary pharmacodynamics)

2.1.3 Dược lý về tính an toàn

2.1.4 Các tương tác thuốc về dược lực học

3. DƯỢC ĐỘNG HỌC

3.1 Các báo cáo nghiên cứu bằng văn bản

Các báo cáo nghiên cứu sẽ phải trình bày theo thứ tự sau:

3.1.1 Các phương pháp phân tích và các báo cáo thẩm định (nếu có báo cáo riêng)

3.1.2 Sự hấp thu

3.1.3 Sự phân phối

3.1.4 Sự chuyển hóa

3.1.5 Sự thải trừ

3.1.6 Các tương tác thuốc về dược động học (tiền lâm sàng)

3.1.7 Các nghiên cứu dược động học khác

4. ĐỘC TÍNH

4.1. Các báo cáo nghiên cứu

Các báo cáo nghiên cứu cần phải trình bày theo thứ tự sau:

4.1.1. Độc tính của liều đơn (xếp thứ tự theo loài và đường dùng).

4.1.2. Độc tính của liều lặp lại (thứ tự theo loài, đường dùng, thời gian nghiên cứu trong đó bao gồm cả các đánh giá về động học của độc chất).

4.1.3. Độc tính gen

4.1.3.1. In vitro

4.1.3.2. In vivo (bao gồm các đánh giá về động học của độc chất)

4.1.4. Khả năng gây ung thư (kể cả các đánh giá về động học của độc chất)

4.1.4.1. Các nghiên cứu dài hạn (xếp theo thứ tự loài động vật, kể cả các nghiên cứu xác định phạm vi liều lượng không thích hợp để đưa vào mục độc tính liều lặp lại hoặc dược động học).

4.1.4.2. Các nghiên cứu ngắn và trung hạn (kể cả các nghiên cứu xác định phạm vi liều lượng không thích hợp để đưa vào mụcđộc tính liều lặp lại hoặc dược động học).

4.1.4.3. Các nghiên cứu khác

4.1.5. Độc tính trên sự sinh sản và phát triển (kể cả các nghiên cứu xác định phạm vi liều lượng và các đánh giá bổ trợ vê động học của độc chất). (Khi sử dụng các thiết kế nghiên cứu có thay đổi thì các đề mục sau đây cũng phải thay đổi phừ hợp theo)

4.1.5.1. Khả năng sinh sản và sự phát triển phôi giai đoạn sớm

4.1.5.2. Sự phát triển của phôi thai

4.1.5.3. Sự phát triển trước và sau sinh, bao gồm cả chức năng làm mẹ

4.1.5.4. Nghiên cứu độc tính trên 2 thế hệ (thế hệ con- động vật chưa trưởng thành được tiếp tục cho sử dụng thuốc và/hoặc đánh giá sâu thêm)

4.1.6. Sự dung nạp tại chỗ

4.1.7. Các nghiên cứu độc tính khác (nếu có)

4.1.7.1. Tính kháng nguyên

4.1.7.2. Độc tính trên hệ miễn dịch

4.1.7.3. Các nghiên cứu về cơ chế (nếu chưa đưa vào mục khác)

4.1.7.4. Sự lệ thuộc thuốc

4.1.7.5. Các chất chuyển hóa

4.1.7.6. Độ tinh khiết (tạp chất)

4.1.7.7. Các vấn đề khác

PHẦN E: DANH MỤC CÁC TÀI LIỆU THAM KHẢO CHÍNH

PHỤ LỤC A: MẪU TÓM TẮT TIỀN LÂM SÀNG BẰNG BẢNG BIỂU

2.1.2 Dược lý học

2.1.2.1. Dược lý học: Tổng quan

2.1.2.2. Dược lực học tổng quan (Primary Pharmacodynamics)*

2.1.2.3. Dược lực học trên hệ cơ quan (Secondary Pharmacodynamics)*

2.1.2.4. Dược lực học về tính an toàn

2.1.2.5. Tương tác thuốc về dược lực học*

2.2.2. Dược động học

2.2.2.1. Dược động học: Tổng quan

2.2.2.2. Các phương pháp phân tích và các báo cáo thẩm định*

2.2.2.3. Dược động học: Sự hấp thu sau khi dùng liều duy nhất

2.2.2.4. Dược động học: Sự hấp thu sau khi dùng liều lặp lại

2.2.2.5. Dược động học: Sự phân phối thuốc đến các cơ quan

2.2.2.6. Dược động học: Sự gắn kết với protein huyết tương

2.2.2.7. Dược động học: Nghiên cứu trên động vật mang thai hoặc cho con bú

2.2.2.8. Dược động học: Các nghiên cứu khác về sự phân phối thuốc

2.2.2.9. Dược động học: Sự chuyển hóa in vivo

2.2.2.10. Dược động học: Sự chuyển hóa in vitro

2.2.2.11. Dược động học: Các đường chuyển hóa

2.2.2.12. Dược động học: Sự cảm ứng/ức chế men chuyển hóa thuốc

2.2.2.13. Dược động học: Sự thải trừ

2.2.2.14. Dược động học: Sự thải trừ vào mật

2.2.2.15. Dược động học: Các tương tác thuốc – thuốc

2.2.2.16. Dược động học: Các nghiên cứu khác

2.3.2. Độc tính

2.3.2.1. Độc tính: Tổng quan

2.3.2.2. Động học của độc chất: Tổng quan về các nghiên cứu động học của độc chất

2.3.2.3. Động học của độc chất: Tổng quan các dữ liệu về động học của độc chất

2.3.2.4. Độc tính: Dược chất

2.3.2.5. Độc tính liều duy nhất

2.3.2.6. Độc tính của liều lặp lại: các nghiên cứu bổ trợ

2.3.2.7. Độc tính của liều lặp lại: các nghiên cứu cơ bản

2.3.2.8. Độc tính gen: in vitro

2.3.2.9. Độc tính gen: in vivo

2.3.2.10. Khả năng gây ung thư

2.3.2.11. Độc tính trên sự sinh sản và phát triển: Các nghiên cứu bổ trợ

2.3.2.12. Độc tính trên sự sinh sản và phát triển: Khả năng sinh sản, sự phát triển phôi sớm và sự làm tổ (các nghiên cứu cơ bản)

2.3.2.13. Độc tính trên sự sinh sản và phát triển: Các tác động trên sự phát triển phôi thai (các nghiên cứu cơ bản)

2.3.2.14. Độc tính trên sự sinh sản và phát triển: Các tác dụng trên sự phát triển trước và sau khi sinh, kể cả chức năng làm mẹ (các nghiên cứu cơ bản)

2.3.2.15. Sự dung nạp

2.3.2.16. Các nghiên cứu độc tính khác

*: Tóm tắt bằng bảng biểu là không bắt buộc. Tốt nhất là lồng ghép thêm các bảng và hình vẽ vào trong phần tóm tắt tiền lâm sàng bằng văn bản.