Tiêu chuẩn quốc gia TCVN 7391-7:2004 ISO 10993-7:1995 Phần 7: Dư lượng sau tiệt trùng bằng etylen oxit

TIÊU CHUẨN VIỆT NAM

TCVN 7391-7:2004

ISO 10993-7:1995

ĐÁNH GIÁ SINH HỌC ĐỐI VỚI TRANG THIẾT BỊ Y TẾ - PHẦN 7: DƯ LƯỢNG SAU TIỆT TRÙNG BẰNG ETYLEN OXIT

Biological evaluation of medical devices - Part 7: Etylen oxide sterilization residuals

Lời nói đầu

TCVN 7391-7 : 2004 hoàn toàn tương đương với ISO 10993-7:1995.

TCVN 7391-7 : 2004 do Tiểu ban Kỹ thuật Tiêu chuẩn TCVN/TC210/SC1 Trang thiết bị y tế biên soạn, Tổng cục Tiêu chuẩn Đo lường Chất lượng đề nghị, Bộ Khoa học và Công nghệ ban hành.

Giới thiệu

Tiêu chuẩn quốc tế ISO 10993-7 do Ban Kỹ thuật ISO/TC 194 “Đánh giá sinh học trang thiết bị y tế” và Ban kỹ thuật ISO/TC 198 “Tiệt trùng sản phẩm chăm sóc sức khỏe”  biên soạn.

Các tiêu chuẩn Việt Nam (TCVN) về đánh giá sinh học trang thiết bị y tế được xây dựng trên cơ sở chấp nhận hoàn toàn các tiêu chuẩn tương ứng của Bộ tiêu chuẩn ISO 10993 và có tên chung "Đánh giá sinh học trang thiết bị y tế".

Các tiêu chuẩn hiện hành thuộc Bộ tiêu chuẩn ISO 10993 và hiện trạng chấp nhận chúng thành TCVN được nêu trong danh mục dưới đây:

- TCVN 7391-1 : 2004 (ISO 10993-1) Phần 1: Đánh giá và thử nghiệm.

- TCVN 7391-7 : 2004 (ISO 10993-7) Phần 7: Dư lượng sau tiệt trùng bằng etylen oxit.

Các phần tiếp theo sẽ đề cập đến các khía cạnh có liên quan khác của thử nghiệm sinh học.

ĐÁNH GIÁ SINH HỌC ĐỐI VỚI TRANG THIẾT BỊ Y TẾ - PHẦN 7: DƯ LƯỢNG SAU TIỆT TRÙNG BẰNG ETYLEN OXIT

Biological evaluation of medical devices - Part 7: Etylene oxide sterilization residuals

1  Phạm vi áp dụng

Tiêu chuẩn này quy định giới hạn cho phép đối với dư lượng etylen oxit (EO) và etylen clohidrin (ECH) trong trang thiết bị y tế được tiệt trùng bằng EO, qui trình đo lượng EO và ECH, và các phương pháp xác định sự phù hợp để các thiết bị đó có thể được sử dụng. Hướng dẫn và kinh nghiệm được nêu trong các Phụ lục tham khảo.

Tiêu chuẩn này không áp dụng cho các dụng cụ tiệt trùng bằng EO không tiếp xúc với bệnh nhân (ví dụ: dụng cụ chẩn đoán trong ống nghiệm).

2  Tài liệu viện dẫn

TCVN 7391-1:2004 (ISO 10993-1:1992) Đánh giá sinh học trang thiết bị y tế - Phần 1: Đánh giá và thử nghiệm.

ISO 10993-3:92 Biological evaluation of medical devices - Part 3: Tests for genotoxicity, carcinogenicity and reproductive toxicity (Đánh giá sinh học trang thiết bị y tế - Phần 3: Phép thử độc tính gen, độc tính gây ung thư, độc tính sinh sản).

ISO 10993-10:2002 Biological evaluation of medical devices - Part 10: Tests for irritation and delayed-type hypersensitivity (Đánh giá sinh học trang thiết bị y tế - Phần 10: Phép thử sự kích thích và tính nhạy cảm vi sai).

3  Định nghĩa

Tiêu chuẩn này áp dụng định nghĩa trong TCVN 7391-1 : 2004 (ISO 10993-1:1992) và các định nghĩa sau.

3.1

Chiết sử dụng mô phỏng (simulated-use extraction)

Chiết để chứng minh sự phù hợp với các yêu cầu của tiêu chuẩn này, bằng cách đánh giá mức độ dư lượng trên bệnh nhân hoặc người sử dụng từ các trang thiết bị trong quá trình sử dụng hàng ngày của một trang thiết bị sử dụng phương pháp chiết có dùng nước để mô phỏng việc sử dụng sản phẩm.

CHÚ THÍCH 1: Phòng phân tích có trách nhiệm chứng minh việc chiết sử dụng mô phỏng được tiến hành trong điều kiện được kiểm tra kỹ lưỡng nhất để đưa vào sử dụng. Sản phẩm sử dụng mô phỏng phải được thừa nhận là trang thiết bị được ấn định chặt chẽ trong khoảng thời gian tiếp xúc và phải xem xét việc tiếp xúc với giấy thấm và nhiệt độ tiếp xúc.

3.2

Chiết toàn diện (exhaustive extraction)

Chiết cho đến khi số lượng EO hoặc ECH trong lần chiết tiếp sau phải nhỏ hơn 10 % lượng đã phát hiện trong lần chiết đầu tiên, hoặc cho đến khi không có sự gia tăng đáng kể về mặt phân tích trong mức dư lượng lũy tích đã phát hiện.

CHÚ THÍCH 2: Vì không thể chứng minh bản chất toàn diện của phục hồi dư lượng, nên chấp nhận định nghĩa về chiết toàn diện như trên.

4  Yêu cầu

CHÚ THÍCH 3: Thông tin về nguồn gốc các giới hạn trong tiêu chuẩn này cũng như các thông tin cơ bản quan trọng khác và hướng dẫn liên quan với việc sử dụng tiêu chuẩn này được nêu trong các Phụ lục tham khảo.

4.1  Yêu cầu chung

Điều này qui đinh dư lượng cho phép tối đa đối với etylen oxit (EO) cho mỗi trang thiết bị y tế riêng được tiệt trùng bằng EO. Dư lượng cho phép tối đa đối với etylen clohidrin (ECH) khi ECH được tìm thấy trong dụng cụ y tế đã tiệt trùng bằng EO cũng được quy định.

Không có giới hạn nào đối với etylen glycol (EG) vì sự đánh giá rủi ro chỉ ra rằng khi dư lượng EO được kiểm soát như yêu cầu của tiêu chuẩn này, thì không có biểu hiện dư lượng sinh học đáng kể của EG (xem E.1).

Yêu cầu trong tiêu chuẩn này được bổ sung vào các yêu cầu thử nghiệm sinh học trong TCVN 7391-1 : 2004 (ISO 10993-1:1995). Đối với các dụng cụ được tiệt trùng bằng etylen oxit, được đặc biệt lưu ý trong ISO 10993-3 và ISO 10993-10. Tất cả các yêu cầu có thể áp dụng được của TCVN 7391-1 : 2004 (ISO 10993-1:1992) phải tính đến mức dư lượng EO tại thời điểm dỡ từng dụng cụ y tế đã thiết kế riêng.

Kết quả đánh giá sinh học đối với dụng cụ có thể đề ra nhiều giới hạn nghiêm khắc hơn quy định trong 4.3, nhằm bảo vệ chống lại ảnh hưởng ngấm vào cơ thể. Ví dụ ảnh hưởng kích thích phải được xem xét cho tất cả các dụng cụ, đặc biệt các dụng cụ nhỏ (xem E.2). Tiêu chuẩn này không tính đến khả năng ảnh hưởng khoanh vùng chính xác do không có dư các dữ liệu tin cậy. Đặc biệt đối với các dụng cụ nhỏ, nên chú ý tới các ảnh hưởng và nồng độ EO trên một đơn vị diện tích bề mặt.

4.2  Phân loại dụng cụ

Để thiết lập liều hàng ngày tối đa của EO và ECH, mà một dụng cụ y tế được phép truyền cho người bệnh, các dụng cụ phải được phân loại theo thời gian tiếp xúc.

Các dụng cụ được xếp vào một trong ba loại tiếp xúc phù hợp với 5.2 của TCVN 7391-1 : 2004 (ISO 10993-1:1992).

a) tiếp xúc hạn chế: các dụng cụ sử dụng hoặc tiếp xúc một lần hoặc nhiều lần có thời hạn tiếp xúc đến 24 giờ;

b) tiếp xúc kéo dài: các dụng cụ sử dụng hoặc tiếp xúc một lần hoặc nhiều lần hoặc sử dụng dài hạn có thời hạn tiếp xúc trên 24 giờ nhưng không quá 30 ngày;

c) tiếp xúc thường xuyên: các dụng cụ sử dụng hoặc tiếp xúc một lần hoặc nhiều lần hoặc sử dụng dài hạn có thời hạn tiếp xúc quá 30 ngày.

CHÚ THÍCH

4  Nếu một vật liệu hoặc dụng cụ được xếp đồng thời vào nhiều loại thì phải áp dụng các yêu cầu thử nghiệm nghiêm ngặt hơn. Đối với tiếp xúc nhiều lần, quyết định xếp dụng cụ vào loại nào phải tính đến ảnh hưởng tích lũy tiềm tàng, ghi nhận thời gian dụng cụ đã tiếp xúc.

5  Khi áp dụng tiêu chuẩn này, "sử dụng nhiều lần" được định nghĩa là sử dụng lại của cùng một dụng cụ.

4.3  Giới hạn cho phép

Đối với mỗi dụng cụ y tế, các liều cho phép tối đa của EO và ECH truyền cho bệnh nhân không được vượt quá giá trị đưa ra ở dưới đây đối với các dụng cụ được xếp loại theo 4.2.

CHÚ THÍCH 6: Giới hạn của dụng cụ tiếp xúc thường xuyên và lâu dài thể hiện như liều hàng ngày trung bình tối đa. Những giới hạn này còn bị hạn chế thêm đối với 24 giờ đầu tiên của giai đoạn tiếp xúc và trong trường hợp dụng cụ tiếp xúc thường xuyên, trong 30 ngày đầu tiên. Những hạn chế này liên quan đến lượng EO, và ECH có thể truyền cho bệnh nhân trong giai đoạn thời gian đầu tiên này. Quy trình được sử dụng để thiết lập giới hạn cho phép được mô tả trong E.2.

4.3.1  Dụng cụ tiếp xúc thường xuyên

Liều EO trung bình hàng ngày đối với bệnh nhân không được vượt quá 0,1 mg/ngày. Ngoài ra, liều EO tối đa không được vượt quá:

20 mg trong 24 giờ đầu tiên;

60 mg trong 30 ngày đầu tiên;

2,5 g trong cả cuộc đời.

Liều ECH trung bình hàng ngày đối với bệnh nhân không được vượt quá 2 mg/ngày. Ngoài ra, liều ECH tối đa không được vượt quá:

12 mg trong 24 giờ đầu tiên;

60 mg trong 30 ngày đầu tiên;

50 g trong cả cuộc đời.

4.3.2  Dụng cụ tiếp xúc lâu dài

Liều EO trung bình hàng ngày đối với bệnh nhân không được vượt quá 2 mg/ngày. Ngoài ra, liều EO tối đa không được vượt quá:

20 mg trong 24 giờ đầu tiên;

60 mg trong 30 ngày đầu.

Liều ECH trung bình hàng ngày đối với bệnh nhân không được vượt quá 2 mg /ngày. Ngoài ra liều ECH tối đa không được vượt quá:

12 mg trong 24 giờ đầu tiên;

60 mg trong 30 ngày đầu tiên.

4.3.3  Dụng cụ tiếp xúc hạn chế

Liều EO trung bình hàng ngày đối với bệnh nhân không được vượt quá 20 mg.

Liều ECH trung bình hàng ngày đối với bệnh nhân không được vượt quá 12 mg.

CHÚ THÍCH 7: Việc sử dụng đồng thời nhiều dụng cụ hoặc sử dụng các dụng cụ trong điều trị trẻ sơ sinh có thể gây ra sự tiếp xúc thêm như miêu tả trong E.2.1.1.

4.3.4  Tình huống đặc biệt

Đối với hệ thống đa dụng cụ, giới hạn phải được áp dụng cho mỗi dụng cụ riêng.

Dư lượng của EO trong cặp mắt kính áp tròng không được vượt quá 0,5 µg EO cho mỗi cặp mắt kính mỗi ngày hoặc không được vượt quá 1,25 µg cho cặp mắt kính.

Đối với máy chạy thận và máy tách máu, liều EO trung bình hàng ngày đối với bệnh nhân không được vượt quá 60 mg.

Đối với cơ cấu của máy lọc máu phụ, áp dụng giới hạn EO và ECH đã quy định ở trên đối với loại tiếp xúc lâu dài và loại tiếp xúc hạn chế, nhưng có thể vượt quá liều EO cho phép cho cả cuộc đời.

CHÚ THÍCH 8: Tỷ lệ giới hạn EO đã quy định cho từng dụng cụ là rất đa dạng và phải phù hợp với yêu cầu chung trong E.2.1.3.

4.4  Xác định dư lượng của EO và ECH

Quy trình xác định phù hợp với 4.3 bao gồm việc chiết dư lượng từ các mẫu, xác định được dư lượng, phân tích và làm rõ các dữ liệu.

4.4.1  Lưu ý về an toàn

NGUY HIỂM: Yêu cầu phải sử dụng mũ trùm khói bằng chất liệu vải bảo vệ phù hợp khi thực hiện các phân tích và các mẫu thu được khác liên quan tới sử dụng hóa chất và dung môi và nên xem xét các thông tin dữ liệu an toàn về vật liệu đối với mỗi hóa chất trước khi sử dụng.

4.4.1.1  Etylen oxit

EO là chất khí dễ cháy làm rát bề mặt cơ thể và phản ứng nhanh. EO không bền dưới nhiều điều kiện, có mùi hôi và gây quái thai, có ảnh hưởng bất lợi cho chức năng của tinh hoàn và có thể làm tổn thương nhiều hệ thống cơ quan trong cơ thể. Trong nghiên cứu ung thư ở động vật, sự hít phải khí EO có thể tạo ra các khối u bao gồm bệnh bạch cầu, u não, u vú, khi uống thuốc hoặc tiêm dưới da chỉ tạo u tại vị trí tiếp xúc. Một công trình điều tra đã thông báo về tỷ lệ chết và ung thư cao hơn đối với người tiếp xúc thường xuyên với EO. Tuy nhiên, kết quả của các nghiên cứu gần đây trong người không phù hợp với kết luận này.

4.4.1.2  Etylen clorohydrin

ECH là chất lỏng dễ cháy và làm rát bề mặt cơ thể, chất độc mạnh và dễ hấp thụ lên da. ECH ít có khả năng biến đổi, có khả năng gây ra mùi hôi, là chất gây quái thai và có thể gây tổn thương một vài hệ thống cơ quan trong cơ thể như phổi, thận, hệ thống thần kinh trung ương và hệ thống tim mạch. ECH không độc hại sinh học về ung thư trong động vật.

4.4.2  Xác định dư lượng

Một phương pháp chiết và đo đã được phê chuẩn và được sử dụng để xác định lượng EO và khi cần, lượng ECH được truyền cho bệnh nhân.

CHÚ THÍCH 9: Nếu ECH không phát hiện được dựa trên kết quả phân tích đã tiến hành khi sử dụng các phương pháp đưa ra trong B.5.2 và B.5.7, thì không yêu cầu giám sát thêm đối với ECH.

Phương pháp được phê chuẩn phù hợp với yêu cầu này được mô tả trong Phụ lục B. Tuy nhiên, bất cứ phương pháp được chỉ ra trên cơ sở phân tích có thể được sử dụng, miễn là được phê chuẩn bằng cách chứng minh rằng hệ thống phù hợp với các yêu cầu đề ra trong Phụ lục A và được đánh giá theo phương pháp trọng thài trong Phụ lục B.

Nguyên tắc hướng dẫn về lựa chọn phương pháp chiết phù hợp (4.4.6) để xác định định lượng EO và khi cần, ECH là sự ước lượng liều dùng cho bệnh nhân để phù hợp với những yêu cầu trong 4.3.

Nếu như dư lượng được chỉ ra nằm trong phạm vi các yêu cầu đối với sản phẩm được thử nghiệm bằng chiết toàn diện thì không cần thử nghiệm lại bằng chiết sử dụng mô phỏng miễn là đáp ứng các giới hạn phù hợp trong 4.3. Khi sử dụng chiết toàn diện, phải lưu ý đặc biệt đến các giới hạn trong 24 giờ đầu tiên và đối với 30 ngày đầu tiên trong 4.3.

Nhiều phương pháp phân tích dư lượng sau tiệt trùng bằng EO này đã được mô tả và xem xét trong các tài liệu (xem Phụ lục F). Những phương pháp này được so sánh và đánh giá trong các nghiên cứu liên phòng thí nghiệm do các chuyên gia có trình độ thực hiện trong phòng thí nghiệm được trang bị đầy đủ như mô tả trong Phụ lục B. Tuy nhiên, sự đa dạng về vật liệu và các phương thức về kết cấu của dụng cụ y tế tiệt trùng, trong một số trường hợp nhất định, có thể dẫn đến những vấn đề trong xác định mức dư lượng EO và ECH khi sử dụng các phương pháp trong Phụ lục B.

Vì thế, các phương pháp đã chỉ ra trên cơ sở phân tích đúng (ví dụ chứng minh độ chính xác, độ chụm, độ tuyến tính, tính nhạy cảm, và độ chọn lọc) có thể được sử dụng, miễn là các phương pháp đó đã được phê chuẩn. Phụ lục A bao gồm các yêu cầu đánh giá chung và những phương pháp trong Phụ lục B có thể được sử dụng làm phương pháp trọng tài để đánh giá các phương pháp khác.

4.4.3  Lấy mẫu sản phẩm

4.4.3.1  Mẫu đại diện

Mẫu được sử dụng để phân tích dư lượng phải được lựa chọn để là mẫu đại diện thực sự của sản phẩm. Khi lấy mẫu, phải lưu ý đến các yếu tố được miêu tả trong Phụ lục C. Các yếu tố ảnh hưởng không chỉ đến mức dư lượng ban đầu trong các bộ phận dụng cụ mà còn ảnh hưởng tới tốc độ tiêu tán của dư lượng, chúng cũng phải được xem xét khi mẫu thử nghiệm được lấy từ lô hàng đã được xử lý và được gửi tới phòng thí nghiệm để phân tích.

Việc di chuyển mẫu sản phẩm từ lô hàng đã xử lý tới phòng thí nghiệm ở xa vị trí tiệt trùng phải được thực hiện ngay sau chu trình tiệt trùng hoặc bảo quản trong phòng thí nghiệm để phân tích, nếu không có thể làm thay đổi mức dư lượng của mẫu. Ngoài ra, nếu không thể lấy mẫu từ lô hàng và không thể xử lý mẫu để hạn chế các ảnh hưởng của điều kiện thông khí đối với mẫu thì phải tiến hành thực nghiệm để thiết lập mối quan hệ giữa việc thông khí mẫu với thông khí lô hàng tại các mùa khác nhau của năm.

4.4.3.2  Xử lý mẫu

Phải tiến hành các biện pháp phòng ngừa để giảm thiểu hoặc kiểm soát ảnh hưởng của các điều kiện thí nghiệm đối với tốc độ thông khí đối với các mẫu thử được lấy từ một lô sản phẩm (xem C.1.5). Ngoài ra, phải đảm bảo an toàn cho người vận hành và phân tích mẫu.

Nên giữ nguyên các mẫu cùng với lô sản phẩm cho đến ngày được phân tích. Thời gian từ lúc lấy mẫu ra từ khu vực thông khí được kiểm soát đến lúc bắt đầu tiến hành chiết phải là ngắn nhất.

Các mẫu phải được niêm phong, vận chuyển và lưu giữ đông lạnh khi chưa phân tích ngay. Mẫu phải được vận chuyển trong điều kiện đông lạnh khô nếu để qua đêm. Phải duy trì trong thùng đông lạnh trong quá trình vận chuyển cho tới khi mở niêm phong trong phòng thí nghiệm. Hơn nữa, các mẫu thử có thể được lấy trực tiếp từ lô sản phẩm trong khoảng thời gian thông khí mong muốn và lập tức đặt vào trong chất lỏng chiết lưu phù hợp hoặc trong lọ nhỏ có chỗ thoáng phía trên, được niêm phong và chuyển đến phòng thí nghiệm để phân tích.

Mẫu phải được chuẩn bị theo các chỉ dẫn trên nhãn sản phẩm trước khi dùng.

Mẫu phân tích được đặt trong tủ hút rồi lấy ra khỏi bao gói. Việc chiết phải được tiến hành sớm ngay sau khi dụng cụ được lấy ra khỏi bao gói hoặc khi hoàn thành việc chuẩn bị trước sử dụng.

4.4.3.3  Mẫu “trắng”

Để đảm bảo không có thành phần mẫu khác với thời gian lưu giữ giống nhau lẫn vào tiến hành xác định sự có mặt của dư lượng, một mẫu “trắng” phải được đánh giá về khả năng có thể có của các thành phần đó bằng cách chiết mẫu không tiệt trùng, sử dụng qui trình đã tiến hành cho mẫu tiệt trùng bằng EO. Thậm chí vật liệu chiết được từ mẫu "trắng" đó với sự khác biệt hoặc trùng hợp về thời gian lưu giữ trong phân tích sắc ký, các điều kiện sắc ký phải được sửa đổi để tách đỉnh nhiễu khỏi đỉnh phân tích hoặc phải sử dụng qui trình phân tích khác.

4.4.4  Tỷ lệ mẫu/chất lỏng

Thể tích chất lỏng được sử dụng để chiết dư lượng từ dụng cụ hoặc các phần đại diện của chúng phải đủ để đạt hiệu quả chiết tối đa khi duy trì độ nhạy dò. Do đó bản chất và kích thước của dụng cụ mẫu sẽ quyết định yếu tố nào sẽ quyết định thể tích chất lỏng tối ưu để chiết. Tỷ lệ mẫu/chất lỏng chiết đối với các loại dụng cụ nằm trong dải từ 1:2 đến 1:10 (tức là 1 g trong 2 ml tới 1 g trong 10 ml). Dụng cụ bao hàm vật liệu hút nước cao hoặc vật liệu mà dư lượng được chiết ra bằng cách đổ đầy có thể yêu cầu tỷ lệ mẫu/chất lỏng chiết tới thể tích chất lỏng được tăng lên. Trong bất cứ trường hợp nào, tỷ lệ mẫu/chất lỏng chiết sẽ không được làm giảm độ nhạy.

4.4.5  Thời gian và điều kiện chiết

Mục đích chiết sản phẩm là chỉ ra lượng chất có thể truyền vào bệnh nhân trong trường hợp xấu nhất khi sử dụng của dụng cụ: trên cơ sở hàng ngày đối với loại tiếp xúc hạn chế, trên cơ sở hàng ngày hoặc hàng tháng đối với loại tiếp xúc lâu dài, và trên cơ sở hàng ngày, hàng tháng, hàng năm đối với các dụng cụ tiếp xúc thường xuyên. Như chỉ ra ở Phụ lục E, chiết toàn diện theo mô tả dưới đây có thể lựa chọn đối với các dụng cụ tiếp xúc thường xuyên.

4.4.6  Chiết sản phẩm

Có hai phương pháp chiết chính để xác định dư lượng của tiệt trùng bằng EO trong trang thiết bị y tế: chiết sử dụng mô phỏng được coi là phương pháp trọng tài và chiết toàn diện có thể chấp nhận trong tình huống nhất định. Lựa chọn phương pháp chiết phải dựa trên dự định sử dụng dụng cụ. Ví dụ phương pháp chiết đã đề xuất được nêu trong Phụ lục D.

Phương pháp chiết được lựa chọn phải thể hiện dự định sử dụng sản phẩm có ảnh hưởng lớn nhất đối với bệnh nhân và không được phân tích nhanh hoặc giảm thiểu nồng độ biểu kiến của dư lượng.

Nhiệt độ và thời gian chiết được xác định dựa vào bản chất của quá trình bệnh nhân tiếp xúc với dụng cụ như mô tả trong 4.2 và 4.3.

4.4.6.1  Chiết sử dụng mô phỏng (phương pháp trọng tài)

4.4.6.1.1  Chiết sử dụng mô phỏng là phương pháp trọng tài, đó là phương pháp duy nhất tạo kết quả có thể so sánh trực tiếp với các giới hạn quy định trong 4.3. Những giới hạn này được biểu thị qua liều EO và ECH truyền cho bệnh nhân.

Do phải đánh giá mức dư lượng có sẵn từ trang thiết bị tới bệnh nhân hoặc người sử dụng trong suốt quá trình sử dụng hàng ngày nên phải sử dụng phương pháp chiết sử dụng mô phỏng. Chiết sử dụng mô phỏng phải được tiến hành trong điều kiện có ảnh hưởng lớn nhất cho dự định sử dụng.

Ví dụ, nhiều dụng cụ tiếp xúc với máu và màng ruột có thể được chiết bằng nước hoặc chất lỏng khác bằng cách đổ đầy hoặc nhuộm máu hoặc dẫn tràn (chọn cách phù hợp). Các mẫu phải được chiết trong một thời gian tương đương hoặc vượt quá thời gian tối đa cho một lần sử dụng (đảm bảo chiết toàn bộ) và tại nhiệt độ cao nhất cần cho việc mô phỏng. Một cách làm khác là chuẩn bị một loạt chất chiết (tối thiểu là 3) đại diện cho những khoảng thời gian ngắn hơn khác nhau, từ đó tốc độ chiết có thể được sử dụng để tính toán ảnh hưởng của việc tiếp xúc nhắc lại hàng ngày hoặc lâu hơn.

Để xác định liều EO, và khi cần, liều ECH được truyền tới bệnh nhân hoặc người sử dụng quá lần sử dụng thông thường, tiến hành chiết sử dụng mô phỏng. Qui trình chiết sử dụng mô phỏng phải được đánh giá để chứng minh mức độ tiếp xúc thực tế tới bệnh nhân.

CHÚ THÍCH 10: Số lượng EO (hoặc ECH) được chiết bằng cách mô phỏng việc sử dụng sản phẩm thông thường không nhất thiết giống như tổng dư lượng sản phẩm.

Nước hoặc các hệ chất lỏng khác (Kroes, 1985) được sử dụng phổ biến làm chất lỏng chiết để phát hiện ra dư lượng EO và ECH khi chiết sử dụng mô phỏng. Chất lỏng này được sử dụng để tách rửa dư lượng EO từ mẫu chứ không phải để hòa tan chính vật liệu mẫu. Nếu dự định là mô phỏng việc sử dụng sản phẩm bằng cách bơm dụng cụ, thì dụng cụ phải được bơm căng để khử bất cứ túi khí nào. Nếu không thể tiến hành phân tích ngay, chất chiết cần được chắt khỏi mẫu và được niêm phong trong lọ.

Khoảng trên đầu lọ thủy tinh của dung dịch chuẩn bất kỳ hoặc chất chiết phải ít hơn 10 % thể tích chung. Chất chiết có thể được lưu giữ trong tủ lạnh một vài ngày (xem Phụ lục E), nhưng nếu chiết nước được sử dụng, phải cảnh báo rằng EO có thể biến đổi thành etylen gluco (EG) hoặc etylen chlorohydrin (ECH) (hoặc cả hai) trong suốt quá trình bảo quản chất chiết (Chester et al., 1985). Các nhà phân tích cần ước lượng được khả năng biến đổi trong bảo quản tại vị trí phân tích.

4.4.6.1.2  Chiết toàn diện miêu tả là một cách làm khác có thể chấp nhận được và có thể cung cấp các thông tin có ích. Cách này cho kết quả là một liều lớn hơn hoặc tương đương với liều mà người bệnh có thể nhận được. Do cách chiết như vậy loại trừ được phép đo liều như một hàm số thời gian, nên không đảm bảo rằng phần lớn dư lượng sẽ không được truyền cho người bệnh trong ngày đầu tiên hoặc trong tháng đầu tiên của việc tiếp xúc với dụng cụ. Tuy nhiên, khi đáp ứng tất cả các giới hạn trong 4.3 và dư lượng nằm trong phạm vi yêu cầu đối với sản phẩm được thử nghiệm bằng chiết toàn diện thì không cần phải thử nghiệm lại bằng chiết sử dụng mô phỏng nữa. Khi sử dụng chiết toàn diện, phải lưu ý đặc biệt tới các giới hạn trong 24 giờ đầu tiên và đối với 30 ngày đầu tiên như trong 4.3.

4.4.6.2  Chiết toàn diện (phương pháp thay thế chấp nhận được)

4.4.6.2.1  Phương pháp chiết toàn diện nhằm thu hồi toàn bộ dư lượng của dụng cụ. Để xác định EO, qui trình chiết được sử dụng bao gồm chiết nhiệt sau đó là phân tích khí ở khoảng chứa thêm trong lọ, qui trình chiết hòa tan với phân tích khí ở khoảng chứa thêm trong lọ của chất chiết hòa tan, phép đo sắc ký của chất chiết hòa tan, hoặc chuẩn bị chất dẫn xuất bromhydrua của EO được xác định bằng cách sử dụng đầu đo GC nhạy hơn.

a) Dư lượng etylen oxít

Nhiều chất lỏng chiết được sử dụng để thu hồi hoàn toàn dư lượng EO. Chiết nhiệt sau đó là phân tích khí ở khoảng chứa thêm như miêu tả trong B.5.3 là một ví dụ về qui trình không sử dụng chất lỏng chiết. Khi tiến hành theo hướng dẫn mô tả, phương pháp tính khoảng chứa thêm được xem là toàn diện do chúng được thiết kế để thu hồi toàn bộ dư lượng EO từ mẫu. Tuy nhiên phương pháp tính khoảng chứa thêm có thể không khả thi, hoặc không phải là phương pháp ưu tiên để thử nghiệm nguyên vẹn các dụng cụ lớn hoặc phức tạp. Người phân tích sẽ cho những cảnh báo khi thực hiện phương pháp tính khoảng chứa thêm khi đánh giá mức dư lượng trong các chất liệu polime như chất poly(metylmethacrylat) để đảm bảo thu hồi toàn bộ EO.

Qui trình chiết hòa tan, lựa chọn chất lỏng chiết phụ thuộc vào thành phần vật liệu của trang thiết bị và các bộ phận của nó. Để thuận tiện cho việc thu hồi toàn bộ EO từ mẫu, chất lỏng hòa tan vật liệu mẫu được ưu tiên sử dụng trong phép chiết toàn diện miễn là các chất liệu không được cho vào dung dịch theo qui trình. Qui trình chiết hòa tan kết hợp với phân tích khí ở khoảng chứa thêm mô tả trong B.5.4 và qui trình này có thể tách EO khỏi các hóa chất giao thoa cùng được chiết từ mẫu. Chất lỏng chiết mô tả trong B.3.2 được đánh giá thông qua thử nghiệm so sánh giữa các phòng thí nghiệm (Marlowe, 1983; Marlowe et al., 1986a; Marlow et al., 1986b). Hiệu quả chiết các chất lỏng khác phải được đánh giá theo một hoặc nhiều cách mô tả trong tiêu chuẩn này để thiết lập qui trình chiết toàn diện phù hợp.

Qui trình phân tích thận trọng cho thấy, trong phân tích ban đầu về một vật liệu xác định, phải sử dụng nhiều hơn một qui trình để đánh giá định lượng, mỗi khi tiến hành chiết toàn diện. Đối với các dụng cụ chứa một lượng tương đối nhỏ dư lượng EO, sử dụng phương pháp thông thường có thể không có khả năng chiết những lượng nhỏ này, thậm chí sau các lần chiết tương đối dài.

b) Dư lượng etylen chlorohydrine

Nước là chất chiết điển hình được sử dụng để chiết dư lượng ECH khỏi dụng cụ y tế.

4.4.6.2.2  Dụng cụ nhỏ phải được đặt trong lọ thủy tinh và là đối tượng được chiết trong trạng thái toàn vẹn, đối với dụng cụ lớn hơn, các phần đại diện của vật liệu được lựa chọn để xác định dư lượng EO trong dụng cụ. Phải cẩn trọng khi thực hiện các trường hợp sau. Điều cần thiết là lấy một vài phần đại diện của dụng cụ để đảm bảo sự chính xác của các dữ liệu lấy được từ các mẫu nhỏ của các dụng cụ lớn hơn.

Những phần đại diện này có thể được lựa chọn theo một trong hai cách. Nếu một vài vật liệu khác nhau được lấy, tỷ lệ của mỗi phần, so sánh với tổng khối lượng mẫu phải cân xứng với tỷ lệ của dụng cụ được thử nghiệm. Phương pháp lựa chọn có thể chọn một thành phần để thử nghiệm, tiếp theo là đánh giá để chứng minh được nó đại diện cho trường hợp xấu nhất về hàm lượng của chất dư lượng. Phương pháp lựa chọn phải được kiểm tra xác nhận.

4.4.7  Phân tích và giải thích dữ liệu

4.4.7.1  Tính toán dư lượng được chiết

Nồng độ của dư lượng quan sát được trong chất chiết, AE, tính bằng miligam như sau:

Dư lượng đã chiết bằng sử dụng mô phỏng có thể tính như sau:

Dư lượng đã chiết bằng chiết toàn diện có thể được tính như sau:

trong đó:

4.4.7.2  Tính toán liều truyền trung bình (ADD) để so sánh với giới hạn cho phép trong 4.3

Đối với dụng cụ tiếp xúc thường xuyên, liều truyền trung bình, ADD, tính bằng miligam mỗi ngày như sau:

trong đó:

25 000 là số ngày của toàn bộ cuộc đời;

AE giống như trên.

Dụng cụ tiếp xúc thường xuyên phải phù hợp với giới hạn tiếp xúc lâu dài và tiếp xúc hạn chế như tính toán dưới đây:

trong đó:

30 là số ngày trong tháng;

AE giống như trên.

Dụng cụ tiếp xúc lâu dài phải phù hợp với giới hạn tiếp xúc hạn chế như tính toán dưới đây:

Đối với các dụng cụ tiếp xúc hạn chế:

ADD = AE

trong đó: AE giống như trên.

5  Dỡ sản phẩm

Một sản phẩm phù hợp với tiêu chuẩn này khi nó đáp ứng các yêu cầu về dư lượng EO và ECH. Nếu có đủ các dữ liệu thực nghiệm về động lực học khuyếch tán dư lượng có thể nhóm các dụng cụ để thử nghiệm bảo đảm chất lượng dựa trên tính tương tự của vật liệu, quá trình sản xuất và sử dụng (xem Phụ lục C).

Để dỡ lô sản phẩm đã tiệt trùng, phải sử dụng một trong hai phương pháp trong 5.1 và 5.2.

5.1  Dỡ sản phẩm không cần dữ liệu đường cong phân tán

Khi dữ liệu đường cong phân tán không có sẵn về một sản phẩm, sản phẩm đó có thể được dỡ nếu nó phù hợp với tiêu chuẩn này và dữ liệu thu được từ thử nghiệm được tiến hành theo qui trình phù hợp mô tả trong Phụ lục B và đáp ứng các yêu cầu về dư lượng của EO và ECH trong 4.3.

5.2  Qui trình dỡ sản phẩm sử dụng đường cong phân tán dư lượng

Sử dụng đường cong phân tán để đánh giá thời gian sau tiệt trùng yêu cầu cho sản phẩm hoặc nhóm sản phẩm cùng loại để đạt được giới hạn dư lượng, chủ yếu đối với EO, phù hợp với 4.3. Các sản phẩm được dỡ theo các lần tiệt trùng đã định trước và các điều kiện được quy định bởi các đường cong phân tán thực nghiệm, vì thế mức dư lượng EO cho dụng cụ theo như 4.3 được đảm bảo. Các vấn đề liên quan đến sự thông khí sản phẩm được lập thành văn bản trong Phụ lục C sẽ được cân nhắc bằng các dữ liệu chung từ tải tiệt trùng do sự thông khí của nơi bảo quản tại các thời điểm khác nhau trong năm, nếu nhiệt độ thông khí khác nhau. Sự có mặt của dụng cụ y tế được tiệt trùng bằng EO khác trong các khu vực gần kề cũng được cân nhắc khi thu được các dữ liệu thực nghiệm để vạch các đường cong phân tán đó.

Dỡ sản phẩm được sản xuất và tiệt trùng trong các điều kiện được kiểm soát, như miêu tả trong TCVN 7392 : 2004 (ISO 11135) hoặc EN 550 ({1} và {2}) có thể được tiến hành, nếu dữ liệu được lấy từ ít nhất một trong ba lô tiệt trùng tại thời điểm khác nhau. Sự phân tán của EO từ các vật liệu và dụng cụ theo động lực học bậc nhất trong {EO} và thời gian sau khi tiệt trùng. Một đồ thị loga tự nhiên để xác định thực nghiệm nồng độ EO theo thời gian sau khi tiệt trùng là đường thẳng. Việc dỡ sau đó dựa trên thời gian sau khi tiệt trùng khi đường hồi quy giao cắt dư lượng tối đa cho phép. Cách tiếp cận này có thể sử dụng cho sản phẩm không được tiệt trùng với số lượng đầy đủ (số lần tiệt trùng) để áp dụng qui trình được mô tả dưới đây, hoặc có thể sử dụng dữ liệu thu được ở đường cong phân tán đã mô tả.

Các phân tích hồi quy về dữ liệu được lấy từ thời điểm đầy đủ cho ít nhất ba lô sản phẩm giống nhau để thiết lập bản chất của đường cong phân tán sẽ cho phép sản phẩm được dỡ tại 95 % giới hạn dự đoán, PL, đối với giới hạn dư lượng cho phép của sản phẩm. Đường cong thời gian - nồng độ cho dụng cụ được chế tạo từ vật liệu khác nhau có thể sẽ không thích hợp với kiểu mẫu đơn giản này vì vượt quá toàn bộ phạm vi và có thể cần phải kiểm soát khác nhau.

Công thức tính giới hạn dự đoán, PL:

trong đó:

Tất cả các dữ liệu thu được đối với dỡ trang thiết bị y tế phù hợp với tiêu chuẩn này phải lấy từ các thực nghiệm và phân tích dữ liệu theo các qui trình trong tiêu chuẩn hiện hành.

Khi tham số quá trình tiệt trùng được liệt kê trong Phụ lục C bị thay đổi, phải tiến hành kiểm tra dư lượng sản phẩm. Khi việc kiểm tra này chỉ ra được mức tăng dư lượng EO, đường cong dư lượng phân tán mới thu được phải đảm bảo khả năng có thể chấp nhận sản phẩm. Khi sự kiểm tra này chỉ ra mức giảm dư lượng EO, phải cân nhắc để tạo lập đường cong phân tán mới.

Phụ lục A

(quy định)

Đánh giá về phổ sắc ký khí

A.1  Quy định chung

Phụ lục này quy định những yêu cầu tối thiểu đối với qui trình phân tích áp dụng cho phép đo EO và ECH.

A.2  Cơ sở

Những yêu cầu này được xây dựng dựa theo sách tham khảo về phổ sắc ký khí (USP, 1989) và được người phân tích xem lại trước khi sử dụng. Khuyến cáo là phải soát xét các giới hạn phát hiện liên quan của tài liệu (Ball, 1984, Chesler et al., 1985, Hubaux và Gilbert 1970).

A.3  Các ký hiệu

Phụ lục này áp dụng các ký hiệu sau (xem Hình A.1, A.2)

A.4  Yêu cầu tối thiểu

A.4.1  Đối với qui trình này, khuyến cáo rằng các thông số sẽ nêu phải phù hợp các yêu cầu tối thiểu sau (xem Hình A.1 và A.2).

Độ hòa tan R được tính như sau: phải lớn hơn hoặc bằng 1,2:

đối với diện tích đỉnh hoặc định lượng chiều cao đỉnh.

Phương trình sau có thể có ích để tính hệ số công suất k’, hệ số này phải lớn hơn hoặc bằng 1,5:

Hệ số thải, T, xác định theo phương trình sau phải nhỏ hơn hoặc bằng 1,5:

Để định lượng nồng độ thấp của EO và ECH, tỷ lệ tín hiệu/nhiễu sẽ ít nhất bằng 10:1 (nó có thể cần thiết để làm suy giảm GC thành 1 x 1 để xác định tỷ lệ tín hiệu/nhiễu).

Để tính toán chính xác về độ hòa tan và hệ số thải, tốc độ máy ghi đồ thị ít nhất phải là 10 cm/phút và chiều cao đỉnh ít nhất phải là 75 % toàn bộ thang độ võng.

Hình A.1 - Sự phân chia phổ sắc ký thành hai phần căn bản

Hình A.2 - Đỉnh phổ sắc ký không đối xứng

A.4.2  Sự lệch tương đối của đường cong chuẩn (RSD) không được vượt quá 5 % đối với EO và ECH của khoảng chuẩn được sử dụng (AAMI 1988 và AAMI 1989).

trong đó:

Tiêu chí này được tính cho các phân tích kép với ít nhất là ba điểm chuẩn đã được chuẩn bị để phủ lên khoảng động lực tuyến tính mong đợi của mỗi đường cong chuẩn được sử dụng trong phân tích về EO và ECH.

A.5  Vạch ranh giới phổ sắc ký

Vạch ranh giới phổ sắc ký trở lại trong vòng 5 % của vạch ranh giới ban đầu giữa các đường chạy phổ sắc ký.

A.6  Các nguồn

Các nguồn thông tin sau đây được gợi ý khi những thay đổi để hiệu chỉnh qui trình phân tích đã được chỉ dẫn: hướng dẫn của nhà sản xuất về sử dụng phổ sắc ký khí và các tài liệu về phổ sắc ký khí.

Phụ lục B

(quy định)

Xác định EO và ECH bằng phổ sắc ký khí

B.1  Qui trình sắc ký

B.1.1  Phương pháp đo dư lượng etylen oxit

Nhiều phương pháp thích hợp để phân tích định lượng chất etylen oxit. Một số qui trình chiết toàn diện theo phổ sắc ký khí (GC) để xác định EO đã được miêu tả. Tham khảo một số phương pháp được công bố cũng như xem lại các điều được chỉ dẫn trong Phụ lục F. Có thể có nhiều phương pháp vẫn chưa được công bố để xác định mức độ dư lượng etylen oxit và bởi vì tính đa dạng trong dụng cụ y tế, nên các phương pháp được công bố có thể không phù hợp cho tất cả các dụng cụ. Vì thế bất cứ phương pháp nào được đưa ra để phân tích và đánh giá đối với các phương pháp tham khảo được phê chuẩn đã mô tả trong tài liệu này đều có thể được sử dụng.

“Dạng phân tích” có nghĩa là phương pháp chứng minh độ chính xác đầy đủ, sự lựa chọn độ tuyến tính và độ nhạy để xác định mức độ của EO đã quy định trong một dụng cụ dự định để phân tích liên quan tới giới hạn dư lượng trong 4.3 và được áp dụng cho dụng cụ sẽ được phân tích.

Các phương pháp được miêu tả trong Phụ lục này được coi như phương pháp trọng tài đối với phương pháp được lựa chọn để đánh giá. Những phương pháp này được giải thích trong Phụ lục để người phân tích có thể lựa chọn được một phương pháp phù hợp nhất. Đối với các thông tin chi tiết hơn của mỗi phương pháp, sẽ được thảo luận trong tài liệu gốc. Người phân tích phải thiết lập được tính ổn định của chuẩn đã sử dụng để hiệu chỉnh qui trình sắc ký và đảm bảo rằng các chuẩn không sử dụng quá đỉnh kết thúc đã thiết lập.

B.1.2  Chuẩn bị chuẩn EO

B.1.2.1  Quy định chung

Đoạn sau sẽ phác họa qui trình để chuẩn bị chuẩn GC.

CHÚ THÍCH 11: Việc lựa chọn để thực hiện các chuẩn được chuẩn bị phải dựa trên cơ sở nắm vững và kiểm tra thường kỳ thực tế sản xuất hàng hóa.

Chuẩn bị các chuẩn về thể tích bằng cách pha loãng thể tích chất khí EO hoặc phân tích trọng lượng bằng cách pha loãng khối lượng đã biết của chất lỏng EO. Trong các trường hợp, chuẩn bị đường cong chuẩn về chiều cao đỉnh hoặc diện tích đỉnh nhằm giảm nồng độ EO.

Nối xi lanh chuẩn EO với lọ huyết thanh (tương đương 30ml) như chỉ dẫn trong Hình B.1. Mở lỗ thông qua lọ bằng cách đặt một kim tiêm dưới da thông qua vách ngăn, giữ ở gần đỉnh của lọ. Nối một đoạn ống nhựa tổng hợp PVC vào kim thông (2) và nhúng đầu cuối của ống vào trong cốc nước.

NGUY HIỂM: Để bảo vệ người phân tích, một điều cực kỳ quan trọng là qui trình này phải được thực hiện trong tủ hút (xem 4.4.1).

Đặt một đoạn ống khác lên bộ điều chỉnh xylanh EO và nối với một kim dưới da thứ hai hoặc kim dẫn vào (1) qua vách ngăn của lọ, ấn đầu nhọn xuống đáy. Dòng EO bắt đầu chảy qua hệ thống để bọt bong bóng nổi lên từ ống thông với tốc độ một bong bóng cho mỗi giây. Thanh lọc lọ trong khoảng 15 phút. Tháo kim dẫn vào ra khỏi lọ và cho khí EO vào lọ để cân bằng với áp lực không khí bằng cách tháo kim thông khí khỏi lọ ra khi xuất hiện bong bóng cuối cùng từ ống thông khí trong cốc. Sử dụng phép xấp xỉ trong định luật khí lý tưởng, chỉ ra rằng nồng độ EO trong lọ là 1,83 µg/µl tại 760 mmHg và 20 °C.

Nồng độ của etylen oxit tính bằng microgram trên lít, theo định luật khí lý tưởng có thể được tính trong bất cứ nhiệt độ nào, t, tính bằng độ bách phân, và áp lực, p tính bằng millimet thủy ngân sử dụng phương trình sau:

trong đó: 0,706 là số nghịch đảo của hằng số khí, R đối với EO biểu thị bằng gram kelvin trên milimét thủy ngân.

B.1.2.2  Pha loãng chuẩn EO đối với phương pháp đỉnh khoảng không

Pha loãng chuẩn từ B.1.2.1 trong một lọ (thông thường 15 ml), thể tích đã xác định trước chính xác đến 0,01 ml (cùng kích thước được sử dụng trong phân tích mẫu) và trước hết nó được làm sạch bằng nitơ khô trong 1 phút. Chuyển khoảng 10 μl khí EO từ lọ thứ nhất bằng xi lanh không thấm khí. Tháo ống tiêm khỏi lọ và giảm pittông để đạt tới thể tích mong muốn của 10 µI với mũi kim hướng đi lên.

Cắm lọ chứa đầy nitơ vào mũi tiêm hướng đi lên và tiêm 10 µl của EO vào trong lọ. Không được làm đầy xilanh và lập tức lấy nó ra khỏi lọ. Lọ bây giờ chứa 18,3 µg EO tại 20 °C và 760 mmHg. Điều chỉnh nồng độ EO đối với điều kiện môi trường như miêu tả trong B.1.2.1.

Tiêm hai lần, mỗi lần 100 μl khí từ lọ chuẩn thứ hai vào cột sắc ký khí để đạt được một phản ứng lại từ thiết bị. Chuẩn bị chuẩn có nồng độ cao hơn bằng cách pha loãng lượng lớn hơn của khí EO tinh khiết lấy từ lọ đầu tiên. Vì các lọ chứa khí EO tự do có sẵn, các chuẩn không cần đốt nóng như yêu cầu đối với các mẫu.

Hình B.1 - Dụng cụ để chuẩn bị chuẩn EO

B.1.2.3  Pha loãng chuẩn EO đối với các phương pháp dung môi

CHÚ THÍCH:

12  Xi lanh đã làm nguội sẽ trợ giúp chuyển chất EO lỏng. Cẩn thận để đảm bảo rằng xi lanh không chạm vào chất dung môi.

13  Thực nghiệm cho thấy sai số đo gắn liền với việc chuẩn bị dung dịch dự trữ là không đổi, không phụ thuộc vào thể tích được chuẩn bị. Phần trăm sai số sẽ giảm nếu thể tích lớn được chuẩn bị và sử dụng.

14  Qui trình này cũng được sử dụng để chuẩn bị chuẩn EO nước.

Để tạo ra một xi lanh khí chuẩn EO như miêu tả trong B.1.2.1 bằng bình định mức đã được làm sạch như miêu tả, đặt trong chậu đá khô/izopropanol hoặc tương đương để làm ngưng tụ khí EO thành chất lỏng. Ống nhựa PVC duy nhất và kim tiêm được gắn vào để cấp EO từ xi lanh khí nối với lọ. Không cần mở lỗ thông hơi lọ bằng một kim tiêm dưới da thứ hai, EO được thu hồi như một chất lỏng.

Đổ đầy lọ bằng một thể tích chất lỏng rồi đóng van trên xi lanh khí và tháo kim tiêm dưới da đã gắn vào ống nhựa PVC. Lấy lọ ra khỏi chậu đá.

Cân chính xác đến 0,1 mg bình định mức 100 ml đã gắn kín (bằng một van gắn PTPE) chứa 60 ml của dung môi. Cho 5 giọt etylen oxit lỏng vào bình và cân lại bình. Đổ đầy bình bằng dung môi tới vạch 100 ml, xoay ngược và lắc bình ngay lập tức.

Chuẩn bị pha loãng dung dịch bằng cách pha loãng phần mẫu bằng một thể tích phù hợp của dung môi. Ví dụ, với dung tích chính xác 100 ml EO thêm vào 100 ml dung môi, kết quả nồng độ sẽ là 1 mg/ml. Pha loãng 1 ml của dung dịch này thành 10 ml được 100 μg/ml tiêu chuẩn EO. Chuẩn bị dung dịch chuẩn nồng độ EO cao hơn hoặc thấp hơn cũng bằng cách tương tự. Chuẩn bị các chuẩn để tăng dần dò tìm ra GC để xếp mức độ EO mong muốn trong mẫu thử nghiệm.

Tiêm hai lần mỗi lần từ 1 µl đến 5 µl phần mẫu của mỗi chuẩn vào cột sắc ký khí để thu được phản ứng lại đối với diện tích đỉnh hoặc chiều cao đỉnh.

Trong thực tiễn sắc ký khí, kinh nghiệm cho thấy rằng khi các mẫu được tiêm vào cột GC, độ chính xác tiêm tăng lên khi tăng thể tích tiêm. Lỗi cố định kết hợp với sự hiệu chỉnh xi lanh không đúng làm cho thể tích kéo trở thành phần nhỏ hơn khi thể tích kéo tăng. Để chính xác, không chọn xi lanh có thể tích kéo nhỏ hơn 10 % thể tích xi lanh.

B.1.3  Chuẩn bị các chuẩn ECH

Cân chính xác đến 0,1 mg một bình định mức 100 ml trong đó có chứa khoảng 60 ml nước. Thêm ECH (khoảng 100 mg) nhỏ giọt vào trong bình. Cân lại bình và tính khối lượng khác nhau giữa hai lần, sau đó pha loãng thể tích bằng nước và lắc đều. Cất dung dịch chuẩn trong tủ lạnh khi không sử dụng (xem Phụ lục E). Loại bỏ theo cách hợp lệ sau 14 ngày.

Làm cân bằng nhiệt độ của chuẩn ECH với nhiệt độ phòng. Chuẩn bị chuẩn làm việc tại ít nhất ba nồng độ. Thử nghiệm tính chất tuyến tính của phản ứng GC tại khoảng nồng độ này trước khi sử dụng chúng như một đường chuẩn. Chuẩn bị các chuẩn để khuyếch đại sự dò tìm GC trong khi che khuất mức độ ECH được mong đợi trong mẫu thử nghiệm. Tiêm hai lần, mỗi lần từ 1 µI đến 5 µl mẫu của mỗi chuẩn vào cột sắc ký khí để thu được đáp tuyến đối với diện tích đỉnh hoặc chiều cao đỉnh.

B.2  Độ chính xác của các phương pháp

B.2.1  Phương pháp EO

Một đánh giá cho thấy 13 thí nghiệm sử dụng một vài phương pháp EO mô tả trong Phụ lục B (Marlowe at al., 1986a, Marlowe at al., 1986b, Marlowe 1983) trên loạt mẫu với giá trị phân tích được phân bổ từ khoảng 40 ppm tới khoảng 350 ppm. Hệ số tổng ước tính về sự biến dạng của các phương pháp ghi trong Bảng B.1.

Bảng B.1 - So sánh biến dạng trong phòng và giữa các phòng thí nghiệm

Đánh giá liên phòng thí nghiệm khác được thực hiện bằng phương pháp EO miêu tả trong B.5.6 (Kikuchi et al,1988). Dữ liệu hồi quy tuyến tính thể hiện bằng so sánh kết quả trong hai thí nghiệm cho một loạt mẫu với giá trị phân tích phân bố từ 3,6 ppm tới 26 ppm. Phương trình hồi quy được tính là: y = 0,04 + 0,904x; hệ số tương quan (r) = 0,974 (p < 0,00001). Hệ số biến dạng trong phòng thí nghiệm về phương pháp được ước tính là 4 % tại 14 ppm EO hoặc 8,3 % tại 30 ppm EO trong ma trận được thử nghiệm (dữ liệu không công bố được cung cấp bởi A. Nakamura, H. Kikuchi và K. Tsuji).

Dữ liệu phân tích từ mẫu của ba mức EO khác nhau thu được khi sử dụng phương pháp chiết dung môi theo qui trình phân tích khoảng cách khí miêu tả trong B.5.4 (Oba et al., 1982) và phương pháp xử lý với brom mô tả trong B.5.6 (Kikuchi et al., 1988) trong hai phòng thí nghiệm. Kết quả được so sánh sử dụng phân tích hồi quy tuyến tính đã đưa ra được dữ liệu hồi quy sau: y = - 0,03 + 1,07x; hệ số tương quan r = 0,999. Hệ số biến dạng giữa các phòng thí nghiệm theo qui trình B.5.4 được ước tính 4,7 %, 1,8 % và 2,7 % tại 12 ppm, 25 ppm và 56 ppm EO trong ma trận được thử nghiệm (Nakamura et al., 1989).

B.2.2  Phương pháp ECH

Một đánh giá giữa các phòng thí nghiệm đã sử dụng phương pháp ECH mô tả trong B.5.7 (AAMI 1989). Hệ số biến dạng ước tính của các phương pháp như sau:

Các dữ liệu này đạt được đối với nồng độ ECH khoảng 3,0 µg/ml tới 100 µg/ml.

B.3  Thiết bị và thuốc thử

B.3.1  Thiết bị

B.3.1.1  Sắc ký khí, được trang bị một đầu dò ion hóa ngọn lửa (FID) hoặc đầu dò điện tử (ECD).

CHÚ THÍCH 15: Máy tích phân điện tử có giá trị có thể thu được kết quả có độ chính xác cao.

B.3.1.2  Mũi kim tiêm và ống PVC để chuẩn bị các chuẩn.

B.3.1.3  Bình định mức bằng thủy tinh có vách ngăn PTFE hoặc các van kín PTFE để chuẩn bị các chuẩn.

CHÚ THÍCH:

16  Nắp xoáy thủy tinh, cần đến một dụng cụ xoáy.

17  Phải cẩn thận trong việc lựa chọn bình thủy tinh có thể tích phù hợp để giảm thiểu khoảng chứa thêm trên dung dịch chiết hoặc dung dịch chuẩn. Khi chuẩn bị chất lỏng chuẩn hoặc chất chiết, khoảng chứa thêm không quá 10 % của thể tích chuẩn hoặc thể tích chiết.

B.3.1.4  Ống tiêm cực nhỏ (5 µl hoặc 10 µl) để tiêm phần chất chiết vào sắc ký khí.

B.3.1.5  Tủ hút thông khí đầy đủ trong khi chuẩn bị chuẩn và mẫu.

B.3.1.6  Cân phân tích có độ chính xác đến 0,1 mg.

B.3.1.7  Bộ điều chỉnh khí đối với chai đựng EO.

B.3.1.8  Xi lanh không thấm khí, 10 µl, 50 µl, 100 µl và 1000 µl để sử dụng trong chuẩn bị chuẩn và để bơm khí ở khoảng chứa thêm vào cột sắc ký khí.

B.3.1.9  Tủ sấy thí nghiệm, có thể sấy mẫu tới 100 °C ± 2 °C.

B.3.1.10  Tủ sấy thí nghiệm, có thể sấy mẫu tới 37 °C ± 1 °C.

B.3.1.11  Bình cách thủy, có thể duy trì mẫu tại 70 °C ± 2 °C.

B.3.1.12  Máy lắc cơ giới.

B.3.1.13  Lọ thủy tinh có khoảng chứa thêm với vách ngăn PTFE và nắp xoáy, có dung tích danh định 20 ml để chuẩn bị chuẩn kiểm tra.

CHÚ THÍCH 18: Nắp xoáy thủy tinh, cần đến một dụng cụ xoáy.

B.3.1.14  Lọ thủy tinh đáy phẳng có nắp vặn, dung tích 4 ml (≈ 15 mm o.d.) có một vách ngăn silicon PTFE và một lớp màng mỏng PTFE được dùng để chiết và phản ứng EO.

B.3.1.15  Kim tiêm, kích thước 0,65 mm x 25 mm để bổ sung axit hydrobromic.

B.3.1.16  Bộ lọc Millipore3), cỡ 45 µI cho việc lọc hỗn hợp phản ứng trước khi sắc ký khí.

B.3.1.17  Tủ lạnh, có thể bảo quản mẫu giữa 2 °C và 8 °C.

B.3.2  Thuốc thử

B.3.2.1  Epoxyetan (etylen oxit), trong chai khí thích hợp, 99,7 % tinh khiết.

B.3.2.2  2-cloroetanol (etylen clorohydrin), ≥ 99 % phân tích.

B.3.2.3  1,2-epoxypropan (oxit propylen), loại thuốc thử.

B.3.2.4  Axit hydrobromic chưng cất 2 lần, chuẩn bị như sau:

Chưng cất 100 ml axit hydrobromic 47 % trong 100 mg thiếc clorua. Bỏ 25 ml đầu tiên của nước cất và lấy 50 ml của nước cất còn lại. Chưng cất lại 50 ml của nước cất với 50 mg thiếc clorua, loại bỏ bớt 15 ml nước cất và lấy 20 ml chất lỏng không màu (bp 125 °C tới 126 °C). Bảo quản trong bình thủy tinh có nút đậy và sử dụng trong một tuần.

B.3.2.5  Thiếc (II) clorua (clorua chứa thiếc), loại chất tinh khiết.

B.3.2.6  Nước, độ tinh khiết phù hợp với sắc ký khí.

B.3.2.7  Etanol, độ tinh khiết phù hợp với sắc ký khí.

B.3.2.8  Propanon (axêton), độ tinh khiết phù hợp với sắc ký khí.

B.3.2.9  Dimetylformamid (DMF), độ tinh khiết phù hợp với sắc ký khí.

B.4  Chuẩn bị chuẩn

B.4.1  Chuẩn bị chuẩn của etylen oxit

Khi được yêu cầu, chuẩn bị các chuẩn phù hợp như mô tả trong B.1.2.

B.4.2  Chuẩn bị chuẩn của etylen clorohydrin

Khi được yêu cầu, chuẩn bị các chuẩn etylen clorohydrin như mô tả trong B.1.3.

B.4.3  Chuẩn bị chuẩn của oxit propylen (PO)

Chuẩn bị một chuẩn PO bằng cách pha loãng PO với etanol để tạo ra một dung dịch chứa PO có nồng độ 0,5 µg/µl.

B.5  Chiết sản phẩm

B.5.1  Quy định chung

Chuẩn bị các chất chiết theo quy tắc mô tả trong 4.4.6.

B.5.2  Chiết để sử dụng sản phẩm mô phỏng

Dùng nước để tái tạo việc sử dụng sản phẩm mô phỏng. Tiến hành chiết sử dụng mô phỏng dưới các điều kiện đưa ra đòi hỏi cao nhất cho dự định sử dụng.

VÍ DỤ: Chiết dụng cụ tiếp xúc máu và dụng cụ màng ruột bằng nước hoặc chất lỏng khác, bằng cách đổ đầy hoàn toàn hoặc tràn máu hoặc phần chất lưu (nếu thích hợp).

CHÚ THÍCH 19: Khi đổ đầy hoàn toàn, phải đảm bảo không còn khoảng trống nào.

Khi không thể làm đầy các bộ phận của dụng cụ để tiếp xúc với bệnh nhân hoặc người sử dụng, đặt tất cả, hoặc một phần tới hạn và phần đại diện của dụng cụ trong một thùng chứa phù hợp với tỷ lệ chất lỏng chiết/mẫu. Lấy vài phần đại diện của dụng cụ, theo yêu cầu để đảm bảo độ tin cậy trong các dữ liệu lấy từ các mẫu nhỏ hoặc các dụng cụ lớn.

Các mẫu chiết trong một khoảng thời gian bằng hoặc lớn hơn thời gian tối đa trong sử dụng một lần (hoặc đảm bảo tổng số chất chiết) và tại nhiệt độ mô phỏng lớn nhất như mô tả trong 4.4.6. Thêm vào đó, chuẩn bị một loạt chất chiết (tối thiểu là 3) đại diện cho các giai đoạn thời gian ngắn hơn và sử dụng những tỷ lệ chiết này để tính toán ảnh hưởng của việc tiếp xúc lâu dài hoặc lặp lại hàng ngày.

Nếu không tiến hành phân tích ngay, thì chắt chất chiết từ mẫu và niêm phong trong lọ có nắp đậy vách ngăn PLFE. Khoảng chứa thêm trong lọ của bất cứ dung dịch chuẩn hoặc chất chiết nào phải nhỏ hơn 10 % tổng thể tích. Chất chiết có thể được giữ trong tủ lạnh tới 4 ngày. Cẩn thận khi sử dụng nước chiết để phân tích EO khi EO có thể biến đổi thành EG hoặc ECH hoặc cả hai trong quá trình bảo quản chất chiết dạng nước (Chester et al., 1989).

B.5.3  Qui trình toàn diện sử dụng chiết nhiệt

Cân 1 g mẫu chính xác đến 0,1 mg rồi đặt vào trong lọ vách ngăn 15 ml có nắp. Đặt lọ đã được niêm phong vào trong tủ sấy 100 °C và sấy trong 60 phút. Lấy lọ ra khỏi tủ sấy, để cân bằng với nhiệt độ phòng và lắc mạnh trước khi lấy mẫu. Tiêm hai lần, mỗi lần 100 μl mẫu của khí ở khoảng chứa thêm vào cột sắc ký khí, rồi xác định diện tích hoặc chiều cao của đỉnh EO. Tính giá trị trung bình của mẫu kép.

Tháo nắp ra khỏi lọ trong tủ hút, làm sạch lọ trong 30 giây bằng nitơ khô. Đậy lại nắp sử dụng một vách ngăn mới rồi làm nóng lại và tiêm vào toàn diện. Chiết toàn diện sẽ đạt được khi mà tổng số EO được chiết nhỏ hơn 10 % của lần chiết đầu tiên. Tính toán lượng EO trong mẫu với tham khảo đường cong chuẩn bằng tổng các giá trị EO nhận được khi đo diện tích đỉnh hoặc chiều cao đỉnh trong mỗi lần sấy một lô mẫu.

CHÚ THÍCH

20  Thời gian/chế độ nhiệt độ được miêu tả trong điều này là không bắt buộc. Thay đổi thời gian để đạt được cân bằng áp lực ở phần khoảng chứa thêm của EO là kỹ thuật thực nghiệm tốt nhất. Cẩn thận để sao cho cột đóng vật liệu không khớp với kim trong quá trình tiêm. Thực nghiệm cho thấy rằng việc thử nghiệm mẫu nóng ngay khi nó được lấy ra khỏi tủ sấy sẽ cho kết quả có sai số lớn hơn 20 % bởi sự mất vật liệu từ xi lanh như khi nó được lấy ra khỏi lọ và áp suất của nó cân bằng với áp suất phòng. Một số vật liệu tái hấp thụ EO khi cân bằng nhiệt độ với nhiệt độ phòng. Một số vật liệu cũng tái hấp thụ EO trong lọ nếu được để nguội. Khi phân tích các vật liệu này, các mẫu và chuẩn có thể cần tiêm vào cột trong khi chúng vẫn nóng hoặc ấm và sau đó làm sạch (như mô tả ở trên) không cần làm nguội thêm.

21  Qui trình tự động để phân tích khí ở khoảng chứa thêm được kiểm tra theo tiêu chuẩn liên quan.

B.5.4  Chiết toàn diện bằng etanol theo phân tích khí ở khoảng chứa thêm của chất chiết etanol

B.5.4.1  Chuẩn hiệu chuẩn

Chuẩn bị chuẩn EO bằng cách pha loãng EO với etanol để tạo ra dung dịch chứa EO tại các nồng độ 0,4 µg/ml, 0,8 µg/ml, 1,2 µg/ml, 1,6 µg/ml và 2 µg/ml.

Chuẩn bị chuẩn chứa oxit propylene (PO) trong etanol tại nồng độ 0,5 µg/ml như miêu tả trong B.4.3. Làm nguội các dung dịch chuẩn này và số lượng chai có khoảng không ở đỉnh đặc biệt thích hợp (Hình B.2) trong chậu đá khô/isopropanol hoặc tương đương. Đổ từng phần dung dịch chuẩn EO và dung dịch chuẩn PO có cùng thể tích vào những chai có khoảng chứa thêm. Làm nóng những chai này tại 70 °C trong 30 phút và tiêm hai lần, mỗi lần 100 µl tới 1 ml khí ở khoảng chứa thêm từ mỗi chai vào cột sắc ký khí. Đo chiều cao hoặc diện tích của đỉnh EO và PO, dựng biểu đồ tỷ lệ chiều cao đỉnh hoặc diện tích đỉnh đối với nồng độ EO để đưa ra một đường hiệu chuẩn.

CHÚ DẪN:

Hình B.2 - Chai có khoảng chứa thêm đặc biệt

B.5.4.2  Qui trình phân tích

Cân 5 g (hoặc 0,5 g) mẫu, cắt thành từng miếng nhỏ (dài 5 mm đối với ống, vuông 10 mm đối với tấm) chính xác đến 0,1 mg và đặt vào chai có thể tích 100 ml (hoặc 10 ml). Thêm 50 ml (hoặc 5 ml) dung dịch chuẩn PO (0,25 µg/ml) vào chai. Đóng nắp chai, vặn chặt, làm nóng chai đã gắn kín ở 70 °C trong 3 giờ và lắc nhẹ. Tiêm hai lần, mỗi lần 100 µI tới 1 ml khí từ khoảng chứa thêm vào cột sắc ký khí rồi xác định tỷ lệ đỉnh EO/PO. Tính hàm lượng trung bình của EO trong các mẫu kép bằng cách tham khảo đường hiệu chuẩn.

B.5.5  Chiết toàn diện bằng dung môi

Cân chính xác 1 g mẫu sản phẩm rồi đặt vào trong bình định mức thủy tinh có nắp đậy có thể tích phù hợp giảm đến mức tối thiểu khoảng chứa thêm. Cho 10 ml chất dung môi được chọn bằng ống hút vào trong bình định mức. Đóng nắp lại và để nguyên trong 24 giờ tại nhiệt độ phòng.

CHÚ THÍCH 22: Nhiệt độ và thời gian được sử dụng phương pháp trọng tài. Những nhiệt độ và thời gian được công nhận khác có thể bị thay đổi.

Tiêm hai lần, mỗi lần 1 µl tới 5 µl chất nước vào cột của sắc ký khí. Tính toán EO trong các mẫu bằng cách tham khảo đường cong chuẩn và tính giá trị trung bình cho các mẫu kép.

B.5.6  Chiết toàn diện với etanol theo cách chuẩn bị chất dẫn xuất bromohydrin và phổ sắc ký sử dụng ECD trang bị cho sắc ký khí

B.5.6.1  Chuẩn hiệu chuẩn

Chuẩn bị các chuẩn EO bằng cách pha loãng EO trong etanol để tạo ra dung dịch chứa EO với nồng độ 0,4 µg/ml, 0,8 µl/ml, 1,2 µl/ml, 1,6 µl/ml và 2 µl/ml. Chuẩn bị một chuẩn chứa PO trong etano với nồng độ 0,5 µg/ml như mô tả trong B.4.3. Chuẩn bị hỗn hợp chuẩn bằng cách trộn các thể tích bằng nhau của mỗi dung dịch chuẩn EO và dung dịch chuẩn PO.

Đổ 1 ml của mỗi hỗn hợp chuẩn vào lọ có nắp đậy. Cho 2 giọt (≈ 0,015 g) axit hydrobromic vào hỗn hợp thông qua vách ngăn bằng một kim tiêm. Để lọ đứng yên trong một giờ ở nhiệt độ phòng. Làm nóng lọ trong một giờ tại 50 °C trong bình cách thủy và lắc nhẹ, rồi để nguội đến nhiệt độ phòng.

Thêm 0,02 g natri bicacbonat vào lọ và lắc lọ theo chiều dọc trong 30 phút. Để lọ đứng yên trong 10 phút. Lắc tiếp lọ theo chiều ngang trong 30 phút. Để lọ đứng yên trong 10 phút rồi li tâm 3000 vòng/phút trong 5 phút. Lọc hỗn hợp qua một máy lọc màng nhỏ.

Tiêm hai lần, mỗi lần 1 μl chất nước của mỗi chất lọc vào trong cột sắc ký khí để tạo phản ứng đối với tỷ lệ chiều cao đỉnh của etylen bromohydrin (PBH). Chuẩn bị một đường hiệu chuẩn hiển thị tỷ lệ chiều cao đỉnh EBH/PBH, tổng số EO, tính bằng microgam.

B.5.6.2  Qui trình phân tích

Sử dụng qui trình này với các chuẩn đã chuẩn bị như mô tả trong B.5.6.1.

Làm nguội dung dịch chuẩn PO (0,25 μg/ml) và một lọ nắp xoáy trong một chậu đá khô/isopropanol hoặc tương đương. Đổ 1 ml dung dịch chuẩn PO vào trong lọ.

Cân 10 mg tới 30 mg mẫu chính xác đến 0,1 mg và đặt vào trong lọ.

Thêm 2 giọt (≈ 0,015 g) axit hydrobromic vào trong lọ qua vách ngăn bằng kim tiêm. Để lọ đứng yên 1 giờ ở nhiệt độ phòng rồi làm nóng trong 8 giờ ở nhiệt độ 50 °C trong bình cách thủy, lắc nhẹ. Làm nóng lọ thêm 16 giờ tại 50 °C trong tủ sấy và sau đó làm nguội đến nhiệt độ phòng.

Thêm 0,02 g natri bicacbonat vào trong lọ và lắc lọ theo chiều dọc trong 30 phút. Để lọ đứng yên trong 10 phút. Lắc tiếp lọ theo chiều ngang trong 30 phút. Để lọ đứng yên trong 10 phút rồi ly tâm 3000 vòng/phút trong 5 phút. Lọc hỗn hợp qua bộ lọc màng nhỏ.

Tiêm 1 µl chất nước của mỗi chất lọc vào cột sắc ký khí để tạo phản ứng đối với tỷ lệ chiều cao đỉnh của etylen bromohydrin (EBH), propylene bromohydrin (PBH).

Tính giá trị trung bình của mẫu kép và xác định EO trong mẫu bằng cách tham khảo đường chuẩn.

B.5.7  Chiết toàn diện của etylen chlorohydrin sử dụng nước

Cân chính xác một phần (hoặc toàn bộ mẫu) khoảng từ 1 g đến 50 g cho vào trong bình thủy tinh có nắp đậy và có thể tích thích hợp để giảm tối thiểu khoảng chứa thêm. Đổ nước vào ở tỷ lệ giữa 1/2 và 1/10 (khối lượng mẫu tính bằng gram, thể tích nước tính bằng mililít) vào trong hộp và đậy nắp. Để yên trong 24 giờ tại nhiệt độ phòng. Lắc bình mạnh trên máy lắc trong khoảng 10 phút5).

Tiêm hai lần, mỗi lần 1 µl đến 5 µI chất nước vào cột sắc ký khí. Tính nồng độ ECH trong mẫu từ diện tích đỉnh liên quan hoặc chiều cao đỉnh của sắc ký khí, tham khảo đường chuẩn trước đó.

B.6  Sắc ký khí

B.6.1  Quy định chung

Lựa chọn phương pháp thích hợp nhất từ B.5.2 tới B.5.7. Sử dụng qui trình sắc ký khí thích hợp liệt kê trong Bảng B.2.

CHÚ THÍCH 23: Yêu cầu các điều kiện hợp lý.

B.6.2  Chiết cho sử dụng mô phỏng sản phẩm

Đối với EO sử dụng điều kiện số I với nhiệt độ cột khoảng 60 °C tới 75 °C, đối với ECH, sử dụng điều kiện số I (xem Bảng B.2) với nhiệt độ cột khoảng 150 °C tới 170 °C hoặc sử dụng điều kiện số II. Tiêm 1 µl đến 5 µl chất nước của chất chiết.

B.6.3  Qui trình toàn diện sử dụng chiết nhiệt

Sử dụng điều kiện số I với nhiệt độ cột khoảng 125 °C. Tiêm 125 µl chất khí của khoảng chứa thêm.

B.6.4  Chiết toàn diện bằng etanol theo cách phân tích khí ở khoảng chứa thêm của chất chiết etanol

Sử dụng điều kiện số IV.

B.6.5  Chiết toàn diện bằng etanol theo cách chuẩn bị chất dẫn xuất bromohydrin và phổ sắc ký sử dụng ECD trang bị cho sắc ký khí

Sử dụng điều kiện số VI.

Bảng B.2 - Các điều kiện sắc ký khí

Phụ lục C

(tham khảo)

Các yếu tố ảnh hưởng đến dư lượng sản phẩm

C.1  Tham số quá trình tiệt trùng

Tham số quá trình tiệt trùng được định nghĩa trong TCVN 7392:2004 (ISO 11135) hoặc EN 550. Tuy nhiên, cách thích hợp để phân tích dư lượng EO trong các dụng cụ đã mở niêm phong là phải ghi lại những thông số có ảnh hưởng đến dư lượng. Một sự hiểu biết về động lực EO có thể nhằm vào một dòng dụng cụ giống nhau qua các phân tích về sự đại diện “trường hợp xấu nhất”. Ghi chép về dòng sản phẩm giống nhau, đó là giống nhau về kích cỡ và sử dụng, về thành phần vật liệu, cách đóng gói, EO, thành phần nước, sự tiếp xúc với điều kiện môi trường, có thể loại trừ sự cần thiết phải phân tích từng hạng mục của dây chuyền sản xuất. Thông số sau đây ảnh hưởng tới thành phần dư lượng và có thể cho phép phân tích về một hoặc nhiều mẫu đại diện cho “trường hợp xấu nhất”.

C.1.1  Cấu tạo vật liệu

Dạng vật liệu được cân nhắc về khả năng hấp thu, duy trì, và thải EO. Khi chuyển biến EO thành ECH là hiện thực thì hai dụng cụ giống nhau được sản xuất bởi vật liệu khác nhau sẽ có dư lượng khác nhau. Ví dụ, vật liệu chứa một nguồn ion clorua tự do sẽ tạo ra mức độ lớn các biến dạng trong nồng độ ECH được hình thành.

Tương tự, một dụng cụ đơn giản bao gồm hai vật liệu khác nhau có thể đòi hỏi mẫu đại diện của cả hai vật liệu để đảm bảo phân tích chính xác. Thành phần và kích cỡ có tầm quan trọng khi được xem xét mô phỏng sử dụng sản phẩm thông thường.

C.1.2  Đóng gói

Đóng gói bằng vật liệu có nhiều khả năng cho phép xuyên thấm và tiêu tan khí EO và dư lượng khác, thì có thể làm ảnh hưởng tới mức độ dư lượng ECH. Mật độ đóng gói và mật độ thùng chứa hàng là cơ sở của sự thay đổi này.

C.1.3  Chu trình tiệt trùng etylen oxit

Các điều kiện dụng cụ tiếp xúc với EO sẽ ảnh hưởng mức dư lượng. Những điều kiện này bao gồm nồng độ, thời gian tiếp xúc, nhiệt độ, loại chu trình (đó là, EO tinh khiết, hoặc hỗn hợp EO), độ ẩm (bao gồm chất lượng của nguồn nước), hút chân không và làm sạch khí, mật độ sản phẩm và tải trọng, hình dạng của tải trọng sản phẩm trong máy tiệt trùng.

C.1.4  Thông khí

Dư lượng EO trong dụng cụ chịu sự ảnh hưởng của nhiệt độ thông khí, mật độ vật phẩm, và hình dạng vật phẩm, dòng không khí, mẫu vật phẩm, diện tích bề mặt của vật phẩm được làm thông thoáng và thời gian thông khí. Một số vật liệu cho thấy tốc độ thông khí có thể tăng lên gấp đôi (thời gian thông khí giảm xuống một nửa) với mỗi khoảng tăng nhiệt 10 °C.

CHÚ THÍCH:

24  Các yếu tố như độ ẩm, nhiệt độ, và luồng không khí, có thể ảnh hưởng tới hình dạng ECH phụ thuộc vào thành phần EO trong sản phẩm sau khi lấy ra từ máy tiệt trùng.

25  Người phân tích phải nhận biết sự thay đổi mùa trong tốc độ thông khí khi các mẫu được bảo quản trong điều kiện thí nghiệm khác biệt với điều kiện môi trường nhà kho. Trong tình huống nhất định, cách tốt nhất là xác định bằng thực nghiệm, điều cần thiết là giữ các mẫu trước khi phân tích trong điều kiện thích hợp với nhiệt độ thấp nhất, tại đó sản phẩm được bảo quản trong suốt quá trình thông khí.

C.1.5  Thu hồi mẫu

Cảnh báo là phải tiến hành lấy mẫu sản phẩm từ lô hàng tiệt trùng và phân tích ngay sau khi quá trình tiệt trùng kết thúc. Có thể tiến hành lấy mẫu sản phẩm hoặc chất chiết rồi chuyển đến nơi phân tích ở xa nơi tiệt trùng. Trong trường hợp này các sai số liên quan đến việc thử tương quan tổng số dư lượng trên mẫu và trên phần còn lại của lô hàng được ghi nhận và phải tiến hành thí nghiệm để thiết lập mối quan hệ giữa các điều kiện này.

C.2  Việc kiểm soát đối với biến đổi có thể xảy ra

Cần đưa ra dẫn chứng thực nghiệm đối với dư lượng (ví dụ tỷ lệ tiêu tan khí EO từ trong gói đối với dãy dụng cụ được đưa ra). Có thể gộp nhóm các dụng cụ đã thử nghiệm đảm bảo chất lượng dựa trên sự giống nhau của vật liệu, quá trình sản xuất và sử dụng. Đối với hệ thống phân loại như vậy, những biến đổi đã thảo luận ở trên cần được kiểm soát. Nếu không kiểm soát thì các dữ liệu về mức dư lượng chỉ được áp dụng đối với các mẫu đã phân tích.

Phụ lục D

(tham khảo)

Điều kiện chiết để xác định dư lượng EO

Các điều kiện chiết để xác định dư lượng EO để chứng minh sự phù hợp với tiêu chuẩn này được chỉ dẫn trong 4.4, Bảng D.1, các điều kiện chiết được gợi ý có thể giúp tiến hành thí nghiệm. Định nghĩa riêng chiết sử dụng mô phỏng và chiết toàn diện được đưa ra trong 4.4.6.

Nguyên tắc chủ đạo trong việc lựa chọn phương pháp chiết thích hợp để xác định EO là đánh giá liều cho phép với bệnh nhân để chỉ ra sự phù hợp với các yêu cầu được đưa ra trong phần chính của tiêu chuẩn này khi có thể sử dụng mô phỏng. Đối với các dụng cụ xếp loại tiếp xúc lâu dài, điều quan trọng cần ghi nhớ là dụng cụ còn phải đáp ứng với yêu cầu dư lượng của loại tiếp xúc hạn chế, và dụng cụ trong loại tiếp xúc thường xuyên còn phải đáp ứng với yêu cầu dư lượng của loại tiếp xúc hạn chế và tiếp xúc lâu dài, mà điều kiện chiết được sử dụng. Các dư lượng được chỉ ra trong yêu cầu này đối với sản phẩm đã thử nghiệm bằng chiết toàn diện thì không cần thử dụng cụ bằng chiết sử dụng mô phỏng.

Bảng D.1 - Gợi ý về các điều kiện chiết

Phụ lục E

(tham khảo)

Thuyết minh nguồn gốc tiêu chuẩn

E.1  Phạm vi áp dụng [điều 1]

Điều 1 quy định nguồn gốc để thiết lập giới hạn cho phép đối với dư lượng sau tiệt trùng bằng etylen oxit trong dụng cụ y tế trên cơ sở thời gian tiếp xúc, bao gồm cơ sở thiết lập giới hạn etylen oxit (EO) và etylen chlorohydrin [ECH]. Không có yêu cầu giới hạn dư lượng cho phép tối đa đối với etylen glycol (EG). Khi dư lượng EO được kiểm soát trong giới hạn đã quy định, sự khác nhau về các giá trị có dấu hiệu sinh học EG sẽ duy trì trên dụng cụ (Danielson et al, 1990; Muzeni, 1985; Spitz và Weinberger, 1971).

Đối với dụng cụ nhất định khi trạng thái hiện hành ngăn ngừa phù hợp với những giới hạn này, thì cho phép một liều cao hơn vì giúp được cho bệnh nhân. Những dụng cụ này bao gồm cơ cấu lọc máu, nơi mà liều EO hàng ngày tối đa không được vượt quá 20mg, liều EO hàng tháng tối đa không được vượt quá 60 g, nhưng liều cho cả cuộc đời tối đa có thể vượt quá 2,5 g, máy tạo oxy máu và máy tách máu nơi mà liều EO hàng ngày tối đa và liều EO hàng tháng tối đa không vượt quá 60 mg và liều EO tối đa cho cả cuộc đời không vượt quá 2,5 g (xem 4.3).

E.2  Giới hạn cho phép [4.3]

E.2.1  Giới hạn dư lượng cho EO

E.2.1.1  Cơ sở

Giới hạn dư lượng EO trong dụng cụ y tế được thiết lập theo phương pháp do Hiệp hội những nhà sản xuất Dược Mỹ (PMA, 1989) soạn thảo để thiết lập giới hạn dư lượng đối với chất hữu cơ không tinh khiết dễ bay hơi trong dược phẩm. Phải nhấn mạnh là các dữ liệu thu được từ sự tiếp xúc với EO thông qua dụng cụ đặt trên đường họng và nội tạng có giá trị hơn các số liệu thu được từ sự hít thở nguồn khí có nhiễm EO. Qui trình bị thay đổi theo ảnh hưởng có hệ thống từ việc tiếp xúc hạn chế (< 24 giờ) và ảnh hưởng có hệ thống đối với tiếp xúc lâu dài (> 24 giời tới 30 ngày) (Conine et al., 1992). Để đạt tới các yêu cầu thì phải đánh giá các dữ liệu trong quá trình thiết lập giới hạn. Sự đạt được dựa trên khái niệm các dữ liệu chính xác phải có cơ sở về giới hạn chính xác, các dữ liệu ảnh hưởng tới độ tái lập phải có cơ sở giới hạn từ sự tiếp xúc lâu dài, và các dữ liệu về chất sinh ung thư và bệnh trường diễn phải có cơ sở giới hạn tiếp xúc thường xuyên. Trong sự kiện về dữ liệu chính xác không đưa ra được thông tin phản ứng liều dùng từ những liều dùng vừa đủ chết người, các dữ liệu về chất độc trong sinh sản được sử dụng để chứng minh sự thích hợp của giới hạn dư lượng từ các dữ liệu chính xác.

Để thiết lập giới hạn có hệ thống, nhân tố an toàn trong Bảng E.1 đã thay đổi phù hợp với quá trình tiếp xúc được sử dụng. Sự xem xét về an toàn bao gồm phép ngoại suy về dữ liệu thu được từ động vật tới con người, chất lượng của nghiên cứu từ những giới hạn tìm thấy, ứng dụng những giới hạn này đối với những người nhẹ cân và việc sử dụng cùng lúc một vài dụng cụ đối với cá thể riêng. Không có giá trị riêng nào được qui cho là nhân tố riêng lẻ bất kỳ.

CHÚ THÍCH 26: Những nhân tố này được thiết lập trong tiêu chuẩn này tại thời điểm có hiệu lực.

Công thức chung để tính toán giới hạn L, tính bằng miligam trên ngày, sử dụng nhân tố an toàn như sau:

trong đó:

liều D, tính bằng miligam trên kilogam trên ngày (mg/kg/ngày) có thể là một trong những mức sau:

Vì EO có độc tính và tạo ra các khối u trong nghiên cứu động vật, các Công ty điều phối và các nhóm nghiên cứu khắp thế giới thống nhất đánh giá là chất gây ung thư ở người, sự đánh giá những rủi ro về số lượng được thống kê các dữ liệu để lập ra giới hạn dư lượng đối với dụng cụ tiếp xúc thường xuyên cũng được sử dụng. Nhiều nhóm nghiên cứu đã tiến hành đánh giá rủi ro gây ung thư của EO, những đánh giá này được sử dụng để cung cấp các giới hạn dư lượng, trường hợp xấu nhất về liều dùng hàng ngày trong suốt cuộc đời của EO gắn với 1 trong 10 000 rủi ro ung thư, như Hiệp hội những nhà sản xuất thuốc thông qua về EO khi mà chất hữu cơ không tinh khiết dễ bốc sử dụng trong thuốc (PMA 1990). Mức 10^-4 là mức trung bình trong các mức rủi ro được các công ty điều phối khác nhau giới thiệu hoặc sử dụng. Bản chất cân nhắc mức độ rủi ro đối với các sản phẩm y tế tiệt trùng là cần thiết đối với tình trạng sức khỏe con người. Rủi ro lớn hơn nào đó mà xã hội tưởng rằng thích hợp, khi lợi ích về sức khỏe đạt được từ việc sử dụng sản phẩm. Không tiệt trùng các dụng cụ y tế, nhiều thủ tục cấp cứu và thiết bị không có sẵn và sự nhiễm trùng trở lại gây rủi ro sức khỏe cao.

Tóm lại, giới hạn EO trong dụng cụ y tế được thiết lập dựa trên cơ sở đánh giá các báo cáo và được xem xét lại (Brush, 1973, Cyr et al., 1989; Environ 1987; EPA 1985; Glaster 1979; PMA 1990). Từ khi sự cảm ứng về một dụng cụ y tế được tiệt trùng bằng EO được đánh giá bằng thử nghiệm sinh học, dữ liệu độc tính cấp, dữ liệu ảnh hưởng hữu cơ, dữ liệu chất gây ung thư động vật, và dữ liệu sức chịu đựng của con người dường như hầu hết phù hợp với thuyết tiến hóa của giới hạn dư lượng sản phẩm, để ngăn chặn ảnh hưởng có hại tiềm tàng từ sự tiếp xúc với EO. Thêm vào đó, như thảo luận dưới đây, cần cân nhắc để sử dụng đồng thời nhiều dụng cụ và sử dụng dụng cụ trong điều trị về neon [Environ 1987; ISO 10993-1 1992, điều 6.1 b) 5)].

Bảng E.1 - Danh mục các yếu tố an toàn dùng để lập các giới hạn có hệ thống cho EO

E.2.1.2  Xem xét chung

Dữ liệu độc tính cấp và dữ liệu liều lặp lại cho thấy rằng EO dễ dàng tiếp cận với sự lưu thông có hệ thống ngay khi nó vào cơ cơ thể. Kiểm tra liều dùng trung bình gây chết người (LD₅₀s) và các mức độ ảnh hưởng không quan sát được (NOEL) cho thấy rằng ảnh hưởng của EO tại khoảng thời gian cụ thể, tiếp xúc tiếp xúc hạn chế v.v... được so sánh với tiếp xúc đường họng và nội tạng với tiếp xúc đường xông. Ảnh hưởng có hại được quan sát qua các liều dùng thấp hơn, khi thời gian tiếp xúc tăng lên. Mục tiêu cụ thể đối với các ảnh hưởng có thể khác nhau, tuy nhiên giới hạn liều dùng cho phép được thảo luận trong các điều cho phép phản ánh quan sát chung này.

E.2.1.2.1  Giới hạn tiếp xúc thường xuyên

Giới hạn tiếp xúc trong 30 ngày hoặc lâu hơn nữa là 0,1 mg/ngày, không vượt quá 20 mg trong bất cứ ngày đưa ra nào, hoặc 60 mg trong một tháng hoặc 2500 mg trong suốt đời. Giới hạn này dựa trên dữ liệu về độc tính trường diễn và gây ung thư được ghi nhận trong báo cáo của nhiều nhà điều tra (Dunkelberg, 1982; Snellings et al., 1984b; Lynch et al., 1983, 1984; NTP, 1987). Tất cả các nghiên cứu, trừ báo cáo của Dunkelberge (Dunkelberge 1982) là những nghiên cứu về thuốc xông. Dữ liệu màng ruột không tìm thấy.

Trong nghiên cứu Dunkelberge, các động vật được điều trị đường họng bằng phương pháp dùng xi lanh được trang bị ống xông để đưa các chất vào dạ dày, ví dụ đưa thức ăn vào dạ dày. Phạm vi các liều là 2,1 (mg/kg)/ngày trở lên. Mục đích của những nghiên cứu này là phản ánh ảnh hưởng từ việc cho uống thuốc trường diễn, bao gồm giảm chức năng tinh dịch, sự teo cơ xương và các thương tổn báo trước bệnh ung thư dạ dày, trong một số bệnh ung thư bao gồm bệnh bạch cầu tế bào, khởi đầu u não, u trung biểu mô màng bụng, u xơ dưới da, u tuyến phổi. Ung thư biểu mô bạch huyết, dạ con, ung thư biểu mô u tuyến, ung thư biểu mô tế bào có vảy tới bụng trước được tìm ra. Trong nghiên cứu đường họng, chỉ có u dạ dày được tìm thấy, còn những thay đổi khác chỉ tìm thấy trong các nghiên cứu đường xông. Những dữ liệu này được sử dụng để đánh giá yếu tố an toàn và kỹ thuật đánh giá rủi ro theo phương pháp thống kê. Trong khi EO được coi là chất sinh độc tính ung thư dựa trên tiềm năng biến đổi và tạo ra một số loại u trong động vật liên quan tới người, thì sự thiếu dữ liệu về EO trong động vật và người và thiếu rõ ràng về dịch tễ học liên quan tới sự tiếp xúc EO và bệnh ung thư trong con người đã ngăn cản kỹ thuật đánh giá rủi ro theo phương pháp thống kê tính toán giới hạn tiếp xúc thường xuyên với EO. Như vậy cả hai nhân tố an toàn và đánh giá định lượng về rủi ro được sử dụng để xác định giới hạn tiếp xúc. Việc so sánh các kết quả từ hai hướng sau đó dùng làm cơ sở cho giới hạn tiếp xúc thường xuyên (PMA 1990; Conine et al., 1992).

Dữ liệu chính trở thành cơ sở để tính toán giới hạn tiếp xúc thường xuyên sử dụng nhân tố an toàn được tổng kết trong Bảng E.2.

Việc kiểm tra các dữ liệu này cho thấy liều LDLo của EO cho giai đoạn tiếp xúc thường xuyên, ví dụ 30 ngày đến suốt đời được so sánh về các tuyến, hoặc ảnh hưởng qua dữ liệu không được chấp nhận từ những ảnh hưởng tiếp xúc nội tạng.

Bảng E.2 - Tổng kết dữ liệu đã dùng để lập giới hạn tiếp xúc thường xuyên đối với EO

Lượng LOEL thấp nhất được tính bằng mg cho mỗi kilôgam mỗi ngày, bệnh ung thư phản ứng mô. Một liều theo tỷ lệ 2,1 mg/kg cho chuột trong 3 năm được sử dụng là cơ sở để tính giới hạn tiếp xúc thường xuyên, L_p, sử dụng yếu tố an toàn như sau:

trong đó:

Đánh giá định lượng về rủi ro lấy được từ tài liệu. Những rủi ro bệnh ung thư ước chừng được tính cho EO bởi một số nhóm nghiên cứu như Environ (Environ 1987). Nhóm này bao gồm FDA, Califonia DHS, OSHA và USEPA chọn được những mô hình nhiều giai đoạn tuyến tính hoặc các phương pháp tỷ lệ tuyến tính Gaylor-kodell để tạo ra đơn vị rủi ro gây ung thư, được đánh giá từ bệnh bạch cầu, u não, u dạ dày, dữ liệu về u trung biểu mô, được báo cáo từ các nghiên cứu động vật. Những ước tính đơn vị rủi ro gây ung thư được xếp giữa 0,016 [(mg/kg)/ngày]^-1 và 0,35 [(mg/kg)/ngày]^-1. Biến đổi những giá trị này thành trung bình các liều hàng ngày cho suốt cuộc đời người lớn 70 kg, trong một trường hợp xấu nhất, rủi ro gây ung thư vượt quá 1/10000 được xếp vào 0,02 mg/ngày tới 0,44 mg/ngày, giá trị trung bình là 0,12 mg/ngày. Một ví dụ về tính toán này đối với liều trung bình, AD, sử dụng một đơn vị rủi ro gây ung thư là 0,016 [(mg/kg)/ngày]^-1 như sau:

trong đó:

Các đánh giá trên về giới hạn mong muốn 0,15 mg/ngày và giá trị trung bình trường hợp xấu nhất 1/10000 liều rủi ro ung thư vượt quá 0,12 mg/ngày, đã xác định rằng liều 0,1 mg/ngày là liều bảo vệ tương xứng đối với các ảnh hưởng bất lợi của EO gây ra do tiếp xúc thường xuyên. Giới hạn vĩnh cửu bao gồm tiếp xúc tiềm tàng đối với một giai đoạn kéo dài về thời gian từ 30 ngày tới 25 000 ngày trong cuộc đời 70 năm. Như vậy, trường hợp xấu nhất rủi ro gây ung thư do tiếp xúc với EO tại giới hạn này có thể ít hơn 1/10000 trong nhiều trường hợp từ giới hạn tiếp xúc hàng ngày với EO trong 70 năm. Một nghiên cứu về sử dụng thiết bị y tế đã tiệt trùng bằng EO cho kết quả là khả năng thực tế gây ung thư do tiếp xúc với EO từ dụng cụ y tế là thấp, trong vùng lân cận là 7/1 triệu (Environ 1987).

E.2.1.2.2  Giới hạn tiếp xúc lâu dài

Giới hạn tiếp xúc trong 24 giờ tới 30 ngày là 2 mg/ngày, không được quá 20 mg/ngày hoặc 60 mg/tháng. Giới hạn này dựa trên độc tố trường diễn và dữ liệu ảnh hưởng tới sinh sản (quái thai, đặc tính sinh sản, đặc tính độc v.v...) phát ra trong một số loài. Những dữ liệu này được nhiều nhà nghiên cứu báo cáo (Hollingsworth et al., 1956; Woodard và Woodart 1971; Balazs 1976; Northup et al., 1981; Snelling et al., 1984a; NTP 1987, Jacobson et al., 1956; Jones-Price et al., 1982; LaBorde và Kimmel 1980; Hackett et al., 1982; Snellings et al., 1982a, 1982b). Trong các nghiên cứu đường họng, màng ruột và xông kéo dài trong thời gian lên tới 226 ngày, cho thấy EO đã tạo ra thay đổi lớn về ảnh hưởng bất lợi bao gồm nôn mửa, bệnh rung, sự kích thích hô hấp, làm đau phổi, thận, tinh hoàn, tuyến thượng thận, gan, bộ máy tiêu hóa, giảm sự tăng trưởng của trọng lượng cơ thể, làm suy yếu chức năng hệ thống thần kinh, chứng liệt, teo cơ, bệnh thiếu máu. Các liều dùng 1 mg/kg tới 100 mg/kg và lớn hơn. Các nghiên cứu về sinh sản bao gồm tiếp xúc với động vật lên tới 12 tuần trước khi cho giao phối với nhau, tiếp xúc toàn bộ hoặc một phần thời kỳ thai nghén và tiếp xúc tới 21 ngày sau sinh con. Các liều dùng 5 mg/kg tới 150 mg/kg hoặc lớn hơn. Trong những nghiên cứu này, EO tạo ra độc tố về phía mẹ, độc tính phôi thai, làm trì hoãn việc phát triển bào thai và cơ thể bị di tật về xương đốt sống cổ/ngực. Những ảnh hưởng gần đây chỉ được quan sát trong con của một cặp chuột có liều EO trong tĩnh mạch là 150 mg/kg, khoảng 2/3 LD₅₀ của EO trong chuột cái là 260 mg/kg. Dữ liệu chính trở thành cơ sở để tính toán giới hạn trong tiếp xúc lâu dài được tổng kết trong Bảng E.3.

Việc kiểm tra về những dữ liệu về họng và màng ruột đã gợi ý về mức độ ảnh hưởng không được quan sát đối với EO trong giai đoạn tiếp xúc lâu dài, ví dụ 1 ngày tới 30 ngày, so sánh về tuyến, hoặc loại ảnh hưởng, mục tiêu của ảnh hưởng tới các cơ quan hoặc sinh sản. Dữ liệu về các nghiên cứu thuốc xông chỉ ra một mẫu tương tự thông qua giá trị NOEL ước tính xuất hiện thấp hơn giá trị NOEL từ dữ liệu về họng và màng ruột. NOEL trong nghiên cứu xông xuất hiện thấp bởi vì nồng độ sử dụng trong nghiên cứu. Nồng độ lớn hơn 50 ppm, nồng độ làm giảm vận động cơ thể, dáng đi uốn cong, tinh hoàn bị giảm ảnh hưởng bất lợi được các nhà điều tra báo cáo. Bởi vì dữ liệu về họng và màng ruột thích hợp với dụng cụ y tế, mức NOEL thấp nhất từ bộ phận màng ruột từ nghiên cứu tĩnh mạch, quái thai học trong thỏ là 9 mg/kg, được sử dụng làm cơ sở để tính toán giới hạn tiếp xúc lâu dài như sau:

trong đó:

Giới hạn như vậy cung cấp giới hạn an toàn chấp nhận được đối với người nặng 58 cân từ ảnh hưởng tiềm năng của EO kết quả tiếp xúc lâu dài dựa trên dữ liệu động vật.

E.2.1.2.3  Giới hạn tiếp xúc hạn chế

Giới hạn tiếp xúc ít hơn 24 giờ là 20 mg. Giới hạn này dựa trên cơ sở dữ liệu độc tính cấp phát sinh trong một số loài động vật. Dữ liệu này được nhiều nhà nghiên cứu báo cáo (Carpenter et al., 1949; Smith et al., 1941; Bruch 1973; Jacobson et al., 1956; Woodard và Woodart 1971; RTECS, 1987). Mặc dù số lượng dữ liệu LDLo hoặc TDLo còn hạn chế (PMA 1990), dữ liệu LD₅₀ sẽ được sử dụng, chúng chỉ là những dữ liệu thích hợp có sẵn để đánh giá. Dữ liệu không LD₅₀ bao gồm ba giá trị LDLo trong khoảng từ 100 mg/kg tới 200 mg/kg. Dữ liệu liều phản ứng chỉ được tìm thấy trong nghiên cứu xông cấp tính trong chuột (NTP 1987). Trong nghiên cứu này 9 trong 10 con chuột đã bị chết sau khi tiếp xúc EO tại nồng độ 800 ppm (V/V) trong 4 giờ, trong khi trong số 10 con chuột thì không con nào bị chết sau khi tiếp xúc với EO tại nồng độ 400 ppm (V/V). Như vậy, tồn tại dữ liệu ảnh hưởng giới hạn liều dùng, đường cong phản ứng liều dùng đối với ảnh hưởng sinh học cấp và các liều dùng gây chết hoặc không gây chết người hoàn toàn gần với nhau và khác nhau bằng nhân tố nhỏ hơn 2 lần. Dữ liệu LD₅₀ được tổng kết trong Bảng E.4.

Bảng E.3 - Tổng kết dữ liệu đã dùng để lập giới hạn tiếp xúc lâu dài đối với EO

Bảng E.4 - Tổng kết dữ liệu đã dùng để lập giới hạn tiếp xúc hạn chế đối với EO

Kiểm tra những dữ liệu này đề ra độc tính EO đối với giai đoạn tiếp xúc hạn chế, tức là ít hơn 24 giờ, được so sánh một trong ba nhân tố theo dõi tuyến tiếp xúc. Vì dữ liệu phản ánh được liều trung bình gây chết và liều thấp không gây chết hoặc liều thấp độc hại, giá trị thấp nhất của LD₅₀ 72 mg/kg trên chuột được sử dụng hơn là giá trị trung bình, như cơ sở để tính toán giới hạn tiếp xúc hạn chế như sau:

trong đó:

Giới hạn như vậy tạo ra ít nhất 250 giới hạn an toàn đối với cơ thể 70 kg từ các ảnh hưởng tiềm tàng của EO, kết quả từ tiếp xúc hạn chế dựa trên dữ liệu động vật. Những ảnh hưởng cấp tính khác như chất tiêu tế bào máu không xuất hiện là một vấn đề thậm chí nếu toàn bộ liều dùng hàng ngày tối đa 20 mg được truyền đi trong một vài phút (Tanaka et al., 1982; Ohba, 1986). Những giới hạn được chấp nhận trong phạm vi mức độ ảnh hưởng không được quan sát (NOEL) từ dữ liệu độc tính sinh sản/ trường diễn dựa trên NOEL đường màng ruột thấp 9 mg/kg/ngày hoặc 522 mg/ngày nếu chia tỷ lệ 58 kg cho phụ nữ.

E.2.1.3  Tình huống đặc biệt

Có những tình huống nhất định, ví dụ tiểu phẫu nơi mà tính tự nhiên về điều trị có dấu hiệu đáng kể hay thế các phân tích lợi ích rủi ro. Giới hạn tiếp xúc được đưa ra dựa trên cơ sở các rủi ro và lợi ích gắn liền với tình trạng ít nguy cấp. Ngoài ra, còn có quy mô thả lỏng các giới hạn trong tình trạng cuộc sống bị đe dọa khi không đáp ứng được những giới hạn đã quy định.

Trong quá trình phát triển của tiêu chuẩn này có ba tình huống đặc biệt được ghi nhận trong đó các giới hạn của 4.3 sẽ không là thực tiễn, do hạn chế của chính bản thân dụng cụ hoặc dữ liệu con người chỉ ra rằng mức liều chỉ ra trong 4.3 là không thể áp dụng. Dữ liệu về con người có sẵn từ sự tiếp xúc của bệnh nhân với mắt kính áp tròng đã được ghi nhận khi xem xét dư lượng yêu cầu đối với dụng cụ như vậy. Trong quá trình điều trị máu bằng máy lọc oxy hoặc máy tách máu, đã ghi nhận những giá trị có lợi về y tế, rủi ro và nó được xem xét các giới hạn ngắn hạn cho phép đối với các dụng cụ này. Trong trường hợp cấu tạo lọc máu cụ thể, việc sử dụng lâu dài có thể dẫn tới yêu cầu liều dùng suốt đời tối đa vượt quá và điều đó cũng được ghi nhận.

E.2.1.3.1  Giới hạn mắt kính áp tròng

Giới hạn dư lượng của mắt kính áp tròng (cấy dụng cụ vào trong mắt) là 0,5 µg EO cho mỗi mắt kính mỗi ngày. Giới hạn này không dựa trên giới hạn tiếp xúc thường xuyên bằng liều dùng hàng ngày trung bình 0,1 mg (100 µg) mỗi ngày trong cả cuộc đời. Trường hợp đặc biệt trong đó liều dùng tối đa không vượt quá giá trị trần 0,5 µg cho mỗi mắt kính mỗi ngày. Điều cần thiết để ngăn ngừa phản ứng bất lợi về EO với các mô nhìn thấy đã được ghi lại bằng văn bản (Shimizu et al., 1986; McDonald et al., 1973; McDonald et al., 1977; Adelhauser et al., 1983 và Patel, 1993).

E.2.1.3.2  Máy chạy oxy máu và máy tách máu

Giới hạn tiếp xúc hạn chế đối với các dụng cụ là 60 mg trong 24 giờ. Những dụng cụ này được sử dụng trong các ca nghiêm trọng như phẫu thuật tim hở. Giới hạn này được xem xét về sự cấp thiết đối với bệnh nhân trong quá trình tiến hành phẫu thuật cho đến khi cho phép vượt qua yếu tố an toàn 80. Dưới tình trạng này, sự hồi phục được đảm bảo.

E.2.1.3.3  Hệ thống lọc máu cụ thể

Liều EO cho phép tối đa 2,5 g cho cả cuộc đời có thể được vượt quá, cho thấy rằng cả hai liều EO hàng ngày tối đa 20 mg và liều EO hàng tháng tối đa 60 mg là phù hợp. Để vượt quá liều cho cả cuộc đời 2,5 g EO, một bệnh nhân đang tiến hành lọc máu sẽ cần tiếp xúc 2 mg EO ba lần mỗi tuần, như vậy việc tiếp xúc cần diễn ra trong 8 năm. Nếu việc tiếp xúc này diễn ra trong 70 năm, và không có ai có thể điều trị trong khoảng thời gian dài như vậy. Rủi ro gây ung thư sẽ tăng lên từ 1/10000 tới khoảng 1/1000. Rủi ro gây ung thư bổ sung này được cân bằng bởi lợi ích của việc lọc máu suốt cuộc đời.

E.2.2  Thiết lập giới hạn dư lượng cho ECH

E.2.2.1  Cơ sở

Giới hạn dư lượng đối với ECH trong thiết bị y tế được lập bằng cách sử dụng phương pháp nêu trong E.2.1 cho EO, loại trừ hệ phương pháp phân tích rủi ro định lượng được thống kê đã lập ra giới hạn dư lượng cho dụng cụ tiếp xúc thường xuyên mà nó có hơn 1 trong 10 000 rủi ro gây ung thư không được ứng dụng. ECH không thể hiện tiềm năng để tạo ra ung thư trong thử nghiệm sinh học trong động vật và thậm chí không được các công ty điều phối hoặc nhóm điều tra xem xét về khả năng gây ung thư cho người. Giới hạn đối với ECH trong thiết bị y tế được lập trên cơ sở đánh giá các báo cáo phân tích. Dữ liệu độc tính cấp và dữ liệu độc tố mãn dường như phù hợp với chính các giới hạn đã thảo luận trong E.2.2.2.

E.2.2.2  Xem xét chung

Dữ liệu độc tính cấp và dữ liệu liều nhắc lại chỉ ra rằng ECH có thể sẵn sàng đi vào trong hệ thống lưu thông theo da, họng, và tiếp xúc màng ruột. Việc kiểm tra các liều gây chết trung bình (LD₅₀) và mức độ ảnh hưởng không quan sát được (NOELs) cũng gợi ý rằng khả năng của ECH tại khoảng thời gian cụ thể, tiếp xúc hạn chế v.v... được so sánh với tiếp xúc tuyến họng và màng ruột. Dựa trên các dữ liệu được đưa ra trong các nghiên cứu độc tính mãn và không mãn, ECH không xuất hiện để trở lên có hiệu nghiệm hơn khi thời gian tiếp xúc tăng lên. Khi ECH không được chú ý về độc tính cơ quan, ảnh hưởng cơ quan chính có thể làm biến đổi tuyến và thời gian tiếp xúc. Giới hạn liều hàng ngày cho phép được thảo luận trong phản ứng phản ánh được sự quan sát chung.

E.2.2.2.1  Giới hạn tiếp xúc thường xuyên

Giới hạn tiếp xúc của 30 ngày hoặc nhiều hơn là 2 mg/ngày, không vượt quá 12 mg trong ngày bất kỳ nào hoặc 60 mg trong 1 tháng hoặc 50 000 mg trong cả cuộc đời. Giới hạn này dựa trên độc tính trường diễn và dữ liệu chất gây ung thư được báo cáo bởi Johnson (1967b), Mason et al., (1971) và NTP (1985). Trong những nghiên cứu này, chuột tiếp nhận ECH trong nước uống đến 24 tháng tuổi, chuột được tiêm dưới da liều ECH 2 lần/tuần trong ít nhất 1 năm và chuột và chuột nhắt được cấy vào da ECH trong 103 đến 104 tuần. Liều dùng 0,08 mg/kg/ngày tới 71 mg/kg/ngày hoặc nhiều hơn. Trong nghiên cứu không tăng tỷ lệ mắc bệnh u liên quan tới ECH hoặc bằng chứng về độc tố trường diễn [tách riêng những chuột sống sót còn có thể chữa bệnh (Johnson 1967b)] được tìm ra. Dữ liệu chính làm cơ sở để tính toán giới hạn tiếp xúc thường xuyên được tổng kết trong Bảng E.5.

Bảng E.5 - Tổng kết dữ liệu đã dùng để lập giới hạn tiếp xúc thường xuyên đối với ECH

Việc điều tra các dữ liệu này gợi ý rằng mức độ ảnh hưởng không quan sát đối với ECH trong giai đoạn tiếp xúc thường xuyên, ví dụ 30 ngày tới hết đời, bằng tuyến họng và màng ruột được so sánh với những nghiên cứu chất độc sinh sản. Động vật nhạy cảm hơn đối với độc tố của ECH so với khả năng tiềm tàng của nó để tạo ra ung thư.

Mức ảnh hưởng thấp nhất không quan sát được đối với độc tố trường diễn, 2,9 mg/kg/ngày tiến hành cho chuột trong ít nhất là 1 năm, và để chữa u, 16 mg/kg/ngày đối với chuột 24 tháng tuổi, được sử dụng trên cơ sở tính toán giới hạn tiếp xúc thường xuyên mong đợi L_p như sau:

trong đó:

Các cuộc kiểm tra về giới hạn mong đợi này 2 mg/ngày và 11 mg/ngày, cho thấy rằng 2 mg/ngày sẽ thích hợp bảo vệ đối với ảnh hưởng bất lợi của ECH kết quả tiếp xúc thường xuyên. Giới hạn như vậy tạo ra ít nhất 100 lần giới hạn an toàn đối với người 70 kg từ những ảnh hưởng bất lợi tiềm tàng của ECH kết quả của giới hạn tiếp xúc thường xuyên dựa trên dữ liệu động vật.

E.2.2.2.2  Giới hạn tiếp xúc lâu dài

Giới hạn tiếp xúc trong 24 giờ tới 30 ngày là 2mg/ngày, không vượt quá 12 mg trong ngày bất kỳ hoặc 60 mg trong một tháng. Giới hạn này dựa trên dữ liệu độc tố mãn và ảnh hưởng sinh sản (quái thai) phát ra trong một số loài. Dữ liệu này đã được rất nhiều nhà điều tra báo cáo (Ambrose, 1950; Oser et al., 1975; Balazs, 1976; Alieva cited in Balazs, 1976; Woodard và Woodard, 1971; Courtney et al., 1982; John-Price et al., 1985a và 1985b).

Trong liều lặp lại, các nghiên cứu về họng và màng ruột kéo dài trong một thời gian tới 403 ngày, ECH đã tạo ra sự biến đổi về ảnh hưởng bất lợi bao gồm chết (trong một nghiên cứu cùng với khối cơ quan liên quan tăng lên, gan lốm đốm chấm đen, tuyến thượng thận xuất huyết, tuyến yên chảy máu, bộ phận tiêu hóa chảy máu, viêm cơ tim, sung huyết tuyến giáp, biến đổi phổi sung huyết) làm giảm khối lượng cơ thể và giảm sự tăng trưởng, não tăng, tuyến thượng thận, thận, phổi, tuyến giáp, những thử nghiệm nhỏ hoặc ảnh hưởng tinh hoàn, sự nôn, giảm hemoglobin, giá trị tế bào thấp, và máu, làm hư gan, sự tăng tế bào huyết tủy xương, và sự chuyển giao trong các tế bào máu trắng về phía tế bào bạch huyết. Các liều chỉ định dùng khoảng 2,7 mg/kg/ngày tới 93 mg/kg/ngày hoặc nhiều hơn. Các nghiên cứu về sinh sản là những nghiên cứu quái thai học, trong đó cho uống ECH trong suốt thời gian mang thai. Trong những nghiên cứu này, ECH tạo độc tố về phía mẹ, độc tố bào thai và trong một nghiên cứu về sự tăng lên dị tật bẩm sinh. Ảnh hưởng này chỉ được quan sát đối với con của cặp vợ chồng chuột nhắt đưa ECH vào tĩnh mạch một liều 120 mg/kg/ngày, một liều trong khoảng đủ gây chết người (Johns-Price et al., 1985b). Dữ liệu chủ chốt trở thành cơ sở chính để tính toán giới hạn tiếp xúc lâu dài được tổng kết trong Bảng E.6.

Bảng E.6 - Tổng kết dữ liệu sử dụng để thiết lập giới hạn tiếp xúc lâu dài cho ECH

Việc kiểm tra các dữ liệu này cho thấy rằng các mức độ ảnh hưởng không quan sát được của ECH trong giai đoạn tiếp xúc lâu dài, ví dụ 1 tới 30 ngày không chú ý tới việc so sánh về tuyến hoặc mục tiêu cụ thể hoặc các ảnh hưởng về sinh sản. Các động vật có thể nhạy cảm hơn đối với độc tính của ECH so với khả năng của nó để tạo ra những thay đổi bất lợi đối với sinh sản. NOEL thấp nhất (mức ảnh hưởng không quan sát) để cho uống vào đường ruột 2,7 mg/kg từ nghiên cứu loài chuột được sử dụng làm cơ sở để tính toán giới hạn L đối với việc tiếp xúc lâu dài như sau:

trong đó:

Trong khi giới hạn được tính toán nhỏ hơn giới hạn thực tế (1,9 mg/ngày đến 2 mg/ngày), giới hạn sau cùng được xem xét là việc bảo vệ phù hợp làm sáng tỏ được sự quan sát ECH không tăng trong độc tố sau mãn tiếp xúc lâu dài. Giới hạn như vậy cho thấy hầu hết 100 giới hạn an toàn cho cơ thể nặng 70 kg từ những ảnh hưởng bất lợi tiềm ẩn của ECH kết quả tiếp xúc lâu dài dựa trên dữ liệu động vật.

E.2.2.3  Giới hạn tiếp xúc hạn chế

Giới hạn dưới 24 giờ là 12 mg. Giới hạn này dựa trên dữ liệu độc tính cấp phát sinh trong một số loài vật. Những dữ liệu này được một số nhà nghiên cứu báo cáo (Rowe và McCollister, 1982; Woodard và Woodard, 1971; Lawrence et al., 1971a và 1972; RTECS, 1990; Mason et al., 1971; Weil, 1972). Mặc dù dữ liệu hạn chế, liều gây chết trung bình có sẵn và được đánh giá, chúng không phù hợp đối với bước thực hiện này. Dữ liệu liều gây chết trung bình được tổng kết trong Bảng E.7.

Việc kiểm tra các dữ liệu trong Bảng E.7 gợi ý rằng độc tính của ECH trong tiếp xúc hạn chế, ví dụ dưới 24 giờ là sự không chú ý đồng nhất về tuyến tiếp xúc. Từ dữ liệu phản ánh các liều gây chết trung bình và liều không gây chết thấp hoặc độc tố thấp, giá trị thấp nhất của LD₅₀ là 44 mg/kg đối với loài chuột bằng cách cho uống ít được sử dụng hơn giá trị trung bình, như là cơ sở để tính toán giới hạn tiếp xúc hạn chế L như sau:

trong đó:

Bảng E.7 - Tổng kết dữ liệu dùng để lập giới hạn tiếp xúc hạn chế cho ECH

Giới hạn này tạo ra ít nhất 250-lần giới hạn an toàn cho người 70 kg từ ảnh hưởng bất lợi của ECH kết quả việc tiếp xúc hạn chế dựa trên dữ liệu về động vật. Giới hạn có thể chấp nhận được trong phân tích về các mức ảnh hưởng không quan sát (NOELs) từ dữ liệu độc tính sinh sản/ trường diễn dựa trên NOEL thấp là 2,7 mg/kg/ngày hoặc 189 mg, nếu chia theo tỷ lệ cho người 70 kg để phân phối lặp lại.

E.2.3  Thiết lập giới hạn dư lượng cho EG

Sự đánh giá rủi ro về etylen glycol (EG) được tiến hành sử dụng cùng phương pháp đã sử dụng cho EO và ECH được thảo luận cuối cùng. Việc đánh giá cho thấy tiếp xúc giới hạn trong 435 mg/ngày tới 588 mg/ngày sẽ được chấp nhận dựa trên cơ sở tiếp xúc cấp cho động vật (Rowe và Wolf, 1982; Woodard và Woodard, 1971; Latven và Molitor, 1939; Yin et al., 1986; Karel et al., 1947; Mason et al,, 1971; RTECS, 1990) và con người (Rowe và Wolf, 1982); tiếp xúc lâu dài 30 mg/ngày hoặc 900 mg/tháng sẽ được chấp nhận dựa trên dữ liệu ảnh hưởng sinh sản và bệnh trường diễn phụ trong động vật (Gaunt et al., 1971; Woodard và woodard, 1971; Tyl, 1988); và tiếp xúc thường xuyên 30 mg/ngày hoặc 750 mg/cuộc đời sẽ được chấp nhận dựa trên dữ liệu chất gây ung thư bác bỏ và độc tính mãn (Blood, 1965; DePass et al., 1986; Mason et al., 1971; Morris et al., 1942). Không có giới hạn dư lượng tối đa cho phép nào được yêu cầu đối với etylen glucol (EG). Khi dư lượng EO được kiểm soát các giới hạn quy định trong tài liệu không chắc rằng thực chất ý nghĩa sinh học của EG vẫn còn lại trên dụng cụ (Danielson et al., 1990; Muzeni 1985, Spitz và Weinberger, 1971).

E.3  Xác định dư lượng EO và ECH [4.4]

E.3.1  Chiết sản phẩm

Thông số tiêu chí trong quy định về dư lượng tiệt trùng bằng EO là một liều mà người bệnh hoặc người sử dụng có thể nhận được từ sử dụng dụng cụ đã tiệt trùng. Để ước lượng liều cho bệnh nhân hoặc người sử dụng này, quá trình chiết được yêu cầu đối với sử dụng sản phẩm mô phỏng thông thường. Trong một số trường hợp, điều này có thể đạt được bằng cách đơn giản đổ đầy sản phẩm với nước, trong trường hợp khác việc mô phỏng phức tạp hơn, bao gồm có thể yêu cầu dòng chảy chất lưu liên tục. Cần ghi nhận rằng liệu những yêu cầu đã được đáp ứng bằng việc xác định tổng dư lượng có trong sản phẩm bằng cách chiết toàn diện có thể không cần phải sử dụng sản phẩm mô phỏng.

Định nghĩa về chiết toàn diện đã sử dụng bao gồm khái niệm rằng việc chiết phải liên tục đến tận lần chiết cuối cùng cho sản phẩm, hiệu suất phân tích nhỏ hơn 10 % hiệu suất của phân tích trong lần chiết đầu tiên cho mẫu. Khái niệm này không chắc chắn khi hiệu suất của lần chiết đầu tiên là rất nhỏ như trong trường hợp một dụng cụ có dư lượng ít hoặc một mẫu đưa ra phân tích với tốc độ rất chậm. Trong trường hợp như vậy, việc chiết phải tiếp tục cho đến khi sự tăng tổng lũy tiến của chất đã chiết trong một số lần chiết là nhỏ, liên quan tới sự không chắc chắn phân tích.

E.3.2  Phương pháp phân tích

E.3.2.1  Độ ổn định của EO trong etanol

Khi nghiên cứu so sánh giữa các phòng thí nghiệm về EO, phương pháp đã miêu tả trong B.6.4 (Oba et al., 1982) một nghiên cứu được thực hiện về độ ổn định của dung dịch chuẩn EO trong etanol. Dung dịch về EO tại nồng độ 25 µg/ml, 50 µg/ml và 100 µg/ml được chuẩn bị và lưu giữ ở cả hai nhiệt độ tủ lạnh và 40° C. Dung dịch này được phân tích tại các lần khác nhau qua giai đoạn lên tới 6 tuần. Nghiên cứu chỉ ra rằng tại 40 °C, nồng độ EO bị giảm xuống 70 % nồng độ ban đầu sau 2 tuần đối với chuẩn 50 µg/ml và 100 µg/ml, trong khi tất cả các chuẩn được nghiên cứu là ổn định trong 10 % nồng độ ban đầu sau khi lưu giữ ở nhiệt độ tủ lạnh (5 °C) lên đến 60 ngày.

E.3.2.2  Độ ổn định ECH

Trước khi nghiên cứu so sánh giữa các phòng thí nghiệm về ECH (và EG), 11 phòng thí nghiệm tham gia trong một nghiên cứu về tính ổn định của tiêu chuẩn ECH. Dung dịch nước ECH được một phòng thí nghiệm chuẩn bị và chuyển tới tất cả các phòng thí nghiệm tham gia. Dung dịch được cất giữ tại nhiệt độ tủ lạnh. Những dung dịch này được phân tích trong giai đoạn thời gian khác nhau. Như ngay sau khi đến, sau 1 tuần, và 2, 3, 4, 8 và 12 tuần sau khi đến bởi các loại cột khác nhau. Nghiên cứu cho thấy không có dấu hiệu khác nhau đáng kể về nồng độ trong 2 tuần đầu tiên. Điều đó kết luận là dung dịch chuẩn ECH là ổn định khi được cất giữ tại nhiệt độ tủ lạnh ít nhất 14 ngày.

E.3.2.3  Độ tuyến tính của đường chuẩn

Các qui trình đã miêu tả trong tiêu chuẩn này có thể áp dụng trong khoảng nồng độ yêu cầu phù hợp với giới hạn quy định trong 4.3. Tuy nhiên, trong nghiên cứu ILC tiến hành theo qui trình này, khoảng tuyến tính của EO đã thử nghiệm là 2 µg/ml đến 50 μg/ml và khoảng tuyến tính của ECH đã thử nghiệm là 3 µg/ml tới 15 µg/ml. Trên cơ sở các thí nghiệm riêng của phòng thí nghiệm tham gia trong ILCs này, khoảng tuyến tính của hệ thống phân tích này có thể an toàn lên tới 100 µg/ml cho EO và ECH. Hiện tại chưa có dữ liệu có sẵn để xác định nếu khoảng tuyến tính có thể thêm tới nồng độ chuẩn thấp hơn.

E.3.3  Phân tích và giải thích dữ liệu [4.4.7]

Điều trị phù hợp về dữ liệu cho phép các nhà phân tích tính toán mức độ dư lượng sản phẩm và từ đó liều dùng cho bệnh nhân. Sự cho phép này dùng cho sản phẩm dựa trên cơ sở thực hiện các yêu cầu liệt kê trong 4.3.

Phụ lục F

(tham khảo)

Thư mục tài liệu tham khảo

[1] TCVN 7392 : 2004 (ISO 11135:1994) Trang thiết bị y tế - Xác nhận và kiểm soát thường quy tiệt trùng bằng etylen oxit.

[2] EN 550:1994, Tiệt trùng trang thiết bị y tế - Đánh giá và kiểm soát thường xuyên tiệt trùng etylen oxit.

[3] AAMI EO-VRSU 3/81; được thay thế bởi AAMI GVR 1987, Thực hành trong bệnh viện: Khí etylen oxit - Giới thiệu lọc bằng oxy và hướng dẫn sử dụng an toàn. Arlington, VA: AAMI, 1981.

[4] ADLER, N. Dư lượng etylen oxit và etylen glyco trong thuốc được tiệt trùng etylen oxit. J. Pharm. Sci. 54(5) 1965; pp., 735-742.

[5] ALLEVA, F. (Cited in Balazs, 1976).

[6] AMBROSE, A. Nghiên cứu độc tính của hợp chất được điều tra để sử dụng như chất ức chế quá trình sinh học. II Độc tính Etylen chlorohydrin. Arch. Ind., Hyg. Occup. Med. 2 1950; pp. 582-597.

[7] ANDERSEN, S. Độc tính etylen oxit. J. Lab. Clin. Med. 77(2) 1971; pp. 346-356.

[8] ANSI/AAMI ST29-1988, Giới thiệu thực hành để xác định dư lượng etylen chlorohydrin trong dụng cụ y tế. Arlington, VA: AAMI, 1988.

[9] ANSI/AAMI ST30-1989, Xác định etylen chlorohydrin và etylen glyco trong dụng cụ y tế. Arlington, VA: AAMI, 1989.

[10] ASTM E691-1979, Thực hành chuẩn nghiên cứu so sánh giữa các thí nghiệm để xác định độ chính xác của các phương pháp thử. Philadelphia, PA: ASTM, 1979.

[11] BALAZS, T. Độc tính của etylen oxit và chloroetanol. FDA By-lines Số 3. 1976; pp.150-155.

[12] BALL, N.A. Xác định etylen chlorohydrin và etylen glyco trong dung dịch nước và etylen oxit trong nhựa. J. Pharm. Sci. 73(9) 1984; pp. 1305-1307.

[13] BLOOD, F. Độc tố trường diễn về etylen glyco trong chuột. Fd. Cosmet. Tox. 3 1965; pp. 229-234.

[14] BROBST, K.M. và HAN, T. Xác định chlorohydrin trong hydroxypropyl. J. Assoc. Off. Anal. Chem, 54(5) 1971; pp. 1093-1094.

[15] BROWN, D.J. Xác định về etylen oxit và etylen chlorohydrin trong dụng cụ phẫu thuật bằng nhựa và cao su được tiệt trùng bằng etylen oxit. J. Assoc. Off. Anal. Chem. 53(2) 1970; pp. 263-267.

[16] BRUCH, C.W. Tiệt trùng công nghiệp Phillips, G.B. Miller, W.S. (Eds.) Durham, NC: Trường đại học Duke, 1973; pp. 49-77.

[17] CARPENTER, C., SMYTH, H. và POZZANI U. Phân tích độc tố hơi, mức độ và dịch kết quả về 96 hợp chất hóa chất. J. Ind. Hyg. Toxicol. 31 1949; pp. 343-349 (Cited in EPA 1985).

[18] CHESLER, S.N., REBBERT, R.E. và ENAGONIO, D.P. Đánh giá thực tiễn được giới thiệu về dư lượng EO AAMI và xác định về động học EO trong nước. Washington, DC: Phòng Tiêu chuẩn Quốc gia, Phòng Thương mại, Tháng 10, năm 1985.

[19] CONINE. D., NAUMANN, B. và HECKER, L. Thiết lập giới hạn dư lượng trên cơ sở y tế đối với chất gây ô nhiễm trong sử dụng thuốc và dụng cụ y tế. Đảm bảo chất lượng: Thực hành tốt, Quy định và Luật, 1 1992; pp. 171-180.

[20] COURTNEY, K., ANDREW, J. và GRADY, M. Đánh giá gien quái thai học về etylen chlorohydrin (Ech, 2-chloroetanol) trong chuột nhắt. J. Environ, Sci. Health. B17(4) 1982; pp. 381-391.

[21] CYR, W.H., GLASER. Z.R. và JACOBS, M.E. CDRH. Đánh giá rủi ro về dư lượng EO trong các dụng cụ y tế được tiệt trùng. Trong Jorkasky, J. (Ed.) Tiệt trùng trong 1990s (Báo cáo hiệp hội nhà sản xuất công nghiệp y tế số HIMA 89-1). Washington, DC: HIMA, 1989; pp. 269-285.

[22] DANIELSON, J.W., SNELL, R.P. và OXBOROW, G.S. Phát hiện và định lượng etylen oxit, 2-chloroetanol và etylen glyco sắc ký khí mao dẫn. J.Chromatogr. 28 1990: pp. 97-101.

[23] DEPASS, L., GARMAN, R., WOODSIDE, M., GIDDENS, W., MARONPOT, R. và WEIL, C. Độc tính mãn và các nghiên cứu về chất gây ung thư của etylen glyco trên chuột và chuột nhắt. Fund. Appl. Tox. 7 1986; pp. 547-565.

[24] DUNKELBERG, H. Tính gây ung thư của etylen oxit và 1,2-oxit propylene trong dạ dày chuột. Br. J. Cancer. 46 1982; pp. 294-933.

[25] EDELHOUSER, H., ANTOINE, M., PEDERSON, H, HIDDEMAN, J. và HARRIS, R. Đánh giá về an toàn kính mắt của etylen oxit và dư lượng chất tiệt trùng. J. Toxicol, (khoa chất độc). Cut. và Khoa chất độc mắt kính. 2 1988; pp. 7-39.

[26] Môi trường. Dư lượng etylen oxit trên dụng cụ y tế tiệt trùng. Washington, DC. Tập đoàn môi trường, 1987. (Cũng trong: Hiệp hội nhà sản xuất công nghiệp y tế HIMA báo cáo 88-6. Washington, DC: HIMA, 1988).

[27] ETTRE, L.S. và JONES, E. Phân tích định lượng sắc ký khí ở khoảng chứa thêm sử dụng chiết khoảng chứa thêm nhiều dạng, Phổ sắc Newletter. 12(1). Tháng 7 1984.

[28] GAUNT, J., HARDY, J., GANGGOLI, S,, BUTTERWORTH, K. và LLOYD, A. BIBRA. 14 1995; p. 109. (Tại Rowe và Wolf, 1982 và môi trường, 1987).

[29] GLASER, Z.R. Etylen oxit: Xét lại độc tính và kết quả nghiên cứu về sử dụng trong bệnh viện. J. Environ. Path. Tox. 2 1979; pp. 173-208.

[30] GOLBERG, L., Đánh giá nguy hiểm của etylen oxit. Boca Raton, FL: CRC Press, 1986.

[31] GUESS, W. Phản ứng mô tới 2-chloroetanol trong thỏ. Tox. Appl. Pharm. 16 1970; pp. 382-390.

[32] Hướng dẫn về các dữ liệu thu được và đánh giá chất lượng dữ liệu trong môi trường hóa chất. Anal. Chem. 52(14) 1980.

[33] HACKETT, P., BROWN, R., BUSCHBOOM, R., CLARK, M., MILLER, R., MUSIC, R., ROWE, S., SCHIRMER, R. và SIKOV, M. Nghiên cứu quái thai học về etylen oxit và oxit propylene và n-butyl acetate (NIOSH số liên hệ 210-80-0013). Richland, WA: Những thí nghiệm miền Tây Nam Battelle Pacific, 1982. (ở EPA, 1985.).

[34] HANDLOS, V. Xác định về dư lượng khí vật liệu được khử trùng bằng etylen oxit - Một điều tra phân tích. Achiv. Pharm. Chemi. Sci. 4 1976; pp. 73-80.

[35] HANDLOS, V. Mạo hiểm về tiệt trùng etylen oxit. Arch. Pharm. Chemi. Sci. 7 1979; pp. 939-949.

[36] HARTMAN, P.A. BOWMAN, P.B. Xác định GLC đơn giản về etylen oxit và sản phẩm phản ứng của nó đối với thuốc và công thức. J. Pharm. Sci. 66(6) 1977; pp. 789-792.

[37] Hội các nhà sản xuất công nghiệp y tế. Hướng dẫn về phân tích dư lượng etylen oxit trong dụng cụ y tế (HIMA tài liệu số 1, Tệp 2). Washington, DC: HIMA, 1980.

[38] HOLLINGSWORTH, R., ROWE, V., OYEN, E., MCCALLISTER, D. và SPENSER, H. Độc tính etylen oxit đã xác định đối với động vật thí nghiệm. AM A Arch. Ind. Y tế. 13 1956; pp. 217-227.

[39] HUBAUX, A. và GILBERT, V. Quy định và xác định giới hạn tìm được đối với đường chuẩn tuyến tính. Anal. Chem. 42(8) 1970; pp. 849-855.

[40] Việc dò tìm và tách glyco và dư lượng etylen oxit sử dụng GC (Bulletin 789), Supelco, Inc; 1980.

[41] JACOBSON, K., HACKLEY, E. và FEINSILVER, L, Độc tính về etylen oxit hít vào và hơi của oxit propylene. AMA Arch. Ind. Y tế 13 1956; pp. 237-244.

[42] Hiệp hội Nhật bản về Công nghiệp dụng cụ y tế dùng một lần. Hướng dẫn về tiệt trùng etylen oxit đối với các dụng cụ y tế dùng một lần (xuất bản lần 2). Tháng 12. 1989.

[43] JOHNSON, M. Sự chuyển hóa chloroetanol trong chuột. Hóa sinh. Sử dụng thuốc. 16 1967a; pp. 185-199.

[44] JOHNSON. M. Sự giải độc etylen chlorohydrin. Fd. Cosmet. Tox. 5 1967b; p. 499.

[45] JONES-PRICE, C., KIMMEL, T., MARKES, T., LEDOUX, T., REEL, J., FISCHER, P., LANGHOFF-PASCHKE, L. và MARR, M. Đánh giá quái thai học về etylen oxit (CAS số 75-78-8) trong thỏ trắng New Zealand (báo cáo cuối cùng RB80-EO, NIEHS Hợp đồng số 1-ES-2127). Viện quốc gia về khoa học sức khỏe môi trường, 1982. (EPA, 1985).

[46] JONES-PRICE, C., MARKS, T., LEDOUX, T., REEL, J., FISCHER, P., LANGHOFF-PASCHKE, L., MARR, M. và KIMMEL, C. Đánh giá quái thai học về etylen chlorohydrin (CAS số 107-07-3) trong Thỏ trắng New Zealand (PB85-170959). Research Triangle Park, NC: Viện quốc gia về khoa học sức khỏe môi trường, 1985a.

[47] JONES-PRICE, C., MARKS, T., LEDOUX, T., REEL, J., FISCHER, P., LANGHOFF-PASCHKE, L., MARR, M. và KIMMEL, C. Đánh giá quái thai học về etylen chlorohydrin (CAS no 107-07-3) trong CD-1 chuột nhắt (PB85-172104). Research Triangle Park, NC: Viện quốc gia về khoa học sức khỏe môi trường, 1985b.

[48] KAREL, L. LANDING, B, HARVEY, T. Độc tính trong bụng đối với một số glyco, ete glyco, este glyco, phthalate trong chuột nhắt. Fed. Proceedings. 6 1947; p. 342.

[49] KASHTOCK, M. Sử dụng thể tích duy trì cụ thể để đánh giá các loại khác nhau về cột trong sử dụng để xác định vết của etylen glyco bằng sắc ký khí. J. Chromatogr. 176 1979; pp. 25-35.

[50] KAYE, M.M. và NEVELL, T.G. Đánh giá thống kê về các phương pháp sử dụng sắc ký khí khoảng chứa thêm để xác định về etylen oxit. Phân tích. 110 1985; pp. 1067-1071.

[51] KIKUCHI, H., NAKAMURA, A. và TSUJI, K. Xác định sắc ký khí bằng dò bắt điện tử về etylen oxit dư lượng trong kính áp tròng. J. Assoc. Off. Anal. Chem. 71 1988; pp. 1057-1062.

[52] KROES, R., BOCK, B. và MARTIS, L. Chiết etylen oxit và độ ổn định trong nước và máu. Giao tiếp cá nhân với Ủy ban AAMI Tháng 1-1985.

[53] KULKARNI, R.K., BARTAK, D., OUSTERHOUT, D.K. và LEONARD, F. Xác định dư lượng etylen oxit trong ống thông đường tiểu bằng sắc kỷ khí lỏng. J. Biomed. Mat. Res. 2 1968; pp. 165-171.

[54] LARBORDE, J. và KIMEL, C. Tính quái thai học về etylen oxit tiến hành trong tĩnh mạch chuột nhắt. Tox. Appl. Pharm. 56 1980; pp 16-22.

[55] LANDEN, W.O., THOMPSON, D.W. và FLOYD, K.M. Xác định etylen oxit và etylen glyco trong đồ băng bó phẫu thuật ướt. FDA by-Lines, Số 2, 1971.

[56] LATVEN, A. và MOLITOR, H. So sánh về độc tính thuốc ngủ, chất kích thích của tám dung môi hữu cơ. J. Pharm. Exp. Ther. 65 1939; pp. 89-94.

[57] LAURENCE, W., TURNER, J. và AUHAN, J. Độc tính của etylen chlorohydrin I: Nghiên cứu độc tính cụ thể. J. Pharm. Sci. 60(4) 1971a; pp. 568-571.

[58] LAURENCE, W., ITOH, K., TURNER, J. và AUTIAN, J. Độc tính của etylen chlorohydrin II: Độc tố mãn và các thử nghiệm đặc biệt. J. Pharm. Sci. 60(8) 1971b, pp. 1163-1168.

[59] LAURENCE, W., DILLINGHAM, E., TURNER, J. và AUTIAN, J. Độc tính về chloro acetaldehyde, J. Pharm. Sci. 61(1) 1972, pp. 19-25.

[60] LEE, H.T., DANIEL, A. và WALKER, C. Qui trình thử phù hợp (CTP) để kiểm tra xác nhận nhãn hiệu chính xác, khuynnh hướng, sự can thiệp đối với các dụng cụ chẩn đoán trong in-vitro được sử dụng để đo định lượng về các phân tích trong chất lưu cơ thể con người. Trong: Phòng dụng cụ y tế báo cáo về sinh trắc học 8202. Silver Spring, MD: Cơ quan thuốc và thực phẩm, Tháng 4-1982.

[61] LONG, G.L. và WINEFORDNER, J.D. Giới hạn về khám phá - Một cái nhìn thân thiện hơn về khái niệm IUPAC. Anal. Chem. 55(7) 1983; pp. 712-724A.

[62] LYNCH, D., LEWIS. T., MOORMAN, W., SABHARWAL, P. và BURG, J. Độc tính và ảnh hưởng có thể biến đổi của etylen oxit và propylen oxit đối với chức năng sinh tinh trong khỉ Cynomolgus. Khoa chất độc. 3:60.

[63] LYNCH, D., LEWIS, T., MOORMAN, W., BURG, J., GROTH, D., KHAN, A., ACKERMAN, L. và COCKERELL, B. Ảnh hưởng gây ung thư và độc tính của etylen oxit và propylen oxit xông vào trong chuột F344. Tox. Appl. Pharm. 76 1984; pp. 69-84.

[64] MALANOSKI, A.J. Tiêu chuẩn tiến hành phân tích: Xác định đối với và từ các nghiên cứu cộng tác. J. Assoc. Off. Anal. Chem. 65(6) 1982; pp. 1333-1338.

[65] MANIUS, G.J. Xác định etylen oxit, etylen chlorohydrin và dư lượng etylen glyco trong dung dịch chữa mắt tại giới hạn nồng độ đề xuất. J. Pharm. Sci. 68(12) 1979; pp. 1547-1549.

[66] MARLOWE, D.E. LAO, N.T., LAO, C.S., EATON, A.R. và PAGE, B.F.J. So sánh giữa các phòng thí nghiệm về phương pháp thử nghiệm phân tích dư lượng etylen oxit (Công bố HHS FDA 86-4204). Mar. 1986.

[67] MARLOWE, D.E. Tổng kết về kết quả từ so sánh giữa các phòng thí nghiệm về phương pháp thử nghiệm phân tích dư lượng etylen oxit. Văn bản tại hội thảo AAMI về khử trùng EO trong bệnh viện Arlington, Virginia, Tháng 11, 1983.

[68] MARLOWE, D.E. LAO, N.T., EATON, A.R., PAGE, B.F.J. và LAO, C.S. So sánh giữa các phòng thí nghiệm về phương pháp phân tích etylen oxit. J. Pharm. Sci. 76 1986; pp. 333-337.

[69] MASON, M., CATE, C. và BAKER, J. Độc tính và chất gây ung thư của các hóa chất khác nhau đối với việc chuẩn bị vaxcin. Clin. Chất độc. 4(2) 1971; pp. 185-204.

[70] MATSUMOTO, T., HARDAWAY, R.M., PANI, K.C., SATER, C.M., BARTAK, D.E. và MARGETIS, P.M. Tiêu chuẩn an toàn sự làm cho máu lấy ô xi đối với cung cấp tiệt trùng etylen oxit. Arch. Surg. 96 1968; pp. 464-470.

[71] McDonald, T., ROBERTS, M. và BORGMANN, A. Độc tính ở mắt của etylen chlorohydrin và etylen glyco trong mắt thỏ. Tox. Appl. Pharm. 21 1972; pp. 143-150.

[72] McDONALD, T., KASTEN, K., HERVEY, R., GREGG, S., BORGMANN, A. và MURCHESON, T. Độc tính cấp trong mắt của etylen oxit, etylen glyco và etylen chlorohydrin. Bull. Parent. Drug Assoc. 27(4) 1973; pp. 153-164.

[73] McDONALD, T., KASTEN, K., HERVEY, R., GREGG, S. và BUTTON, B. Độc tính cấp trong mắt đối với mắt thỏ bình thường và bị kích thích. Độc tính mãn trong mắt về etylen oxit, etylen chlorohydrin và etylen glyco. Parent. Drug Assoc. 31(1)1977; pp. 25-32.

[74] MOGENHAN, J.A., WHITBOURNE, J.E. và ERNST, R.R. Xác định etylen oxit trong vật liệu phẫu thuật bằng chiết chân không và sắc ký khí. J. Pharm. Sci. 60(2) 1971; pp. 222-224.

[75] MORRIS, T., NELSON, M. và CALVERY, A. Sự quan sát đối với các độc tố mãn của propylene glyco, ethylne glyco, dietylen glyco, etylen glyco mono-ethyl-ether, và dietylen glyco mono-methyl-ether. J. Pharm. Exp. Ther. 74 1942; pp. 266-273.

[76] MUZENI, R.J. Xác định sắc ký khí nhanh về etylen oxit, etylen chlorohydrin và dư lượng ethylne glyco ống cao su thông đường tiểu. J. Assoc. Off. Anal. Chem. 68(3) 1985; pp. 506-508.

[77] NAKAMURA, A., KIKUCHI, H. và TSUJI, K. Xác định dư lượng etylen oxit trong mắt kính áp tròng có sẵn bằng phương pháp cảm ứng mới (Dò điện tử /sắc ký khí). IOL. 3 1989; pp. 4-8.

[78] NORTHUP, S., WEINCKOWSKI, D., MARTIS, L., DARBY, T. Độc tố gây ra bởi bộ phận trong tĩnh mạch rõ ràng và không rõ ràng về etylen oxit trong chuột. J. Environ. Pathol. Toxicol. 5 1981; pp. 617-623.

[79] Chương trình khoa độc học quốc gia. Nghiên cứu về độc tố và chất gây ung thư của 2-chloroetanol (etylen chlorohydrin) (CAS. Số 107-07-03) trong chuột F344/N và chuột CD-1 Thuỵ sĩ (Nghiên cứu về da) (NTP TR275, Công bố NIH 86-2531). Research Triangle Park, NO: NTP, 1985.

[80] Chương trình khoa chất độc quốc gia. Nghiên cứu về chất độc và chất gây ung thư của etylen oxit (CAS số 75-21-8) trong chuột B6C3F1 (Nghiên cứu về sự xông) (Báo cáo kỹ thuật NTP 326, Bộ y tế và sức khỏe Mỹ, Y tế công cộng, Viện quốc gia về sức khỏe) Research Triangle Park, NC: NTP, 1987.

[81] OBA, T., TSUJI, K., MIZUMACHI, S., KIKUCHI, H., SHINTANI, H., LIDA, K. và MEGURO, K. Nghiên cứu về dư lượng etylen oxit trong dụng cụ y tế (I) - Xác định sắc ký khí của etylen oxit trong nhựa. Ikakikai-gaku. 52(3) 1982; pp. 134-139.

[82] OHBA, T. An toàn về dư lượng etylen oxit và nồng độ etylen oxit trong môi trường làm việc của các phương tiện tiệt trùng. Trong: Gaughren, E.; Morrissey, R.; You-sen, W., (Eds.). Nghiên cứu về định lượng các sản phẩm y tế IV. Montreal, Canada: Sự công bố khoa học Inc., 1986; pp. 172-177.

[83] OSER, B., MORGAREIDGE, K., COX, G., và CARSON, J. Độc tố ngắn hạn của etylen chlorohydrin (ECH) trong chuột, chó và khỉ. Fd. Cosmet. Tox. 13 1975; pp. 313-315.

[84] PATEL, A. (dữ liệu không được công bố ISO/TC 194/WG 11 bởi các thí nghiệm A. Patel, Alcon, Inc. và đồng nghiệp tại cuộc họp WG trong Minneapolis, MN, Tháng 9.1993).

[85] Hiệp hội những nhà sản xuất thuốc. Qui trình lập giới hạn về các chất dung môi hữu cơ dễ biến đổi với metylen chloride như một ví dụ của quá trình. Ủy ban về đặc đỉnh kỹ thuật về sự pha trộn trong chất liệu thuốc - Hiệp hội sản xuất thuốc. Trong: Diễn đàn dược phẩm. Washington, DC: PMA, Tháng 11-12 1989; pp. 5748-5759.

[86] Hiệp hội những nhà sản xuất ứng dụng về tiến hành PMA. Qui trình lập giới hạn dư lượng cho dung môi dễ biến đổi hữu cơ trong sử dụng thuốc với etylen oxit. Được chuẩn bị bởi D.L Conine và Tiểu ban về khoa chất độc công nghiệp PMA. Qui trình lập giới hạn đối với dung môi dễ biến đổi hữu cơ với chloroform 1,4 dioxane, etylen oxit và trichloroetylen như các ví dụ về bước tiến hành. Ủy ban kỹ thuật về việc pha trộn các thành phần thuốc - Hiệp hội các nhà sản xuất thuốc. Trong: Diễn đàn dược phẩm. Washington, DC: PMA, Tháng 5-6 1990; pp. 557-572.

[87] RAGELIS, E.P., FISHER, B.S., KIMECK, B.A. và JOHNSON, C. Phân lập và xác định về chlorohydrin thực phẩm được phun bằng etylen oxit hoặc oxit propylene. J. Assoc. Off. Anal. Chem. 51(3) 1968; pp 709-717.

[88] ROMANO, S.J., và RENNER, J.A. So sánh các phương pháp phân tích dư lượng etylen oxit. J. Pharm. Sci. 64(8) 1975; pp. 1412-1417.

[89] ROMANO, S.J., RENNER, J.A. và LEITNER, P.M. Xác định sắc ký khí của dư lượng etylen oxit bằng các phân tích khoảng chứa thêm. Anal. Chem. 45(14) 1973; pp. 2327-2330.

[90] ROWE, V. và McCOLLISTER, S, Cồn. Chương 55. Trong: Clayton, G.; Clayton, F. (Eds.). Vệ sinh công nghiệp và chất độc (Xuất bản lần thứ 3. Vol. 2C Toxicology). New York, NY: John Wiley và các con trai, Inc. 1982; pp. 4675-4684.

[91] ROWE, V. và WOLF, M. Glycols. Chương 50. Trong: Clayton, G.; Clayton, F. (Eds.). Vệ sinh công nghiệp và chất độc (Xuất bản lần thứ 3. Vol. 2C Toxicology). New York, NY: John Wiley và các con trai, Inc. 1982; pp. 3817-3832.

[92] RTECTS Đăng ký về các ảnh hưởng chất độc của các hóa chất 1985-1986. Viện quốc gia về an toàn và sức khỏe. DHHS (NIOSH) Công bố số 87-114. Rockville, MD. 1987; pp. 2361-2362.

[93] RTECS Đăng ký về các ảnh hưởng chất độc của các hóa chất. Viện quốc gia về an toàn và sức khỏe. On line. Rockville, MD: 1990.

[94] SCUDAMORE, K.A. và HEUSER, S.G. Etylen oxit và các sản phẩm phản tác dụng lâu dài trong bột mỳ và mặt hàng khác, dư lượng từ sự phun khói hoặc tiệt trùng và các ảnh hưởng của quá trình. Khoa học thuốc trừ sâu. 2 1971; pp. 80-81.

[95] SHIMIZU, H. OHARA, K. và SAWA, M. Chứng viêm các đoạn trước tiệt trùng có thể đoán chừng do hấp thu etylen oxit đối với việc cấy mắt kính áp tròng. Rincho Ganka (J. Clin. người Nhật, thủ thuật rạch mắt) 40(11) 1986; pp. 1219-1225.

[96] SNELLINGS, W., MARONPOT, R., ZELENAK, J. và LAFFOON, C. Nghiên cứu quái thai học trong chuột FISCHER 344 tiếp xúc với etylen oxit bằng xông hơi. Tox. Appl. Pharm. 64 1982a; pp. 476-481.

[97] SNELLINGS W., ZELENAK, J. và WEIL, C. Ảnh hưởng về sinh sản trong chuột Fischer tiếp xúc với etylen oxit bằng hun khói trong một lần phát sinh ra. Tox. Appl. Pharm. 63 1982b; pp. 382-388.

[98] SNELLINGS, W., WEIL, C. và MARONPOT, R. Nghiên cứu về quái thai học đối với sự tiềm ẩn chất độc etylen oxit trong chuột nhắt B6C3F1. Tox. Pharm. 76 1984a; pp. 510-518.

[99] SNELLINGS, W., WEIL, C. và MARONPOT, R. Nghiên cứu quai thai học hai năm về tiềm tàng chất gây ung thư của etylen oxit trong chuột Fischer 344. Tox. Pharm. 75 1984b; pp. 105-117.

[100] SNYDER, L.R. Sự bắt kịp nhanh chóng để lựa chọn các điều kiện thí nghiệm tốt nhất cho phổ sắc cột chất lỏng tốc độ cao - Phần 1 - Đánh giá mẫu ban đầu và yêu cầu cuối cùng được đưa ra bởi các vấn đề đưa ra. J. Phổ sắc. Sci. 10 1972; pp. 201-212.

[101] SPITZ, H.D. và WEINBERGER, J. Xác định etylen oxit, etylen chlorohydrin và etylen glyco bằng sắc ký khí. J. Pharm. Sci. 60(2) 1971; pp. 271-274.

[102] TANAKA, S., NAKAURA, S., KAWASHIMA, K., KASUYA, Y. và OMORI, Y. Các nghiên cứu về hoạt động hemolytic và tính cảm ứng của da về etylen oxit và các sản phẩm phản tác dụng. Jap., J. Med. Instrum. 52(1) 1982; pp. 21-28.

[103] TYL, R. Đánh giá chất độc phát triển của etylen glyco tiến hành bởi đưa thức ăn bằng ống vào dạ dày của chuột DC(R)-1: Xác định mức độ ảnh hưởng không đáng kể NOEL. Báo cáo 51-591. Trung tâm nghiên cứu Bushy Run. Hợp chất cacbua đồng nhất, Báo cáo, PA. (Nghiên cứu được tài trợ bởi Panel Etylen Glycol) Washington, DC: Hiệp hội các nhà sản xuất hóa chất, 1988.

[104] Cơ quan bảo vệ môi trường Mỹ. Tài liệu đánh giá sức khỏe về etylen oxit (EPA 600/8-84-009F). Research Triangle Park, NC: EPA, 1985.

[105] Công ty thuốc và thực phẩm mỹ. EO, ECH và EG, Giới hạn dư lượng tối đa được đề xuất và mức độ tối đa về tiếp xúc (HEW/FDA). Đăng ký liên bang. Washington, DC. 43(122)1978.

[106] Dược phẩm Mỹ. Sắc ký khí (Phần 621). Hiệp định dược phẩm Mỹ (xuất bản lần thứ 22). Easton, PA: Công ty xuất bản Mack, 1989.

[107] WARREN B. Xác định dư lượng etylen oxit và tác nhân đẩy hydrrocacbon halogen hóa trong nhựa được tiệt trùng. J. Pharm. 23 (suppl.) 1971; pp. 170S-175S.

[108] WEIL, C. Thống kê nhân tố an toàn và điều chỉnh khoa học đối với đánh giá về an toàn cho con người. Tox. Appl. Pharm. 21 1972; pp. 454-463.

[109] WOODARD, G. và WOODARD, M. Độc tính dư lượng tiệt trùng từ khí etylen oxit. Tiến hành về hội nghị chuyên đề kỹ thuật liên kết công nghiệp sức khỏe. Washington, DC.; 1971; pp. 140-161.

[110] WEINBERGER, J. GLC. Xác định etylen chlorohydrin bằng cách chiết. J. Pharm. Sci. 60(4) 1971; pp. 545-547.

[111] WESLEY, F., ROURKE, B. và DARBISHIRE, O. Công thức về chlorohydrin độc tố trong thực phẩm bởi việc phun thuốc bằng etylen oxit và propylen oxit. J. Food. Sci. 30 1965; pp. 1037-1042.

[112] WHITBOURNE, J.E., MOGENHAN, J.A. và ERNST, R.R. Xác định 2-chloroetanol trong vật liệu phẫu thuật bằng chiết và sắc ký khí. J. Pharm. Sci. 53(3)1969; pp. 1024-1025.

[113] WHITE, J.D. và BRADLEY, T. J. Dư lượng etylen oxit trong bột chất trùng hợp methacrylate metyl bởi GLC. J. Pharm. Sci. 62(10) 1973; pp.1623-1637.

[114] YIN, L., LIU, C., SHIH, L. và PO, K. Nghiên cứu về hoạt động quái thai học của etylen glyco trong chuột. Zhonghua Yugangyixue Zazhi. 20(5) 1986; pp. 289-290.

[115] ZAGAR, L. A. Xác định về dư lượng etylen oxit trong bột chất trùng hợp methacrylate metyl bởi GLC. J. Pharm. Sci. 61(11) 1972; pp. 1801-1803.

MỤC LỤC

Lời nói đầu

Giới thiệu

1  Phạm vi áp dụng

2  Tiêu chuẩn viện dẫn

3  Định nghĩa

4  Yêu cầu

4.1  Yêu cầu chung

4.2  Phân loại dụng cụ

4.3  Giới hạn cho phép

4.4  Xác định dư lượng của EO và ECH

5  Dỡ sản phẩm

5.1  Phát hành sản phẩm không cần dữ liệu đường cong phân tán

5.2  Qui trình dỡ sản phẩm sử dụng đường cong phân tán dư lượng

Phụ lục A (quy định) Đánh giá về phổ sắc ký khí

Phụ lục B (quy định) Xác định EO và ECH bằng sắc ký khí

Phụ lục C (tham khảo) Các yếu tố ảnh hưởng đến dư lượng sản phẩm

Phụ lục D (tham khảo) Điều kiện chiết để xác định dư lượng EO

Phụ lục E (tham khảo) Thuyết minh nguồn gốc tiêu chuẩn

Phụ lục F (tham khảo) Thư mục tài liệu tham khảo